Химическое название
N-(3-диметиламинопропил)-иминодибензила гидрохлорид или 5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[b, f]-азепина гидрохлорид
Химические свойства
Имипрамин – один из первых трициклических антидепрессантов, благодаря своей высокой эффективности применяется и по сей день. В конце 50-х годов 20 века фармацевтическая компания Novartis выпустила данное лекарственное средство, особенно полезным оно оказалось при лечении резистентных депрессий.
В состав препаратов чаще всего входит в виде гидрохлорида. Белый или белый с каким либо оттенком кристаллический порошок хорошо растворяется в спирте и воде, растворим в ацетоне, не растворяется в бензоле и эфире. Молекулярная масса химического соединения = 280,4 грамма на моль. Выпускается в виде таблеток разной дозировки, в форме раствора для инъекционного введения.
Фармакологическое действие
Тимолептическое, антидизурическое, антидепрессивное, психостимулирующее.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Вещество ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов, серотонина, норадреналина, дофамина в пресинаптических нервных окончаниях нейронов. Имипрамин значительно увеличивает их концентрацию в синаптической щели и усиливает физиологическую активность. У лекарства имеется альфа- и м-холитолитический эффект. При систематическом приеме средства у пациентов улучшается настроение и двигательная заторможенность, проходит ощущение тоски, повышается психический и общий тонус организма.
Степень биодоступности при пероральном приеме варьирует от 30 до 77%. Максимальную концентрацию можно наблюдать в течение 60-120 минут после перорального приема и через пол часа-час после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет от 4 часов до суток. У лекарства высокая степень связывания с белками плазмы крови, до 95%. По тканям вещество распределяется достаточно равномерно, преодолевает ГЭБ и прочие гистогематические барьеры. Лекарство имеет свойство накапливаться в почках, тканях головного мозга и печени. В печени метаболизируется до дезметилимипрамина. Выводится с мочой в виде неактивных метаболитов в течение суток в неизмененном виде. Порядка 20% выводится с мочой.
Показания к применению
Лекарство назначают:
- для лечения депрессии различного происхождения, эндогенной, реактивной, инволюционной, алкогольной, климактерической;
- пациентам с психопатией и неврозами при депрессии;
- больным с паническими расстройствами;
- для лечения ночного недержания мочи в детском возрасте;
- при проведении комплексного лечения у пациентов с хроническими болями.
Противопоказания
Имипрамин противопоказан к приему:
- при нарушении работы органов кроветворения;
- пациентам с почечной и печеночной недостаточностью;
- больным, недавно перенесшим инфаркт миокарда;
- при закрытоугольной глаукоме;
- больным с атонией мочевого пузыря;
- при доброкачественной гиперплазии предстательной железы;
- женщинам в первом триместре беременности;
- во время кормления грудью;
- при аллергии на вещество, другие трициклические антидепрессанты или производные дибензоазепина.
Побочные действия
Во время лечения Имипрамином могут возникнуть:
- тремор, повышенная двигательная активность и беспокойство, спутанность сознания, бессонница, сонливость, страхи;
- снижение артериального давления, тахикардия, головокружение, сердечная аритмия;
- сухость слизистых оболочек, болезненные ощущения в глазах, нарушения процессов аккомодации;
- запор, проблемы с мочеиспусканием, снижение уровня белка в крови.
Редко развиваются:
- судороги, шум в ушах;
- высыпания на коже, отеки на языке и лице, зуд, повышенная чувствительность к свету, эозинофилия;
- холестатическая желтуха, галакторея, набухание молочных желез, агранулоцитоз.
Имипрамин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Врач должен установить индивидуальный режим дозирования препарата.
Для взрослых назначают от 25 до 50 мг средства, 3-4 раза в день, перорально.
Дозировка для детей от 6 до 12 лет составляет от 10 до 30 мг в день, распределенных на 2 приема. Для детей от 12 лет можно назначать до 50 мг в сутки, дважды в день.
Для лечения ночного недержания мочи назначают от 25 до 75 мг вещества 1 раз в день за час до сна.
Внутримышечно используют до 0,1 грамма лекарства в день.
Максимальная суточная дозировка для приема внутрь при амбулаторном лечении составляет 0,2 грамма; в условиях стационара – до 0,3 грамм; для пожилых пациентов и лиц младше 18 лет – до 0,1 грамма.
Передозировка
При передозировке возникают: атаксия, головокружение, сильное психомоторное возбуждение, кома, тахикардия, ступор, коллапс, артериальная гипотензия, цианоз, лихорадка, рвота.
В качестве терапии (после перорального приема) пострадавшему промывают желудок, дают активированный уголь, внутривенно вводят физостигмина салицилат, проводят симптоматическое лечение, вводят противосудорожные средства.
Взаимодействие
Барбитураты снижают плазменную концентрацию вещества.
Имипрамин при сочетании с препаратами, угнетающими работу цнс, этиловым спиртом, усиливает их побочные эффекты, может значительно снизиться давление и усилится угнетение дыхания.
Сочетанный прием вещества с ингибиторами МАО значительно повышает риск возникновения судорог, гипертермии, психомоторного возбуждения, комы.
Одновременный прием лекарства с антихолинергическими препаратами приводит к аддитивному антихолинергическому действию.
Препараты гормонов щитовидной железы усиливают адренергические эффекты от приема лекарственного средства, может возникнуть тахиаритмия, стенокардия.
При сочетании с адреномиметиками, норэпинефрином, эпинефрином, мезатоном вещество увеличивает риск развития артериальной гипертензии, тахикардии, сердечной аритмии.
Клонидин под действием данного лекарства медленнее связывается с пресинаптическими α-адренорецепторами, что снижает его ангигипертензивный эффект.
Сочетанный прием лекарства с пароксетином и сертралином повышает концентрацию Имипрамина в крови из-за способности препаратов угнетать изоферменты CYP2D6.
Одновременный прием вещества с хинидином или ритонавиром приводит к росту концентрации Имипрамина в плазме крови.
При сочетании лекарства с фенитоином повышается плазменная концентрация последнего.
Циметидин замедляет процессы метаболизма данного вещества и вызывает рост его концентрации в плазме крови, усиливаются токсические эффекты.
С осторожностью лекарство сочетают с эстрогенами, может нарушиться метаболизм лекарственного средства.
Особые указания
Осторожность рекомендуется соблюдать во время лечения: больных сахарным диабетом, при пониженном судорожном пороге, во время лечения стероидами, при нейробластоме и феохромоцитоме, при гипертиреоидизме.
Промежуток между окончание курса ингибиторов МАО и началом лечения средством должен составлять не менее 14 дней. Лечение начинают с минимально эффективных дозировок.
Препараты Имипрамина не сочетают с симпатомиметиками, эфедрином, норэпинефрином, изопреналином, фенилэфрином, фенилпропаноламином.
Перед началом лечения и во время проведения терапии проводят контроль артериального давления, картины периферической крови, работы сердечно-сосудистой системы.
Если у больного имеются тенденции к суицидальному поведению, но за ним необходимо внимательно наблюдать.
Во время проведения терапии не рекомендуется управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности.
Детям
Для лечения детей применяют имипрамина гидрохлорид. Детям до 6 лет лекарство не назначают, противопоказано внутримышечное введение средства в возрасте до 12 лет. Требуется коррекция дозировки, в зависимости от возраста ребенка.
С алкоголем
Лекарство нельзя сочетать с алкоголем.
При беременности и лактации
Лекарство противопоказано на первом триместре беременности. Его не назначают кормящим женщинам.
Средство не рекомендуется применять на 2 и 3 триместрах, если в этом нет крайней необходимости.
