Тигециклин инструкция по применению раствор для инъекций

Тигециклин Фармасинтез лиофилизат — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005038

Торговое наименование препарата

Тигециклин

Международное непатентованное наименование

Тигециклин

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Состав на 1 флакон:

Действующее вещество: тигециклин — 50 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат-100 мг; хлористоводородная кислота — q. s. до pH 4,5 — 5,5.

Описание

Лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-тетрациклин

Код АТХ

J01AA12

Фармакодинамика:

Механизм действия

Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 308-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4- кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila Haemophilus influenzae.

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин и миноциклин резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков.

Тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa . В целом, микроорганизмы, принадлежащие к семейству Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсгАВ. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST). Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л (S — чувствительные, R- резистентные)

Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae S ≤ 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л

Enterococcus spp. S ≤ 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л

Enterobacteriaceae S ≤ 1(^А) мг/л и R > 2 мг/л.

Вне зависимости от вида возбудителя S ≤ 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л.

(^А) Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Morganella spp.

Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Чувствительность

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Чувствительность микроорганизмов к тигециклину

Грам-положительные аэробы:

Enterococcus spp.⁺

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus faecalis* (включая чувствительные к ванкомицину штаммы)

Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы)

Enterococcus gallinarum

Staphylococcus aureus*(включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы) Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы)

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Группа Streptococcus anginosus* (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus pneumoniae* (пенициллин- чувствительные штаммы)

Группа Streptococci viridans

Грам-отрицательные аэробы:

Aeromonas hydrophilia

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca*

Legionella pneumophila*

Анаэробы

Clostridium perfringens⁺ *

Peptostreptococcus spp⁺

Peptostreptococcus micros⁺*

Prevotella spp.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости

Грам-отрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumonae*

Morganella morganii

Providencia spp.

Proteus spp.

Serratia maecescens

Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробы:

Bacterioides fragilis group⁺

Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью

Грам-отрицательные аэробы:

Pseudomonas aeruginosa

^* виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность

⁺ cм. выше раздел «Фармакодинамика».

⁺⁺ серология

Фармакокинетика:

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях. В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях. Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют. Равновесная максимальная концентрация (C_ssmax) тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC)_0-12ч составила 2349±850 нг*час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина. Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоформами цитохрома Р 450(CYP): 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Тигециклин не показывает НАДФ зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов.

Выведение

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения — глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-гликопротенина было установлено, что тигециклин является субстратом Р- гликопротеина. Возможный вклад транспорта, опосредованного Р- гликопротеина, в действие тигециклина неизвестен.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а период полувыведения увеличен на 23% и 43%, соответственно.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30% больше, чем у больных с нормальной почечной функцией.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Пол

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Раса

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Масса тела

Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

Показания:

Взрослые

— Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

— Осложненные интраабдоминальные инфекции.

— Внебольничная пневмония.

Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких.

Дети старше 8 лет

— Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы.

— Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

С осторожностью:

Тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:

В период беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода.

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения тигециклина в период родов нет.

Способ применения и дозы:

Внутривенно, капельно в течение 30-60 минут (см. «Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата»).

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

— при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях 5-14 дней;

— при внебольничной пневмонии — 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) следует снизить дозу препарата на 50%. Начальная доза тигециклина должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые 12 часов. При применении тигециклина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы.

Пожилые больные

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена. Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим большим опытом лечения инфекционных заболеваний.

Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые 12 часов.

Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата

Приготовление

Перед применением следует развести содержимое каждого флакона тигециклина с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактата в количестве 5,3 мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл. (Примечание: 5 мл готового раствора содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6%). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг — из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Готовый раствор тигециклина может храниться при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 24 часов. В случае, если температура хранения выше 25°С готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения готового раствора, с помощью 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы для инъекций, конечный раствор для инфузии может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8° С не более 48 часов.

Введение

Тигециклин вводится внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов его необходимо промыть перед инфузией тигециклина с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы для инъекций. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Побочные эффекты:

Наиболее часто наблюдаются тошнота (29,9%) и рвота (19,9%), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии тигециклином чаще всего являлись тошнота (1,6%) и рвота (1,3%). Побочные эффекты представлены по органам и системам в классификации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто — увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения; нечасто — эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Со стороны иммунной системы: единичные случаи анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе, диспепсия, анорексия; нечасто — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в плазме крови*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови*, гипербилирубинемия; нечасто — желтуха; единичные случаи — выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — зуд, сыпь; единичные случаи- тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения: часто — астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введения, сепсис; нечасто — воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции.

Лабораторные показатели: часто — повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия, нечасто — повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония.

Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит.

*повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигециклина.