Препараты, в которых содержится (Аналоги)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Торговые названия: Мелипрамин, Имизин, Тофранил.
Отзывы об Имипрамине
Препарат активно применяется в мед. практике для лечения депрессии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств. Побочные реакции возникают не чаще, чем описано в инструкции.
Отзывы о лекарстве:
- “… Это лекарство мне выписал врач, и оно подошло. Была изредка тахикардия во время лечения, но уже на больших дозировках, нечеткость зрения, сухость во рту, а так все вроде нормально прошло”;
- “… Когда у меня обнаружили депрессию после продолжительной болезни, то решили назначить эти таблетки. Мое эмоциональное состояние вроде нормализовалось, но были побочные эффекты, заторможенность, сонливость, я поправилась. В следующий раз попрошу врача назначить какое-нибудь другое средство”;
- “… Лекарство вроде не очень дорогое, мне помогло, но побочные реакции таки были, головная боль и головокружение”.
Цена Имипрамина, где купить
Цена за 50 таблеток Мелипрамина, дозировкой 25 мг составляет порядка 350 рублей.
Тофизопам (Tofisopam)
💊 Состав препарата Тофизопам
✅ Применение препарата Тофизопам
Описание активных компонентов препарата
Тофизопам
(Tofisopam)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.12.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Тофизопам |
Таб. 50 мг: 20 или 60 шт. рег. №: ЛП-(000821)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: ЛП-006234 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тофизопам
Таблетки от белого до серовато-белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской с одной стороны; допускаются вкрапления серого цвета, мраморность.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 91.8 мг, крахмал картофельный — 20 мг, целлюлоза микрокристаллическая 101 — 9.5 мг, желатин — 3.3 мг, кросповидон — 3.5 мг, стеариновая кислота — 1 мг, натрия стеарилфумарат — 0.9 мг.
10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Анксиолитическое средство (транквилизатор) из группы производных бензодиазепина. Наряду с выраженным анксиолитическим действием другие эффекты, характерные для бензодиазепиновых транквилизаторов — седативный, снотворный, мышечно-расслабляющий, противосудорожный — проявляются относительно слабо. В связи с этим тофизопам относят к «дневным» транквилизаторам.
Возникновение основных эффектов обусловлено стимуляцией в мозге бензодиазепиновых рецепторов, при возбуждении которых повышается чувствительность GABA-рецепторов к медиатору. В результате усиливается GABA-ергическая передача: хлорные каналы работают более интенсивно, усиливается гиперполяризация мембран нейронов, нейрональная активность снижается.
Фармакокинетика
После приема внутрь тофизопам быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается в течение 2 ч, после чего концентрация в плазме снижается моноэкспоненциально. Тофизопам не кумулирует в организме. Метаболиты его не обладают фармакологической активностью. Выводится главным образом с мочой (60-80%) в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой и, в меньшей степени (около 30%), с калом. T1/2 составляет 6-8 ч.
Показания активных веществ препарата
Тофизопам
Неврозы, психопатии, другие состояния, сопровождающиеся чувством эмоционального напряжения, беспокойством, тревогой, страхом; реактивная депрессия с умеренно выраженными психопатическими симптомами; предменструальный синдром, климактерический синдром; кардиалгии (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами); миастения, миопатии, неврогенные мышечные атрофии и другие патологические состояния со вторичными невротическими симптомами, когда противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием; синдром алкогольной абстиненции.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом состояния пациента, клинической формы заболевания, индивидуальной чувствительности к тофизопаму и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: возможны снижение аппетита, запор, метеоризм, тошнота, сухость во рту; в отдельных случаях — застойная желтуха.
Со стороны нервной системы: возможны головная боль, бессонница, повышенная раздражительность, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, судорожные припадки у больных эпилепсией.
Аллергические реакции: экзантема, скарлатиноподобная экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: напряжение мышц, боль в мышцах.
Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к тофизопаму, другим производным группы бензодиазепина; состояния, сопровождающиеся выраженным психомоторным возбуждением, агрессией или выраженной депрессией; декомпенсированная дыхательная недостаточность; синдром обструктивного апноэ; кома; одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, циклоспорином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
Декомпенсированный хронический респираторный дистресс, острая дыхательная недостаточность в анамнезе, закрытоугольная глаукома, эпилепсия, органические поражения головного мозга (например, атеросклероз).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени. У данной категории пациентов повышен риск развития побочных эффектов. Необходима коррекция режима дозирования.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек. У данной категории пациентов повышен риск развития побочных эффектов. Необходима коррекция режима дозирования.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У данной категории пациентов повышен риск развития побочных эффектов. Необходима коррекция режима дозирования.
Особые указания
При длительном применении, особенно в больших дозах, возможно развитие лекарственной зависимости. Курсовое лечение рекомендуется проводить не более 4-12 недель, включая период постепенной отмены тофизопама.
Не рекомендуется применять тофизопам при хроническом психозе, фобии или навязчивых состояниях. В этих случаях возрастает риск суицидальных попыток и агрессивного поведения.
У пациентов с эпилепсией тофизопам может повышать порог судорожной готовности.
В период лечения не допускать употребления алкоголя.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с тофизопамом препаратов, которые метаболизируются CYP3A4, возможно увеличение их концентрации в плазме.
При одновременном применении тофизопама одновременно с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (анальгетики, средства общей анестезии, антидепрессанты, блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, седативно-снотворные, антипсихотические), усиливаются их эффекты (например, седативный эффект или угнетение дыхания).
При одновременном применении индукторы печеночных ферментов (алкоголь, никотин, барбитураты, противоэпилептические средства) могут усилить метаболизм тофизопама, что может привести к снижению его концентрации в плазме крови и ослаблению терапевтического эффекта.
При одновременном применении некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол) могут замедлить печеночный метаболизм тофизопама, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении тофизопам может повысить уровень дигоксина в плазме крови.
При одновременном применении бензодиазепины могут повлиять на антикоагулянтный эффект варфарина.
Длительное применение дисульфирама может угнетать метаболизм тофизопама.
При одновременном применении антацидные средства могут влиять на всасывание тофизопама. Циметидин и омепразол угнетают метаболизм тофизопама.
При одновременном применении пероральные контрацептивные средства могут снижать интенсивность метаболизма тофизопама.
Тофизопам ослабляет угнетающее действие алкоголя на ЦНС.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Тофара — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-006676
Торговое наименование:
Тофара®.
Международное непатентованное наименование:
Тофацитиниб.
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав на 1 таблетку:
| Ингредиенты | Количество, мг | |
| 5 мг | 10 мг | |
| Действующее вещество: | ||
| Тофацитиниба аспартат (в пересчете на тофацитиниб) | 7,13 (5,0) | 14,26 (10,0) |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Лактозы моногидрат | 61,307 | 122,614 |
| Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) | 98,063 | 196,126 |
| Кроскармеллоза натрия | 20,000 | 40,000 |
| Полоксамер 407 | 7,500 | 15,000 |
| Натрия лаурилсульфат | 4,000 | 8,000 |
| Магния стеарат | 2,000 | 4,000 |
| Масса ядра таблетки: | 200,000 | 400,000 |
| Пленочная оболочка Новомикс Ген II 10528 (НД фирмы): | ||
| гипромеллоза | 2,400 | 4,800 |
| макрогол | 0,480 | 0,960 |
| триацетин | 0,360 | 0,720 |
| лактозы моногидрат | 1,260 | 2,520 |
| титана диоксид | 1,500 | 3,000 |
| Общая масса таблетки: | 206,000 | 412,000 |
Описание
Белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
селективные иммунодепрессанты.
Код ATX:
L04AA29.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени – тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты
Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.
Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом.
Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и СРБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.
Фармакокинетика
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.
Абсорбция и распределение
Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74%.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUC), тогда как максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение
Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% – экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% – на 8 метаболитов (каждый – менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. У человека не обнаружено стерео конверсии. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR), но не для белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), полипептидного переносчика органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР) или переносчиков органических катионов 1 и 2 типа (ОСТ), и в клинически значимых концентрациях не является ингибитором MDR1, ОAT Р1В1/1В3, ОСТ2, переносчиков органических анионов 1 и 3 типа (ОАТ) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP).
Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом
Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.
Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и объемом распределения, что приводит к достижению более высокой Сmax и более низкой минимальной концентрации (Cmin) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.
Фармакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела [(61 кг, 109 кг) (10-й и 90-й процентиль в наборе данных популяции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83,3 кг. У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет. У женщин значение AUC, по оценкам, было на 5% ниже, чем у мужчин. Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. Изменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для тофацитиниба, по оценкам, составляет около 32%.
Фармакокинетика у пациентов с псориазом
Было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Это соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет приблизительно 28%. Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как объем распределения повышается при увеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя равновесная концентрация тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальная концентрация тофацитиниба выше, а минимальная концентрация ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое. Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.
Фармакокинетика у пациентов с активным язвенным колитом
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности. Воздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7,3% выше, чем у пациентов других рас. Наблюдалась зависимость между массой тела и объемом распределения, приводящая к более высокой концентрации (Сmax) и более низкой (Сmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. По оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом (коэффициент вариации в%) составляет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг два раза в сутки и в дозе 10 мг два раза в сутки, соответственно.
Нарушение функции почек
У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123%, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.
Нарушение функции печени
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.
Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HBV или HCV не изучались.
Детский возраст
Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.
Показания к применению
Ревматоидный артрит
Препарат Тофара® показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Псориатический артрит
Препарат Тофара® (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом на один или несколько БПВП.
Бляшечный псориаз
Препарат Тофара® (тофацитиниб) показан для лечения взрослых с хроническим бляшечный псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия и фототерапия.
Язвенный колит
Препарат Тофара® (тофацитиниб) показан для индукционной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна (АЗТ), 6-меркаптопурина (6-МП) или ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
- Тяжелое нарушение функции печени;
- Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
- Клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
- Одновременное применение живых вакцин;
- Следует избегать одновременного применения препарата Тофара® с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
- Тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
- Период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
Тофара® 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам, у которых есть одно или несколько из следующих состояний:
- Использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии;
- Сердечная недостаточность;
- Венозная тромбоэмболия в анамнезе, а именно тромбоэмболия глубоких вен или легочная эмболия;
- Наследственное нарушение свертываемости крови;
- Злокачественное новообразование;
- Пациенты, подвергающиеся значительным хирургическим вмешательствам.
С осторожностью
Препарат Тофара® следует применять с осторожностью:
- При повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
- У лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Препарат Тофара® не следует принимать во время беременности.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Тофара® и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.
Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом Тофара®.
Способ применения и дозы
Внутрь вне зависимости от приема пищи.
Ревматоидный артрит
Препарат Тофара® можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.
Две таблетки препарата Тофара® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара® 10 мг.
Псориатический артрит
Рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг два раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП).
Бляшечный псориаз
Рекомендованная доза препарата Тофара® для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел «Особые категории пациентов»).
Две таблетки препарата Тофара® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара® 10 мг.
Язвенный колит
Рекомендуемая доза препарата Тофара® для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10 мг перорально два раза в сутки для индукционной терапии в течение не менее 8 недель, затем 5 мг или 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии в зависимости от терапевтического ответа.
Две таблетки препарата Тофара® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара® 10 мг.
Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.
Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением поддерживающей дозы 10 мг два раза в сутки.
Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата Тофара® в дозе 5 мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата Тофара® в дозе 10 мг два раза в сутки.
В целом, следует применять самую низкую эффективную дозу для поддержания терапевтического эффекта.
Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями
Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).
Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм³ и/или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм³.
Таблица 1. Коррекция дозы при лимфопении.
| Сниженное число лимфоцитов (см. раздел «Особые указания») | |
| Результат анализа (клеток/мм³) | Рекомендации |
| Число лимфоцитов больше или равно 500 | Без изменений |
| Число лимфоцитов меньше 500 (подтверждено повторным анализом) | Прекращение лечения |
Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении
| Низкое значение АЧН (см. раздел «Особые указания») | |
| Лабораторное значение (клеток/мм³) | Рекомендации |
| АЧН >1000 | Доза остается на прежнем уровне. |
| АЧН 500-1000 | При стойком снижении в этом диапазоне следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мм³. Для пациентов, получающих Тофару® в дозе 5 мг два раза в сутки, приостановить прием препарата. При АЧН более 1000 клеток/мм³ возобновить прием препарата Тофара® в дозе 5 мг два раза в сутки. Для пациентов, получающих Тофару® в дозе 10 мг два раза в сутки, уменьшить дозу препарата до 5 мг два раза в сутки. При АЧН более 1000 клеток/мм³ увеличить прием препарата Тофара® в дозе 10 мг два раза в сутки, основываясь на клиническом ответе на лечение. |
| АЧН <500 (подтверждено при повторной оценке) | Отменить терапию. |
Таблица 3. Коррекция дозы при анемии
| Низкое значение гемоглобина (см. раздел «Особые указания») | |
| Лабораторное значение (г/дл) | Рекомендации |
| ≥9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее | Доза остается на прежнем уровне. |
| <8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке) | Следует прекратить применение препарата Тофара® до нормализации уровня гемоглобина. |
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек
Если дозировка препарата Тофара® составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг один раз в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Если дозировка препарата Тофара® составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы.
Доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в сутки (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) (см. разделы 4.4. и 5.2).
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг два раза в сутки, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг два раза в сутки. Рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг два раза в сутки.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Если дозировка препарата Тофара® составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг один раз в сутки.
Если дозировка препарата Тофара® составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг два раза в сутки.
Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Тофару® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг два раза в сутки, если рекомендуемая доза при нормальной печеночной функции составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки при рекомендуемой дозе 5 мг два раза в сутки при нормальной печеночной функции.
Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19
Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофара® 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию изофермента CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг один раз в сутки.
Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг один раз в день.
У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Тофара® не должна превышать 5 мг один раз в сутки.
Псориатический артрит
Рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Рекомендуемая доза препарата Тофара® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).
Бляшечный псориаз
Дозировка препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Дозировка препарата Тофара® не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).
Язвенный колит
Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата Тофара® следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если пациент принимает 10 мг два раза в сутки, дозу препарата Тофара® следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если пациент принимает 5 мг два раза в сутки.
Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 (CYP3A4)
Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 не рекомендуется.
Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальности
У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Побочное действие
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции.
Ревматоидный артрит
У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Информация по безопасности получена на основании специального промежуточного анализа одного крупного (N=4362) текущего рандомизированного пострегистрационного исследования безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска (факторы сердечно-сосудистого риска определяются как: курение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца, наличие в анамнезе реваскуляризации, шунтирования коронарных артерий, инфаркт миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и наличие экстра артикулярных осложнений, связанных с РА, например, узелки, синдром Шегрена, хроническая анемия, обострение заболеваний дыхательной системы), и получавших стабильную фоновую дозу метотрексата.