В ходе объединенного анализа клинических данных 13 исследований 3 и 4 фазы по применению тигециклина по зарегистрированным и незарегистрированным показаниям, выявлена большая общая летальность (т.е. смерть от любых причин, в том числе не связанных с лечением) у пациентов с тяжелыми инфекциями, получавших тигециклин. Общая летальность у пациентов, получавших тигециклин, составила 4% (150/3788), препараты сравнения-3% (110/3646), разница относительного риска летального исхода -0,6% (доверительный интервал (ДИ): 0,1-1,2). Причины повышения общей летальности у пациентов, получавших тигециклин, не установлены. В целом летальные исходы были результатом ухудшения течения инфекции, осложнений инфекции и сопутствующих заболеваний.

Дети

Данные применения тигециклина у детей ограничены двумя фармакокинетическими исследованиями и одним открытым клиническим исследованием на небольшой группе детей. Новых или неожиданных данных по безопасности тигециклина в этих исследованиях не было выявлено.

В открытом фармакокинетическом исследовании с однократной эскалацией дозы безопасность тигециклина исследовалась на 25 пациентах детского возраста (от 8 до 16 лет), которые недавно перенесли инфекционное заболевание. Профиль побочных эффектов у детей был в целом схож с таковым у взрослых. Безопасность тигециклина была так же исследована на 58 пациентах детского возраста (8-11 лет), с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (15 пациентов), осложненными интраабдоминальными инфекциями (24 пациента) или внебольничной пневмонией (19 пациентов). Профиль побочных эффектов у этих 58 пациентов был таким же, как и у взрослых, за исключением тошноты (48,3%), рвоты (46,6%) и повышения уровня липазы в плазме крови (6,9%), которые отмечались у детей чаще, чем у взрослых.

Передозировка:

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты. Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.

Взаимодействие:

Совместимость/несовместимость с лекарственными препаратами и растворителями при одновременном введении

Совместимость

Тигециклин совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При введении через Т- образный катетер тигециклин растворенный в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамином, гентамицином, галоперидолом, лидокаином, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетраацетат — ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидином, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При введении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Варфарин

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (однократной дозы 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, и повышение AUC варфарина на 68% и 29%, соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь тигециклин вряд ли окажет влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений. Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1А2, 2С8,2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.

Дигоксин

Тигециклин в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении тигециклина совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы или индукторы Р-гликопротеина

Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Особые указания:

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо использовать тигециклин только для лечения инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату.

Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин может использоваться для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Применение тигециклина у пациентов с известной повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Нежелательные реакции могут развиваться уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность тигециклина у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований. Псевдомембранозный колит различной степени тяжести отмечают при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При назначении тигециклина пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями, вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача. Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к перманентному изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне применения тигециклина, в некоторых случаях с летальным исходом. Необходимо проявлять осторожность при применении тигециклина у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены препарата. Необходимо учитывать возможность отмены тигециклина у пациентов с симптомами панкреатита.

В проспективном анализе результатов клинических исследований было отмечено некоторое увеличение общей летальности (т.е. смерть от любых причин) в группе пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с группой пациентов, получавших препараты сравнения. Поэтому тигециклин должен применяться только в случаях отсутствия альтернативной терапии.

Применение у детей

Данные применения тигециклин у детей ограничены. Поэтому применение тигециклина рекомендовано в тех ситуациях, когда альтернативная антибактериальная терапия недоступна.

Тошнота и рвота являются самыми распространенными побочными реакциями у детей и подростков. Следует особое внимание уделить риску дегидратации.

Боль в области живота часто встречающийся побочный эффект у детей также как и у взрослых. Следует учитывать, что боль в области живота может быть связана с развитием панкреатита. В случае развития панкреатита, терапия тигециклином должна быть прекращена. До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контролировать функциональные пробы печени, параметры системы свертывания крови, гематологические параметры, концентрацию амилазы и липазы.

Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности тигециклина у данной группы, а так же, в виду изменения окраски зубов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. Пациенты, получающие тигециклин, могут испытывать головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и использованию механизмов.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 50 мг препарата в стеклянные флаконы типа I (USP/EP) вместимостью 6 мл, 10 мл или 20 мл герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышечками.

На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

По 10 мл растворителя «Натрия хлорид раствор для инъекций 0,9 %» (номер РУ ЛП-001960 от 27.12.2012) в полиэтиленовые ампулы из полиэтилена низкой плотности марки или из полиэтилена для инфузионных и инъекционных препаратов в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи текущего издания.