Пациенты были рандомизированы в открытом режиме и получали тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, или ингибитор ФНО (из ингибиторов ФНО применялся или этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю или адалимумаб 40 мг, применяемый один раз в две недели) в соотношении 1:1:1. Первичными конечными точками считались подтвержденные злокачественные новообразования (исключая НМРК) и подтвержденные существенные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ). Кумулятивная заболеваемость и статистическая оценка конечных точек маскированы. Дизайн исследования основан на подсчете количества случившихся событий и также требует, чтобы по меньшей мере 1500 пациентов закончили наблюдение в течение 3 лет. Лечение тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки было прекращено, и пациентов переключали на лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки из-за полученной информации о дозозависимом повышении частоты развития легочной эмболии.
Псориатический артрит
При активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у ≥2% пациентов, получавших тофацитиниб, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит.
Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования составил 3,2% для пациентов, принимающих тофацитиниб и 2,5% для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространенной инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит.
Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.
Бляшечный псориаз
У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию тофацитинибом и как минимум на 1% выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.
Количество пациентов, у которых терапию тофацитинибом необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3% по сравнению с 4% пациентов, получающих плацебо.
Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.
Язвенный колит
Нежелательные реакции, которые развивались не менее, чем у 2% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction-II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита.
В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших тофацитиниб, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших тофацитиниб, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращения приема препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5% в любой из групп, принимавшей тофацитиниб или плацебо в этих исследованиях.
Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата, содержащего тофацитиниб.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Очень частые ≥10%
Частые ≥1% и <10%
Нечастые ≥0,1% и <1%
Редкие ≥0,01% и <0,1%
Очень редкие <0,01%
Нет сведений невозможно определить на основе имеющихся данных
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: частые – пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечастые – туберкулез (в том числе диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редкие – сепсис, туберкулез центральной нервной системы (ЦНС)а, энцефалита, некротизирующий фасциита, криптококковый менингита, диссеминированный туберкулез, уросепсиса, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмонияа, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемияа, атипичная инфекция, вызванная микобактериямиа, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium aviumа, цитомегаловирусная инфекция, бактериемияа, бактериальный артритб. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – повышение артериального давления; нечастые – венозная тромбоэмболияд.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые – боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Нарушения со стороны обмена веществ: частые – гиперлипидемия; нечастые – дислипидемия, дегидратация.
Нарушения со стороны нервной системы: частые – головная боль; нечастые – парестезия.
Психические расстройства: нечастые – бессонница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые – артралгии; нечастые – боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые – анемия; нечастые – лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – гиперчувствительностьг.
Нарушения со стороны дыхательной системы: частые – кашель; нечастые – одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа.
Нарушения со стороны кожных покровов: частые – сыпь; нечастые – кожный зуд, эритема.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые – жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – рак кожи, не связанный с меланомойв.
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые – повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые – повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения: частые – лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечастые – растяжение связок, растяжение мышц.
а Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследованиях; поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.
б Частоту бактериальных артритов определяли по комбинированной частоте для предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.
в Рак кожи, не связанный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г.; Рак кожи, не связанный с меланомой, не является предпочтительным термином: частота определяется путем комбинирования частот для предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.
г Данные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница). Некоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.
д Венозная тромбоэмболия включает в себя легочную эмболию и тромбоэмболию глубоких вен.
Передозировка
Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.
Лечение – симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводится в течение 24 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Взаимодействия, влияющие на применение препарата Тофара®
Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Сmax тофацитиниба на 103% и 16%, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Сmax тофацитиниба на 79% и 27%, соответственно.
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3 А4) снижает AUC и Сmax тофацитиниба на 84% и 74%, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Сmax тофацитиниба на 9%.
Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Сmax тофацитиниба на 17%.
Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.
Взаимодействия, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов
Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 раз превышающих равновесную Сmax общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями лекарственного взаимодействия in vitro, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом.
Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1А1, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7], в концентрациях, в 250 раз превышающих равновесную Сmax общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг 2 раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом.
Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.
Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.
Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и Сmax метотрексата на 10% и 13%, соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.
Особые указания
Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами
Применение препарата Тофара® не изучалось и его применения следует избегать у пациентов с ревматоидным артритом в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (БПРП), такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)-1R, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции.
При применении тофацитиниба в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении тофацитиниба в виде монотерапии.
Общие инфекции
Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1% и 3,4%, соответственно).
Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7% и 8% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4% и 5% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).
Серьезные инфекции
У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевания чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов – метотрексата или глюкокортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, кокцидиомикоза).
Препарат Тофара® не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Тофара® следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Тофара®. Тофару® следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Тофара® пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниями легких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию тофацитинибом, ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназ неизвестна.
Риск инфекции может повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов. Условия отмены препарата и критерии контроля лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».
Туберкулез
Перед применением препарата Тофара® следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу.
Перед применением препарата Тофара® следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.
Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Тофара® подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.
Перед началом терапии препаратом Тофара® у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Реактивация вирусных инфекций
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Тофара® следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
В клинических исследованиях тофацитиниба у представителей японской и корейской национальностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса, чем у представителей других национальностей.
Частота появления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и более биологических БПВП; у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм³.
Венозная тромбоэмболия
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась у пациентов, принимавших тофацитиниб в клинических исследованиях и пострегистрационных отчетах. В одном крупном текущем рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним сердечно-сосудистым фактором риска, пациенты получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибитором ФНО. В данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, которые получали терапию тофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочное действие»). Многие случаю ЛЭ были серьезными и некоторые случаи имели летальный исход.
Случаи ЛЭ в этом исследовании были зарегистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб, по сравнению с другими исследованиями тофацитиниба (см. раздел «Побочное действие»).
Случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) наблюдались во всех трех группах пациентов данного исследования (см. раздел «Побочное действие»).
Необходимо проводить оценку пациентов относительно факторов риска венозных тромбоэмболических явлений до начала лечения и периодически во время лечения. Необходимо применять препарат Тофара® с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо безотлагательно проводить оценку пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить тофацитиниб у пациентов с подозреваемым ВТЭ, вне зависимости от применяемой дозы или показания.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящиеся к меланоме (РКНМ))
Перед началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Тофара® у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечения препаратом Тофара®. Существует возможность, что Тофара® влияет на защиту организма от злокачественных новообразований.
У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль тофацитиниба, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.
В клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развития других злокачественных новообразований, включая (но не ограничиваясь) рак легких, рак груди, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Влияние терапии препаратом Тофара® на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно.
Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)
Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Тофацитиниб в дозировке 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам с высоким риском легочной эмболии (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительными факторами риска, которые следует учитывать при определении риска развития ЛЭ у пациента, являются пожилой возраст, ожирение, курение и иммобилизация.
Случаи перфорации органов ЖКТ
В клинических исследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназ при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или глюкокортикоидами. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Тофара® при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.
Препарат Тофара® следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний
Пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечения.
Уровень ферментов печени
При лечении тофацитинибом у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышения уровней печеночных ферментов. Следует с вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Тофара® у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночных ферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение препаратом Тофара® следует приостановить до исключения этого диагноза.
Гиперчувствительность
У пациентов, принимающих тофацитиниб, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. В случае возникновения серьезной реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до выявления потенциальной причины или причин.
Лабораторные показатели
Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара® у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм³). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³, лечение препаратом Тофара® не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Начинать лечение препаратом Тофара® пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1000 клеток/мм³) не рекомендуется. У пациентов, получающих препарат Тофара® в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм³ следует снизить дозу препарата Тофара® до 5 мг два раза в день до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³. У пациентов, получающих препарат Тофара® в дозировке 5 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм³ следует прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³. У пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).
Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара® у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Тофара® следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Липиды: лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов крови – общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Тофара® позволяет достичь исходных показателей.