На ампулы наносят маркировку принтером в соответствии с маркировкой первичной упаковки.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

1 или 10 флаконов с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с перегородкой для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

Комплектация с растворителем: 1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем по 10 мл / или 10 флаконов с препаратом и 10 ампул с растворителем по 10 мл вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с перегородкой для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

От 1 до 100 флаконов с препаратом и равным количеством инструкций помещают в коробку из картона с перегородкой для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Препарата: 2 года.

Растворителя: 5 лет.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Во время лечения тигециклином может возникнуть головокружение, и это может повлиять на управление транспортом и работу с другими механизмами (см. раздел «Нежелательные реакции»),

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Варфарин

В случае применения ТИГАЦИЛА в сочетании с варфарином необходимо наблюдать за протромбиновым временем или проводить другой подходящий анализ свертывания крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Оральные контрацептивы

Одновременное применение антибактериальных препаратов с оральными контрацептивами может снижать эффективность последних.

Фертильность, беременность и лактация

Тератогенные эффекты: категория безопасности применения препарата при беременности D (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности 14С-меченный тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось снижение массы плода и повышение частоты аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 5 и 1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов (28 мкг∙ч/мл и 6 мкг∙ч/мл при применении препарата в дозах 12 и 4 мг/кг/сутки). Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при применении в дозах, токсичных для материнского организма, с экспозицией, эквивалентной дозе у человека.

Отсутствуют надлежащие и контролируемые исследования по применению тигециклина у беременных женщин. ТИГАЦИЛ следует использовать во время беременности только в случае, если возможная польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях с введением 14С-меченного тигециклина животным тигециклин активно выделяется в молоко лактирующих крыс. Системная экспозиция тигециклина у детенышей, получающих препарат через грудное молоко, небольшая или отсутствует, что согласуется с данными о низкой биодоступности тигециклина при пероральном введении. Способность препарата проникать в грудное молоко у человека не установлена. Поскольку многие препараты выделяются в грудное молоко, необходимо проявлять осторожность при назначении ТИГАЦИЛА женщине, кормящей ребенка грудью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нежелательные реакции

В нормативной документации по препарату описаны следующие серьезные нежелательные реакции:

Смертность по любой причине (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дисбаланс смертности и более низкая частота излечения при госпитальной пневмонии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Анафилаксия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»),

Нежелательные эффекты на печень (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Панкреатит (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся при широком разнообразии условий, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой реакций, зарегистрированной при проведении клинических испытаний другого препарата, и она может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В ходе клинических исследований ТИГАЦИЛ получило 2514 пациентов. Лечение ТИГАЦИЛОМ было прекращено в связи с нежелательными реакциями у 7 % пациентов по сравнению с 6 % пациентов в группах всех препаратов сравнения. В таблице 1 указана частота возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся у ≥2 % пациентов этих исследований в период до подтверждения излечения.

Таблица 1. Частота возникновения (%) нежелательных реакций, наблюдавшихся у ≥2 % пациентов в клинических исследованиях в период до подтверждения излечения

Система организма	ТИГАЦИЛ	Препараты сравненияа
Нежелательные реакции	(N=2514)	(N=2307)
Организм в целом
Боль в животе	6	4
Абсцесс	2	2
Астения	3	2
Головная боль	6	7
Инфекция	7	5
Сердечно-сосудистая система
Флебит	3	4
Пищеварительная система
Диарея	12	11
Диспепсия	2	2
Тошнота	26	13
Рвота	18	9
Система крови и лимфатическая система
Анемия	5	6
Нарушения обмена веществ и питания
Повышение уровня щелочной фосфатазы	3	3
Повышение уровня амилазы	3	2
Билирубинемия	2	1
Повышение содержания азота мочевины	3	1
Нарушение заживления ран	3	2
Гипонатриемия	2	1
Гипопротеинемия	5	3
Повышение уровня ACTб	4	5
Повышение уровня АЛТб	5	5
Респираторная система
Пневмония	2	2
Нервная система
Головокружение	3	3
Кожа и придатки кожи
Сыпь	3	4

а Ванкомицин/азтреонам, имипенем/циластатин, левофлоксацин, линезолид.

б У пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, отклонения функциональных печеночных проб наблюдались чаще в период после окончания лечения, чем у пациентов, получавших препараты сравнения (у последних эти явления наблюдались чаще в период лечения).

Во всех 13 исследованиях 3-й и 4-й фаз, в которых применялся препарат сравнения, смерть наступила у 4,0 % (150/3788) пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, и у 3,0 % (110/3646) пациентов, получавших препараты сравнения. В сводном анализе этих исследований с применением модели случайных эффектов с учетом веса исследований скорректированное различие риска смерти по любой причине между пациентами, получавшими ТИГАЦИЛ, и пациентами, получавшими препараты сравнения, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0,1; 1,2) (см. таблицу 2). Причина выявленного дисбаланса не установлена. Обычно причиной смерти было ухудшение инфекции, осложнения инфекции или наличие изначально сопутствующей патологии.

Таблица 2. Пациенты с летальными исходами, распределенные по типу инфекции

	ТИГАЦИЛ	Препарат сравнения	Различие рисков*
Тип инфекции	n/N	%	n/N	%	% (95 %ДИ)
ОИКМТ	12/834	1,4	6/813	0,7	0.7 (–0.3; 1.7)
ОИАИ	42/1382	3,0	31/1393	2,2	0.8 (–0.4; 2.0)
ВБП	12/424	2,8	11/422	2,6	0.2 (–2.0; 2.4)
ГП	66/467	14,1	57/467	12,2	1.9 (–2.4; 6.3)
П, не связанная с ИВЛа	41/336	12,2	42/345	12,2	0.0 (–4.9; 4.9)
П, связанная с ИВЛа	25/131	19,1	15/122	12,3	6.8 (–2.1; 15.7)
РПМ	11/128	8,6	2/43	4,7	3.9 (–4.0; 11.9)
ИСДС	7/553	1,3	3/508	0,6	0.7 (–0.5, 1.8)
Общее скорректированное количество	150/3788	4,0	110/3646	3,0	0.6 (0.1; 1.2)**

ВБП – внебольничная пневмония; ОИАИ – осложненные интраабдоминальные инфекции; ОИКМТ – осложненные инфекции кожи и мягких тканей; ГП – госпитальная пневмония; П, связанная с ИВЛ –пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; РПМ – резистентные патогенные микроорганизмы; ИСДС – инфекции, связанные с синдромом диабетической стопы.

* Различия между долей умерших пациентов в группе ТИГАЦИЛА и группой препаратов сравнения, в %. Для каждого типа инфекции был вычислен 95 % ДИ с применением методики аппроксимации нормальным распределением без внесения поправки на непрерывность.

** Вычисленное совокупное скорректированное значение (модель случайных эффектов в зависимости от веса исследования) разности рисков и 95 % ДИ.

а Это подгруппы из выборки пациентов с ГП.

Примечание. Учтены исследования под следующими номерами: 300, 305, 900 (ОИКМТ), 301, 306, 315, 316, 400 (ОИАИ), 308 и 313 (ВБП), 311 (ГП), 307 [исследование инфекций, вызванных резистентными грамположительными патогенными микроорганизмами у пациентов с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) или ванкомицин-резистентной энтерококковой инфекцией (ВРЭИ)], а также 319 (ИСДС с остеомиелитом и без него).

Анализ смертности, зарегистрированной в этих исследованиях по изучению препарата при одобренных показаниях к применению (ОИКМТ, ОИАИ и ВБП), среди которых были и пострегистрационные исследования (одно по ОИКМТ и два по ОИАИ), установил, что скорректированная частота смертности составляла 2,5 % (66/2640) у пациентов, получавших тигециклин, и 1,8 % (48/2628) у пациентов, получавших препарат сравнения, соответственно. Скорректированное различие риска смерти, стратифицированное по весу исследования, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0,0; 1,2).

В сравнительных клинических исследованиях серьезные нежелательные реакции, связанные с инфекциями, чаще наблюдались у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ (7 %), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (6 %). Серьезные нежелательные реакции в виде сепсиса/септического шока чаще наблюдались у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ (2 %), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (1 %). Из–за различий между группами лечения на исходном уровне в рассматриваемой подгруппе пациентов взаимосвязь описанного исхода с лечением не установлена (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и рвота; которые обычно наблюдались в первые 1–2 дня лечения. В большинстве случаев тошнота и рвота, связанные с применением ТИГАЦИЛ А и препаратов сравнения, были легкими или умеренными по интенсивности. У получавших ТИГАЦИЛ пациентов тошнота наблюдалась с частотой 26 % (17 % случаев были легкими, 8 % – умеренными, 1 % – тяжелыми по интенсивности), рвота наблюдалась с частотой 18 % (11 % случаев были легкими, 6 % – умеренными, 1 % – тяжелыми по интенсивности).

У пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ОИКМТ) тошнота наблюдалась с частотой 35 % в группе ТИГАЦИЛА и 9 % в группе ванкомицина/азтреонама, рвота наблюдалась с частотой 20 % в группе ТИГАЦИЛА и 4 % в группе ванкомицина/азтреонама. У пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями (ОИАИ) тошнота наблюдалась с частотой 25 % в группе ТИГАЦИЛА и 21 % в группе имипенема/циластатина, рвота наблюдалась с частотой 20 % в группе ТИГАЦИЛА и 15 % в группе имипенема/циластатина. У пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (ВБП) тошнота наблюдалась с частотой 24 % в группе ТИГАЦИЛА и 8 % в группе левофлоксацина, рвота наблюдалась с частотой 16 % в группе ТИГАЦИЛА и 6 % в группе левофлоксацина.