Вакцинации
Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Тофара®. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Тофара® все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста в целом подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Побочное действие»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования влияния тофацитиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг.
По 56 таблеток в банку полимерную из полипропилена с крышкой натягиваемой из полиэтилена с контролем первого вскрытия или в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой завинчивающейся из полиэтилена высокой плотности с индукционным вкладышем из материала комбинированного картон/воск/АЛ/ПЭ и с силикагелем в стике из фильтр-бумаги. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и материала комбинированного ОПА/АЛ/ПВХ.
По 1 банке или по 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона гофрированного.
На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска:
Отпускают по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения, производитель и организация, принимающая претензии потребителей
ООО «ПСК Фарма», Россия
Юридический адрес
141983, Московская обл., г. Дубна, ул. Программистов, д. 4, стр. 2, помещение 215.
Адрес места производства
Московская обл., г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, д. 5, стр. 1.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Каждая таблетка содержит: кломипрамина гидрохлорид — 25 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк очищенный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), бриллиантовый синий (Е 133);
оболочка: гипромеллоза 2910 (Метоцел Е5), полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е171), тальк очищенный, бриллиантовый синий (Е 133).
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с разделительной риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Разделительная риска на поверхности таблетки не предназначена для ее деления на дозы. Риска предназначена для деления таблетки на две части с целью удобства приема лекарственного средства в случае, когда не удается проглотить таблетку целиком.
Антидепрессанты.
Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов. Код АТХ: N06AA04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кломипрамин ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина(5-НТ), высвобождающихся в синаптическую щель, причем наиболее важным является подавление обратного захвата серотонина. Кломипрамин оказывает также альфа1-адренолитическое, антихолинергическое и антигистаминное действие.
Кломипрамин воздействует на депрессивный симптом в целом, особенно на такие его проявления, как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение, тревожность. Клинический эффект отмечается через 2-3 недели лечения.
Кломипрамин оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах.
Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, как обусловленных, так и не обусловленных соматическими заболеваниями, связывают с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь кломипрамин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность составляет около 50%, это связано с выраженным метаболизмом при «первом прохождении» через печень, приводящем к образованию метаболита N-дезметилкломипрамина. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кломипрамина. Возможно лишь некоторое замедление его абсорбции и, следовательно, увеличение времени достижения Сmах в плазме крови.
При ежедневном приеме препарата в дозе 75 мг в сутки Css кломипрамина в плазме устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения Css активного метаболита N-десметилкломипрамина на 40-85% выше, чем концентрация кломипрамина.
Распределение
Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97,6%. Кажущийся Vd составляет около 12-17 л/кг массы тела. Концентрация кломипрамина в спинномозговой жидкости составляет около 2% от уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в материнское молоко, где определяется в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.
Метаболизм
Кломипрамин в основном выводится в виде метаболитов. Основной путь метаболизма — деметилирование до активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и конъюгацией N-десметилкломипрамина с кломипрамином. В деметилировании участвуют несколько изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Элиминация обоих активных компонентов осуществляется путем гидроксилирования, которое катализируется CYP2D6.
Выведение
2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и 1/3 дозы — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0,5% десметилкломипрамина.
T1/2 из плазмы для кломипрамина составляет в среднем 21 часа (12-36 часов), а десметилкломипрамина — в среднем 36 часов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста, вне зависимости от используемой дозы, вследствие снижения интенсивности метаболизма концентрация кломипрамина в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Данных о влиянии нарушений функции печени и почек на фармакокинетические параметры кломипрамина до настоящего времени не получено.
Взрослые
Депрессивные состояния различной этиологии и с различной симптоматикой, особенно когда необходимо седативное действие.
Обсессивно-компульсивные расстройства.
Фобические состояния и панические атаки.
Катаплексия, сопутствующая нарколепсии.
Хронический болевой синдром.
Дети и подростки
Обсессивно-компульсивные расстройства.
Ночной энурез (у детей старше 6 лет и только при условии исключения органических причин заболевания).
В настоящее время не получено достаточных доказательств эффективности и безопасности применения кломипрамина у детей и подростков при лечении депрессивных состояний, фобий и панических атак, катаплексии, сопутствующей нарколепсии. Поэтому применение кломипрамина у детей и подростков в возрасте до 18 лет при этих показаниях не рекомендуется.
Способ применения и режим дозирования
Таблетки принимают внутрь.
Разделительная риска на поверхности таблетки не предназначена для ее деления на дозы. Риска предназначена для деления таблетки на две части с целью удобства приема лекарственного средства в случае, когда не удается проглотить таблетку целиком. Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию (см. раздел “Меры предосторожности”).
Режим дозирования и способ применения препарата устанавливают индивидуально с учетом состояния пациента и тяжести заболевания. Цель лечения состоит в достижении оптимального эффекта при применении как можно более низких доз препарата и осторожном их повышении. Следует соблюдать особую осторожность при повышении доз у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) и подростков, которые в целом более чувствительны к кломипрамину, чем пациенты среднего возраста (см. раздел “Меры предосторожности”).
Оптимальную дозу следует продолжать принимать в качестве поддерживающей терапии. Пациенты с рецидивирующей депрессией в анамнезе требуют поддерживающего лечения в течение более длительного времени в зависимости от степени риска рецидива. Продолжительность поддерживающего лечения и необходимость дальнейшего лечения следует периодически пересматривать. Для предупреждения возможного удлинения интервала QT и развития серотонинергических токсических реакций рекомендуемая доза кломипрамина не должна быть превышена. Если одновременно с кломипрамином пациент принимает другие лекарственные средства, способные удлинить интервал QT, или серотонинергические препараты, следует проявлять осторожность при увеличении дозы кломипрамина (см. разделы “Меры предосторожности” и “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”).
Не следует резко прекращать прием кломипрамина, так как это может привести к нежелательным последствиям. После длительного лечения кломипрамином дозу следует снижать постепенно под тщательным наблюдением врача.
Депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и фобии
Начальная суточная доза кломипрамина для взрослых — 2-3 таблетки по 25 мг. Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например, на 25 мг каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы 4-6 таблеток по 25 мг кломипрамина. В тяжелых случаях суточная доза кломипрамина может составлять 250 мг (максимальная суточная доза).
После улучшения состояния пациента переходят на суточную дозу 2-4 таблетки по 25 мг кломипрамина.
Панические атаки, агорафобия
Начальная суточная доза кломипрамина составляет 10 мг. Затем, в зависимости от переносимости препарата, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза кломипрамина в значительной степени варьирует и может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг в сутки. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, в течение 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.
Катаплексия, сопутствующая нарколепсии
Суточная доза кломипрамина у взрослых составляет 25-75 мг.
Хронические болевые синдромы
Режим дозирования устанавливают индивидуально. Суточная доза кломипрамина в значительной степени варьирует и может составлять, от 10-мг до 150 мг. При этом следует учитывать сопутствующий прием анальгетических средств и возможность уменьшения дозы последних.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Поскольку пожилые пациенты более чувствительны к кломипрамину, чем пациенты среднего возраста, увеличение дозы кломипрамина у пожилых пациентов должно быть более осторожным (см. раздел “Меры предосторожности”). Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, который составляет 30-50 мг. Оптимальная доза сохраняется до полного завершения лечения.
Компульсивные расстройства у детей и подростков
Подростки, как правило, более чувствительны к кломипрамину, чем пациенты среднего возраста. Поэтому кломипрамин следует назначать, а также увеличивать дозу, этим пациентам с осторожностью (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами” и ’’Меры предосторожности”). Имеются ограниченные клинические данные о краткосрочном лечении детей в возрасте старше 10 лет и подростков.