Причинами прекращения лечения ТИГАЦИЛА чаще всего были тошнота (1 %) и рвота (1 %). Наиболее распространенной причиной прекращения лечения препаратами сравнения была тошнота (<1 %).

Следующие нежелательные реакции наблюдались (<2 %) у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ в рамках клинических исследований:

Организм в целом: воспаление в месте введения, боль в месте введения, реакция в месте введения, септический шок, аллергическая реакция, озноб, отек в месте введения, флебит в месте введения

Сердечно—сосудистая система: тромбофлебит

Пищеварительная система: анорексия, желтуха, патологический стул

Система обмена веществ и питания: повышенный уровень креатинина, гипокальциемия, гипогликемия

Органы чувств: извращение вкуса

Система крови и лимфы: увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), эозинофилия, повышенное международное нормализованное отношение (МНО), тромбоцитопения

Кожа и придатки кожи: зуд

Мочеполовая система: кандидоз влагалища, вагинит, бели

Опыт применения препарата в пострегистрационный период

Во время пострегистрационного применения ТИГАЦИЛА наблюдались следующие нежелательные реакции. Поскольку информация о таких реакциях поступала добровольно от неопределенного количества населения, не всегда можно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно—следственную связь с действием препарата в организме:

анафилактические реакции;

острый панкреатит;

внутрипеченочный холестаз и желтуха;

тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона;

клинически выраженная гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом, если возникают какие–либо нежелательные реакции или также сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты.

Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе, на не перечисленные в данной инструкции по медицинскому применению препарата, включая сообщения о неэффективности лекарственного препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Передозировка

Специальные инструкции по лечению передозировки тигециклином отсутствуют. Внутривенное однократное введение ТИГАЦИЛА в дозе 300 мг в течение 60 минут приводило к возникновению у здоровых добровольцев тошноты и рвоты. Тигециклин не выводится в существенном количестве при гемодиализе.

Фармакологические свойства

ТИГАЦИЛ (тигециклин) относится к антибактериальным лекарственным препаратам класса тетрациклинов и предназначен для внутривенной инфузии. Химическое название тигециклина: (4S,4аS,5аR,12аS)—9—[2—(терт-бутиламино)ацетамидо]—4,7—бис(диметиламино)—1,4,4а,5,5а,6,11,12а—октагидро—3,10,12,12а—тетрагидрокси—1,11—диоксо—2—нафтаценкарбоксамид. Эмпирическая формула вещества: C29H39N5O8; молекулярная масса: 585,65 Дальтон.

Структурная химическая формула тигециклина:

Рисунок 1. Структура тигециклина

ТИГАЦИЛ представляет собой лиофилизат в виде порошка или осадка оранжевого цвета. В каждом однодозовом флаконе ТИГАЦИЛА емкостью 5 или 10 мл содержится 50 мг порошка—лиофилизата тигециклина для разведения и внутривенного инфузионного введения, а также 100 мг лактозы моногидрата. pH скорректирован соляной кислотой, а также, при необходимости, гидроксидом натрия. Лекарственный препарат не содержит консервантов.

Механизм действия

Тигециклин – это антибактериальное средство класса тетрациклинов (см. раздел «Микробиология»).

Фармакодинамика

Электрофизиологические показатели сердца

В ходе рандомизированного, перекрестного исследования с четырьмя группами с плацебо и активным контролем по тщательному изучению влияния ТИГАЦИЛА на интервал QTc у 46 здоровых добровольцев значимого воздействия препарата на интервал QTc при внутривенном однократном введении дозы 50 мг или 200 мг выявлено не было.

Фармакокинетика

Средние показатели фармакокинетики тигециклина после однократного и многократного внутривенного введения, установленные при изучении обобщенных данных клинических исследований фармакологических свойств препарата, объединены в таблице 3. Тигециклин вводился посредством внутривенной инфузии длительностью примерно от 30 до 60 минут.

Таблица 3. Средние (%) показатели фармакокинетики тигециклина

	Однократное введение 100 мг (N=224)	Многократное введениеа 50 мг каждые 12 часов (N=103)
Сmах (мкг/мл)б	1,45(22 %)	0,87 (27 %)
Сmах (мкг/мл)в	0,90 (30 %)	0,63 (15 %)
AUC (мкг ч/мл)	5,19 (36 %)	–
AUC0–24 ч (мкг ч/мл)	–	4,70 (36 %)
Cmin (мкг/мл)	–	0,13(59 %)
t1/2 (ч)	27,1 (53 %)	42,4 (83 %)
CL (л/ч)	21,8 (40 %)	23,8 (33 %)
CLr (мл/мин)	38,0 (82 %)	51,0 (58 %)
Vss (л)	568 (43 %)	639 (48 %)

а Первоначально 100 мг, затем по 50 мг каждые 12 часов.

б 30-минутная инфузия.

в 60-минутная инфузия.

Распределение

Уровень связывания тигециклина с белками плазмы крови in vitro составляет приблизительно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (0,1–1,0 мкг/мл). Объем распределения тигециклина после достижения равновесного состояния составлял в среднем 500–700 л (7–9 л/кг), что свидетельствует об интенсивном распределении тигециклина вне плазмы крови и накоплении препарата в тканях.

После введения тигециклина в дозе 100 мг с последующим введением в дозе 50 мг каждые 12 часов 33 здоровым добровольцам AUC0–12 ч тигециклина в альвеолярных клетках составляла 134 мкг ч/мл, что приблизительно в 78 раз превышало AUC0–12 ч в сыворотке крови; AUC0–12 ч в бронхоальвеолярной лаважной жидкости составляла 2,28 мкг ч/мл, что приблизительно на 32 % превышало AUC0–12 ч в сыворотке крови. AUC0–12 ч тигециклина в жидкости кожной папулы составляла 1,61 мкг ч/мл, что приблизительно на 26 % ниже AUC0–12 ч в сыворотке 10 здоровых людей.

В исследовании с однократным введением препарата тигециклин в дозе 100 мг вводился пациентам перед элективным хирургическим вмешательством или процедурой экстракции тканей. Спустя 4 часа после введения наблюдались повышенные концентрации тигециклина в желчном пузыре (в 38 раз выше концентрации в сыворотке; n=6), леком (в 3,7 раза выше уконцетрации в сыворотке; n=5) и столстой кишке (в 2,3 раза выше, чем в сыворотке); концентрации были понижены в синовиальной жидкости (0,58 раза относительно концентрации в сыворотке; n=5) и костной ткани (0,35 раза относительно концентрации в сыворотке; n=6). Концентрация тигециклина в этих тканях после многократного введения препарата не изучалась.

Элиминация

Метаболизм

Тигециклин не подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях тигециклина in vitro с микросомами печени человека, срезами печени и гепатоцитами метаболиты препарата обнаруживались лишь в следовых количествах. У здоровых добровольцев-мужчин после введения 14С-тигециклина основным веществом с радиоактивной меткой 14С в моче и кале было исходное вещество тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина (каждый в концентрации, составлявшей не более 10 % от введенной дозы).

Тигециклин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gl) на основании данных in vitro исследования клеточных линий, гиперэкспрессирующих P-gl. Потенциальный вклад P-gl опосредованного транспорта в фармакокинетику тигециклина не известен.

Выведение

Характер выведения общего объема радиоактивного препарата с калом и мочой после введения 14С-меченного тигециклина указывает на то, что 59 % дозы выводится с желчью/калом, а 33 % – с мочой. Приблизительно 22 % от совокупной введенной дозы препарата выводится с мочой в виде неизмененного тигециклина. В целом, основным путем выведения тигециклина является выведение с желчью неизмененного тигециклина и его метаболитов. Глюкуронидация и почечная экскреция неизмененного тигециклина являются вспомогательными путями выведения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

В исследовании сравнения 10 пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд–Пью), 10 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) и 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд–Пью) с 23 здоровыми людьми, подобранными с учетом возраста и массы тела, у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдалось изменений фармакокинетических характеристик тигециклина после однократной дозы. Однако у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) системный клиренс тигециклина снизился на 25 %, а период полувыведения увеличился на 23 %. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд–Пью) системный клиренс тигециклина снизился на 55 %, а период полувыведения увеличился на 43 %. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд–Пью) нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Режим дозирования и способ применения»).

Нарушение функции почек

В исследовании с однократным введением препарата было проведено сравнение 6 пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), 4 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), получавших тигециклин за 2 часа перед гемодиализом, 4 пациентов с ТСПН, получавших тигециклин спустя 1 час после гемодиализа, и 6 здоровых добровольцев контрольной группы. Фармакокинетический профиль тигециклина не изменялся ни в одной из групп пациентов с нарушениями функции почек, при этом тигециклин не выводился из организма при проведении гемодиализа. Для пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, проходящих гемодиализ, коррекция дозы ТИГАЦИЛА не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Между здоровыми пожилыми людьми (n=15, возраст – 65–75 лет; n=13, возраст > 75 лет) и более молодыми людьми (n=18), получавшими ТИГАЦИЛ однократно в дозе 100 мг, не наблюдалось значительных различий фармакокинетических показателей. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дети