Начальная доза составляет 25 мг в сутки. В течение первых 2-х недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг массы тела — в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения максимальной суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг массы тела — в зависимости от того, какая доза меньше.
Ночной энурез у детей и подростков (назначают только детям 6 лет и старше)
Начальная суточная доза кломипрамина для детей в возрасте:
6-8 лет: 2-3 таблетки по 10 мг;
9-12 лет: 1-2 таблетки по 25 мг;
старше 12 лет: 1-3 таблетки по 25 мг.
Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения.
Лечение должно длиться максимум 3 месяца, доза препарата должна уменьшаться постепенно.
Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы кломипрамина назначают раньше — в 16 часов.
При лечении детей и подростков необходимо соблюдать меры предосторожности в отношении риска суицида (см. раздел “Меры предосторожности”).
Нет опыта применения кломипрамина для лечения детей в возрасте до 6 лет.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Кломипрамин следует назначать с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью, так как это может привести к увеличению концентрации метаболитов кломипрамина в плазме крови (см. раздел “Меры предосторожности” и “Фармакокинетика”).
Повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина.
Одновременное применение антиаритмических средств, таких как хинидин и пропафенон, которые являются мощными ингибиторами CYP2D6 и не могут сочетаться с трициклическими антидепрессантами.
Одновременное применение ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), а. также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, например, моклобемида, а также неселетивных ингибиторов МАО-А обратимого действия, например, линезолида (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Врожденный синдром удлинения QT-интервала.
Кломипрамин не рекомендуют назначать, если имеет место:
острая интоксикация препаратами центрального действия, такими как снотворные средства, анальгетики, нейролептики или алкоголь
острая задержка мочи
острый бред
закрытоугольная глаукома
гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи
стеноз привратника
паралитическая кишечная непроходимость.
Риск суицида
Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, самоповреждения и самоубийства. При антидепрессивной терапии это может привести к усилению мыслей о самоубийстве и самоубийства.
Кломипрамин не следует использовать для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В исследованиях эффективности лечения депрессии в этой возрастной группе трициклическими антидепрессантами не выявлено терапевтического эффекта. Исходя из опубликованных результатов исследований по совместному применению кломипрамина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и аналогичных СИОЗС препаратов, существует повышенный риск суицида при лечении депрессии у детей, подростков и молодых людей в возрасте до 25 лет. Подобный эффект нельзя исключить при одновременном применении кломипрамина и других антидепрессантов, для которых данные исследований отсутствуют.
Поэтому пациенты, принимающие антидепрессанты, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов депрессии, особенно суицидального поведения, беспокойства и/ или акатизии (внутреннее беспокойство, психомоторное возбуждение), особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата. Даже после того, как лечение завершено, пациенты должны оставаться под наблюдением, так как вышеуказанные симптомы могут развиваться как признаки синдрома отмены, так и как признаки рецидива.
Другие психиатрические заболевания (например, депрессия) также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, и поэтому необходимы такие же меры предосторожности, как и при лечении депрессии. Члены семьи и опекуны пациентов должны контролировать появление других психических симптомов (см. “Побочное действие”) и суицидального поведения у больного и немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
Применение антидепрессантов не приемлемо для предотвращения госпитализации, необходимой при суицидах. В начале лечения антидепрессанты следует назначать в наименьшей дозе, чтобы уменьшить риск суицида.
Что касается риска фатальной передозировки, при применении кломипрамина зафиксировано меньше смертей от передозировки, чем применении других трициклических антидепрессантов. Кломипрамин следует назначать в минимальной количестве таблеток, что позволит оптимально контролировать состояние пациента и снизить риск передозировки.
Другие психические эффекты
У многих пациентов с паническими атаками симптомы тревоги проявляются в начале лечения кломипрамином. Это парадоксальное увеличение тревожности особенно заметно в первые дни лечения и обычно уменьшается в течение двух недель.
У отдельных пациентов с шизофренией, получавших трициклические антидепрессанты, наблюдалась активация психоза. Из-за активирующего эффекта трициклических антидепрессантов они могут усугубить тревогу, внутреннее волнение у возбужденных пациентов и пациентов с симптомами сочетанной шизофрении.
У пациентов с биполярными аффективными расстройствами, получавшими трициклические антидепрессанты, гипоманиакальные или маниакальные эпизоды отмечались во время депрессивной фазы. В таких случаях может потребоваться снижение дозы или прекращение применения кломипрамина, а также введение антипсихотических препаратов. При необходимости лечение кломипрамином в низких дозах можно возобновить.
У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных делириозных психозов, преимущественно в ночное время. После отмены препарата указанные расстройства проходят в течение нескольких дней.
Судороги
Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому кломипрамин должен применяться с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например, повреждениях головного мозга различной этиологии, одновременном использовании нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например, бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог на фоне применения кломипрамина зависит от дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендуемую суточную дозу кломипрамина.
Одновременное применение трициклических антидепрессантов и электрошоковой терапии должно проводиться только при тщательном наблюдении за пациентом.
Антихолинергические эффекты
Из-за его антихолинергических свойств, кломипрамин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным внутриглазным давлением, закрытоугольной глаукомой и задержкой мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы).
Вследствие антихолинергического действия, свойственного трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и накопление слизистого секрета, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.
Серотониновый синдром
Из-за риска развития серотонинергических токсических реакций следует придерживаться рекомендуемой дозы кломипрамина. Серотониновый синдром проявляется такими симптомами, как гиперпирексия, миоклонус, беспокойство, эпилептические судороги, делирий и кома. Возникновение этих симптомов может быть связано с приемом серотонинергических препаратов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, препараты лития, триптаны, L-триптофан, трамадол, фентанил, гиперикум, сибутрамин (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”). При необходимости назначения флуоксетина, рекомендуется делать двухтрехнедельный перерыв между применением кломипрамина и флуоксетина (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”).
Сердечно-сосудистая система
С особой осторожностью следует назначать Анафранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой I-III степени) или аритмиями. У таких пациентов, так же как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели работы сердца и ЭКГ.
При применении кломипрамина в повышенных дозах или в том случае, если концентрация кломипрамина в плазме превышает среднюю терапевтическую, существует риск удлинения интервала QTc и возникновения атипичной желудочковой тахикардии. Это также проявляется при сочетании кломипрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”). В связи с этим необходимо избегать совместного приема кломипрамина и препаратов, вызывающих его кумуляцию. Также необходимо избегать совместного приема кломипрамина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc.
Известно, что гипокалиемия является фактором риска удлинения интервала QTc и возникновения “torsades de pointes”. Таким образом, гипокалиемию следует лечить до начала приема кломипрамина, а кломипрамин следует использовать с осторожностью в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина и диуретиками (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”).
Перед началом терапии кломипрамином рекомендуется измерить артериальное давление (АД), поскольку у пациентов с ортостатической гипотензией или лабильностью сердечнососудистой системы может отмечаться резкое снижение АД.
Особые группы пациентов и долгосрочная терапия
Следует проявлять осторожность у пациентов с хроническим запором. Паралитическая непроходимость кишечника может возникать во время лечения трициклическими антидепрессантами, особенно у пожилых и прикованных к постели пациентов.
У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью рекомендуется контролировать ферменты печени и функцию почек, а также, при необходимости, регулярно определять концентрацию кломипрамина и его метаболитов в плазме крови.
Следует проявлять осторожность при назначении трициклических антидепрессантов пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и опухолями надпочечников (например, феохромоцитома, нейробластома), поскольку трициклические антидепрессанты могут спровоцировать гипертонический криз у этих пациентов.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, страдающих гипертиреозом, или получающих препараты гормонов щитовидной железы, поскольку антихолинергические эффекты обычно способствуют увеличению нежелательных кардиологических эффектов.