Проведено исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики одной дозы тигециклина у пациентов детского возраста 8–16 лет, недавно перенесших инфекционное заболевание. Вводили дозы препарата 0,5, 1 или 2 мг/кг. Результаты исследования показали, что у детей в возрасте 12–16 лет (n=16) при приеме препарата в режиме 50 мг 2 раза в сутки с большой вероятностью достигается уровень воздействия, сравнимый с таковым у взрослых, получающих препарат в утвержденном для применения режиме. Фармакокинетические параметры у детей в возрасте 8–11 лет (n=8) характеризовались большой вариабельностью, что требовало дополнительного исследования по подбору оптимальной дозы.

Впоследствии было проведено исследование по подбору дозы тигециклина у пациентов в возрасте 8–11 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и внегоспитальной бактериальной пневмонией. Исследовались дозы тигециклина 0,75 мг/кг (n=17), 1 мг/кг (n=21) и 1,25 мг/кг (n=20). Это исследование продемонстрировало, что у детей в возрасте 8–11 лет при приеме препарата в дозе 1,2 мг/кг с большой вероятностью достигается уровень воздействия, сравнимый с таковым у взрослых, получающих препарат в утвержденном для применения режиме (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Пол

По итогам объединенного анализа 38 женщин и 298 мужчин, участвовавших в фармакологических клинических исследованиях, не наблюдалось значимого различия среднего (± СО) клиренса тигециклина у мужчин и у женщин; клиренс составлял 20,7 ± 6,5 л/ч у женщин и 22,8 ± 8,7 л/ч у мужчин. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Раса

По данным объединенного анализа 73 участников азиатского происхождения, 53 чернокожих участников, 15 участников латиноамериканского происхождения, 190 белых участников и 3 участников отнесенных к группе «другие», участвовавших в фармакологических клинических исследованиях препарата, не наблюдалось значимых различий в среднем (± СО) клиренсе тигециклина между участниками азиатского происхождения (28,8 ± 8,8 л/ч), чернокожими участниками (23,0 ± 7,8 л/ч), участниками латиноамериканского происхождения (24,3 ± 6,5 л/ч), белыми участниками (22,1 ± 8,9 л/ч) и участниками, отнесенными к группе «другие» (25,0 ± 4,8 л/ч). Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Исследования межлекарственных взаимодействий

Дигоксин

В исследовании лекарственного взаимодействия здоровые участники получали ТИГАЦИЛ (в первоначальной дозе 100 мг с последующим применением в дозе 50 мг каждые 12 часов) и дигоксин (перорально в дозе 0,5 мг с последующим применением в дозе 0,25 мг каждые 24 часа). Тигециклин немного (на 13 %) снижал значение Сmах дигоксина, но не влиял на AUC дигоксина и его клиренс. Данное незначительное изменение значения Сmах не повлияло на фармакодинамические эффекты дигоксина в равновесном состоянии (эффектами считались изменения интервалов на ЭКГ). Также применение дигоксина не оказывало влияния на фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при одновременном применении ТИГАЦИЛА с дигоксином коррекция дозы какого-либо из двух препаратов не требуется.

Варфарин

Одновременное применение ТИГАЦИЛА (в дозе 100 мг с последующим применением в дозе 50 мг каждые 12 часов) и варфарина (однократное введение в дозе 25 мг) у здоровых людей приводило к снижению клиренса R—варфарина и S—варфарина на 40 % и 23 %, к повышению значения Сmах на 38 % и 43 %, а также к повышению значения AUC на 68 % и 29 %, соответственно. Тигециклин не оказывал значимого влияния на эффекты варфарина в отношении МНО. Применение варфарина также не оказывало влияния на фармакокинетический профиль тигециклина. Тем не менее, в случае применения тигециклина в сочетании с варфарином необходимо наблюдать за протромбиновым временем или проводить другой подходящий анализ свертывания крови.

Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на то, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из следующих 6 изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поэтому не ожидается, что ТИГАЦИЛ может влиять на метаболизм препаратов, опосредуемый этими ферментами. Кроме того, поскольку тигециклин не подвергается экстенсивному метаболизму, не ожидается воздействия на клиренс тигециклина при применении активных веществ, являющихся ингибиторами или индукторами указанных изоформ CYP450.

Исследования in vitro с использованием Сасо-2 клеток указывают на то, что тигециклин не является ингибитором транспорта дигоксина и свидетельствуют о том, что тигециклин не является ингибитором Р-глюкопротеина (P-gp). Результаты данного исследования in vitro согласуются с отсутствием эффекта тигециклина на клиренс дигоксина в выше указанном в in vivo исследовании лекарственного взаимодействия.

Тигециклин является субстратом P-gp по данным исследования in vitro с использованием клеточных линий, гиперэкспрессирующих P-gp. Потенциальный эффект P-gp-опосредованного транспорта на распределение тигециклина in vivo не установлен. Совместное применение P-gp ингибиторов (например, кетоконазола или циклоспорина) или P-gp индукторов (например, рифампицина) может оказывать воздействие на фармакокинетику тигециклина.

Микробиология

Механизм действия

Тигециклин подавляет синтез белка в бактериальной клетке, связываясь с определенным участком 30S–субъединицы рибосом и препятствуя проникновению аминоацил-тРНК в А-сайт рибосомы. Таким образом, блокируется соединение аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Считается, что тигециклин является бактериостатическим веществом; однако ТИГАЦИЛ проявлял бактерицидное действие в отношении изолятов S. pneumoniae и L. pneumophila.

Резистентность

К настоящему времени перекрестной резистентности между тигециклином и другими антибактериальными препаратами не наблюдалось. Тигециклин в меньшей степени подвержен действию двух основных механизмов развития бактериальной устойчивости к действию тетрациклинов – «защиты рибосом» и эффлюкса. Кроме того, на эффективность тигециклина не влияют такие механизмы резистентности, как бета-лактамазы (включая бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС)), модификации сайтов-мишеней, эффлюксные насосы, повышающие устойчивость к макролидам, или изменения ферментов-мишеней (например, гиразы/топоизомераз). Однако некоторые изоляты, продуцирующие БЛРС, могут обеспечивать резистентность к тигециклину благодаря другим механизмам резистентности. Резистентность некоторых бактерий к тигециклину (например, комплекса Acinetobacter calcoaceticus–Acinetobacter baumannii complex) вызвана действием эффлюксных насосов, обеспечивающих множественную резистентность к антибиотикам (МРА-эффлюксные насосы).

Взаимодействие с другими антимикробными препаратами

В исследованиях in vitro не наблюдался антагонизм между тигециклином и часто применяемыми антибактериальными препаратами.

Противомикробная активность

Было обнаружено, что тигециклин проявляет активность в отношении большинства перечисленных ниже бактерий как в условиях in vitro, так и в отношении клинических инфекций (см. раздел «Показания к применению»).

Грамположительные бактерии

Enterococcus faecalis (ванкомицин-чувствительные изоляты)

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные изоляты)

Streptococcus agalactiae

Группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)

Streptococcus pneumoniae (пенициллин—чувствительные изоляты)

Streptococcus pyogenes

Грамотрицательные бактерии

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Legionella pneumophila

Анаэробные бактерии

Bacteroides fragilis

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgates

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus micros

Получены следующие данные in vitro, однако их клиническая значимость остается неизвестной. В отношении по крайней мере 90 % следующих бактерий в исследованиях in vitro минимальные ингибирующие концентрации (МИК) не превышали концентраций, соответствующих пограничным значениям для чувствительных к тигециклину аналогичных родов и групп микроорганизмов. Тем не менее, эффективность тигециклина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не установлена в должным образом проведенных и контролируемых клинических исследованиях.

Грамположительные бактерии

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus faecalis (ванкомицин-резистентные изоляты)

Enterococcus faecium (ванкомицин—чувствительные и ванкомицин—резистентные изоляты)

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus epidermidis (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные изоляты)

Staphylococcus haemolyticus

Грамотрицательные бактерии

Acinetobacter baumannii*

Aeromonas hydrophila

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae (ампициллин-резистентные микроорганизмы)

Haemophilus parainfluenzae

Pasteurella multocida

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробные бактерии

Bacteroides distasonis

Bacteroides ovatus

Peptostreptococcus spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Другие бактерии

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium fortuitum

* Поступали сообщения о возникновении резистентности к тигециклину при стандартном лечении инфекций, вызванных микроорганизмами Acinetobacter. Данная резистентность обусловлена МРА-эффлюксными насосами. В то время как мониторинг на предмет рецидива инфекции важно проводить у всех пациентов, однако в данном случае мониторинг следует проводить особенно часто. При подозрении на рецидив необходимо получить образцы крови и другие образцы для проведения посева ивыделения бактерий. Необходимо идентифицировать все бактериальные изоляты и проверить их чувствительность к тигециклину и другим антимикробным средствам.

Фармацевтические особенности

Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат, хлористоводородная кислота (Е507), натрия гидроксид (Е524).

Несовместимость

Следующие лекарственные препараты нельзя вводить одновременно с ТИГАЦИЛОМ через Y-образный порт: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и внутривенные растворы, которые могут привести к увеличению pH больше 7.