Имеются сообщения об увеличении количества случаев кариеса зубов и поражении слизистой оболочки полости рта при длительном применении трициклических антидепрессантов. Поэтому рекомендуется проводить регулярные осмотры стоматолога при длительной терапии.
Отсутствуют данные о безопасности долгосрочного применения у детей и подростков — с точки зрения роста, созревания и развития когнитивных способностей и развития поведения.
Аллергические реакции
Наблюдались отдельные случаи анафилактического шока. Следует соблюдать осторожность при внутривенном введении.
Содержание лейкоцитов в крови
Хотя об изменении уровня лейкоцитов в период лечения кломипрамином сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимание к таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата. Прием препарата следует прекратить в случае снижения уровня нейтрофилов ниже нормы.
Анестезия
Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает кломипрамин.
Повышение температуры тела
Имеются отдельные сообщения о развитии гипертермии на фоне одновременного применения кломипрамина и нейролептиков (симптом злокачественного нейролептического синдрома).
Прекращение лечения
Следует избегать резкой отмены кломипрамина, так как это может привести к побочным реакциям. Если принято решение прекратить лечение, препарат следует отменять постепенно, настолько быстро, насколько это позволяет клиническая ситуация. При этом необходимо учитывать, что резкая отмена препарата может сопровождаться развитием определенных симптомов (см. раздел “Побочное действие”).
Лактоза
Клофранил (таблетки покрытые оболочкой) содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как тяжелая лактазная недостаточностью или малабсорбция глюкозы-галактозы, а также недостаточность изомальтазы сукразы, Клофранил не назначают.
Фармакодинамическое взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
Не следует назначать кломипрамин в течение, как минимум, 2-х недель после отмены ингибиторов МАО из-за риска развития таких тяжелых симптомов и состояний, как гипертонический криз, повышение температуры тела, а также симптомов серотонинового синдрома (миоклонус, ажитация, судороги, делирий, бред, кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения кломипрамином. В любом из этих случаев начальные дозы кломипрамина или ингибиторов МАО должны быть низкими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата (см. раздел “Противопоказания”).
Существующий опыт показывает, что кломипрамин может быть назначен не ранее, чем через 24 часа после отмены ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид. Но если ингибитор МАО-А обратимого действия назначается после отмены кломипрамина, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели.
Линейсолид (антибиотик) является неселективным обратимым ингибитором МАО и поэтому не должен использоваться у пациентов, получающих кломипрамин.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Совместное применение кломипрамина с данными средствами может привести к усилению действия на серотониновую систему.
Серотонинергические препараты
При одновременном применении кломипрамина с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклические антидепрессанты или литий — может развиться серотониновый синдром (см. разделы “Способ применения и режим дозирования” и “Меры предосторожности”).
При необходимости назначения флуоксетина рекомендуется делать 2-3 недельный перерыв между применением кломипрамина и флуоксетина — закончить применение флуоксетина за 2-3 недели до начала терапии кломипрамином или назначить флуоксетин через 2-3 недели после окончания лечения кломипрамином.
Блокаторы адренергической нейрональной передачи
Кломипрамин может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфаметилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом кломипрамина требуется лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства других классов (например, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы).
Симпатомиметические средства
Кломипрамин может усиливать действие на сердечнососудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).
Средства, угнетающие ЦНС
Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, обладающих угнетающим влиянием на ЦНС (например, барбитуратов, бензодиазепинов или средств для наркоза).
Антихолинергические средства
Трициклические антидепрессанты могут потенцировать действие антихолинергических средств (например, фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.
Диуретики
Одновременный прием кломипрамина и диуретиков может привести к развитию гипокалиемии, что в свою очередь повышает риск удлинения интервала QTc и возникновения атипичной желудочковой тахикардии (“torsades de pointes”). Гипокалиемию следует компенсировать до начала приема кломипрамина.
Вероятно, необходимо компенсировать любые электролитные нарушения (особенно гипомагниемию), которые могут иметь место до начала лечения кломипрамином.
Фармакокинетическое взаимодействие
Кломипрамин в основном выводится в виде метаболитов. Основной путь метаболизма — деметилирование — до активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и конъюгацией N-десметилкломипрамина с кломипрамином. В деметилировании участвуют несколько изоформ цитохрома Р450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Элиминация обоих активных компонентов осуществляется путем гидроксилирования, которое катализируется CYP2D6. Совместный прием с ингибиторами изоформы CYP2D6 может привести к повышению концентраций обоих активных компонентов до трехкратной величины у лиц с фенотипом быстрого метаболизатора дебризохина/спартеина. При этом у данных пациентов метаболизм снижается до уровня, характерного для лиц с фенотипом слабого метаболизатора. Предполагается, что совместный прием с ингибиторами изоформ CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к повышению концентрации кломипрамина и снижению концентрации N- десметилкломипрамина, так что общий фармакологический эффект не обязательно изменяется.
Ингибиторы МАО (например моклобемид) противопоказаны при приеме кломипрамина, так как in vivo они являются сильными ингибиторами CYP2D6.
Антиаритмические препараты (например хинидин и пропафенон) не следует применять совместно с трициклическими антидепрессантами, так как они являются сильными ингибиторами CYP2D6.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин или сертралин) ингибируют CYP2D6, другие препараты указанной группы (флувоксамин) ингибируют также CYP1A2, CYP2C19, что может привести к увеличению концентрации кломипрамина в плазме крови и ^развитию соответствующих нежелательных эффектов. Наблюдалось 4-кратное увеличение равновесной концентрации кломипрамина при совместном приеме с флувоксамином, в то время как концентрация N- десметилкломипрамина снижалась в 2 раза (см. разделы “Способ применения и режим дозирования” и “Меры предосторожности”).
Совместное применение нейролептиков (например фенотиазины) может приводить к увеличению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению судорожного порога и возникновению судорог. Сочетание кломипрамина с тиоридазином может привести к развитию тяжелых нарушений сердечного ритма.
Тербинафин, принимаемый внутрь, является мощным ингибитором CYP2D6 и при совместном применении может приводить к увеличению времени экспозиции и накоплению кломипрамина и его N-деметилированного метаболита. Поэтому при совместном назначении кломипрамина и тербинафина может потребоваться корректировка дозы.
Совместное применение с блокатором гистаминовых Н2-рецепторов циметидином (который является ингибитором некоторых изоформ цитохрома Р450, в том числе CYP2D6 и CYP3A4) может приводить к увеличению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, в связи с чем требуется снижение дозы последних.
Не имеется данных, подтверждающих взаимодействие между кломипрамином (в дозе 25 мг в сутки) и пероральных контрацептивов (15 или 30 мкг этинилэстрадиола в сутки) при постоянном приеме последних. Нет данных о том, что эстрогены являются ингибиторами CYP2D6 — основного фермента, участвующего в элиминации кломипрамина, поэтому нет оснований ожидать их взаимодействия. Хотя при одновременном применении трициклического антидепрессанта имипрамина и эстрогенов в высоких дозах (50 мкг в сутки), в некоторых случаях сообщалось об усугублении побочных эффектов и усилении терапевтического эффекта антидепрессанта. Неизвестно, являются ли эти данные значимыми в отношении одновременного применения кломипрамина и эстрогенов в низких дозах. При совместном применении трициклических антидепрессантов и эстрогенов в высоких дозах (50 мкг в сутки) рекомендуется мониторинг терапевтического действия антидепрессантов, и при необходимости — коррекция режима дозирования.
Метилфенидат может способствовать повышению концентрации трициклических антидепрессантов, возможно за счет подавления их метаболизма. При совместном применении указанных препаратов возможно повышение концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, при этом может потребоваться снижения дозы последних.
Одновременное применение вальпроата и кломипрамина может ингибировать метаболизм CYP2C и / или фермент UGT и, таким образом, увеличивать уровни кломипрамина и десметилкломипрамина в плазме крови.
Одновременный прием кломипрамина и грейпфрута, грейпфрутового или клюквенного сока может изменить концентрацию кломипрамина в плазме крови.
Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагуляционное действие кумаринов (например варфарина), возможно путем ингибирования их метаболизма (CYP2C9). Не имеется данных, доказывающих способность кломипрамина ингибировать метаболизм антикоагулянтов (варфарина). Тем не менее, при использовании этого класса лекарственных средств рекомендуется мониторирование концентрации протромбина в плазме крови.
Совместный прием кломипрамина и индукторов цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2, может приводить к повышению метаболизма и снижению эффективности кломипрамина.
Совместный прием кломипрамина и индукторов CYP3A и CYP2C, таких как рифампицин или противосудорожные лекарственные средства (например, барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
Известные индукторы CYP1A2 (например никотин/другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови. Равновесная концентрация кломипрамина у курящих сигареты лиц в 2 раза ниже таковой у некурящих (концентрация N-десметилкломипрамина не менялась).
Кломипрамин in vivo и in vitro (Ki=2,2 μМ) ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина). Таким образом, кломипрамин может повышать концентрацию одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся главным образом с участием CYP2D6, у лиц с фенотипом сильного метаболизатора.
Одновременное применение ионообменных смол (например холестирамина или колестипола) может привести к снижению уровня кломипрамина в плазме крови. Рекомендуется принимать холестирамин или колестипол через 2 часа после приема кломипрамина, либо принимать кломипрамин через 4-6 часов после приема ионообменной смолы.
Одновременное применение кломипрамина и препаратов зверобоя (Hypericum perforatum) может привести к снижению уровня кломипрамина в плазме крови.
Наблюдающиеся нежелательные явления на фоне приема кломипрамина обычно слабо выраженные и транзиторные, проходят в ходе продолжения лечения или после снижения дозы кломипрамина. Они не всегда коррелируют с концентрацией активного вещества в плазме крови или с дозой препарата. Некоторые нежелательные явления, такие как чувство усталости, нарушения сна, ажитация, тревожность, запор, сухость во рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии.
В случае развития серьезных реакций со стороны нервной системы или психического статуса кломипрамин должен быть отменен.
Пожилые пациенты в возрасте старше 65 лет
Клинические исследования у данной группы пациентов не проводились. Пожилые пациенты в возрасте старше 65 лет особенно чувствительны к действию кломипрамина на нервную систему, сердечно-сосудистую систему, на психический статус, а также на антихолинергический эффект кломипрамина. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентраций препаратов в плазме крови при использовании терапевтических доз.
Нежелательные реакции перечислены по частоте их развития, начиная с самых частых: очень часто (≥ 1/10), часто (1/100-1/10), иногда (1/1000-1/100), редко (1/10000-1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергический альвеолит (пневмонит) с или без эозинофилии, системные анафилактические/ анафилактоидные реакции, включая гипотензию.
Со стороны эндокринной системы
Очень часто: сухость во рту, потливость, нарушение мочеиспускания.
Часто: приливы, мидриаз.
Очень редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Метаболизм и расстройства питания
Очень часто: увеличение массы тела.
Психические расстройства
Очень часто: сонливость, преходящая усталость, беспокойство, повышенный аппетит.
Часто: спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревога, возбуждение, бессонница, мания, гипомания, агрессивность, нарушение памяти, зевота, поведенческие изменения, ночные кошмары, усиление депрессии, нарушение концентрации внимания.
Нечасто: активация психотических симптомов.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, тремор, головная боль, миоклонус.
Общие: делирий, нарушение речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц.
Нечасто: судороги, атаксия.
Очень редко: изменения электроэнцефалограммы, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (в том числе поздняя дискинезия), повышение температуры тела, злокачественный нейролептический синдром.
Органы зрения
Очень часто: нарушение аккомодации, нечеткость зрения.
Очень редко: глаукома.
Органы слуха
Часто: звон в ушах.
Сердце
Часто: синусовая тахикардия, сердцебиение, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например, интервала ST или зубца Т) у пациентов без патологии сердца.
Нечасто: аритмия, повышенное артериальное давление.
Очень редко: нарушения проводимости (например, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, изменение интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса), двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия («torsade de points»), особенно у пациентов с гипокалиемией.
Сосуды
Часто: ортостатическая гипотензия.
Желудочно-кишечный тракт
Очень часто: запор.
Часто: тошнота.
Нечасто: рвота, дискомфорт в области живота, диарея, анорексия, вкусовые расстройства. Гепатобилиарная система
Часто: повышенный уровень трансаминаз.
Очень редко: гепатит с или без желтухи.
Кожные покровы
Часто: аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд.
Очень редко: местные реакции после внутривенного введения (тромбофлебит, лимфангит, жжение и аллергические реакции кожи), отеки (местные или общие), выпадение волос.
Почки
Очень редко: задержка жидкости.
Репродуктивная система и молочная железа
Часто: нарушение потенции и либидо.
Нечасто: галакторея, увеличение молочных желез.
Синдром отмены
Следующие симптомы иногда возникают после резкого прекращения лечения или снижения дозы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, нервозность, беспокойство (см. раздел “Меры предосторожности”).
Перечень побочных реакций, выявленных в постмаркетинговом периоде
Ниже перечислены побочные реакции, информация о которых была получена в постмаркетинговом периоде в виде спонтанных сообщений. Поскольку общее число пациентов не известно, не представляется возможным сделать надежные заявления об их частоте.
Нервная система: серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (в том числе акатизия и поздняя дискинезия).
Опорно-двигательная система: рабдомиолиз (осложнение злокачественного нейролептического синдрома).
Репродуктивная система и молочная железа: задержка эякуляции.
Результаты исследований: повышенные уровни пролактина в крови.
Классовые эффекты
Эпидемиологические данные исследований, проведенных в группе пациентов в возрасте от 50 лет и старше, показывают повышенный риск переломов костей у пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к этому, неизвестен.
Применение при беременности и кормлении грудью
Опыт применения кломипрамина при беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать использования кломипрамина при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект лечения матери несомненно превышает потенциальный риск для плода.
В тех случаях, когда трициклические антидепрессанты применялись при беременности вплоть до наступления родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, проявлявшийся одышкой, сонливостью, коликами, раздражительностью, артериальной гипотензией или гипертензией, тремором, спастическими явлениями или судорогами. Во избежание развития данного синдрома кломипрамин должен быть по возможности постепенно отменен, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов.
Так как активное вещество препарата выделяется с грудным молоком, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо постепенно отменить кломипрамин.
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения кломипрамина возникают сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС (в том числе нечеткость зрения), не следует управлять автомобилем и механизмами, а также заниматься иными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрой реакции.
Симптомы, развивающиеся при передозировке Анафранила, сходны с теми, которые описаны при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны сердца и неврологические расстройства.
У детей случайный прием любой дозы препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом событие.
Симптомы обычно появляются в пределах 4 часов после приема препарата и достигают максимальной выраженности по прошествии 24 часов. Вследствие замедленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, период времени, в течение которого пациент остается в «зоне риска», составляет 4-6 дней.
Были отмечены редкие случаи передозировки кломипрамина (при приеме таблеток с замедленным высвобождением), у психиатрических пациентов, у которых были выявлены безоары (инородное тело из непереваренных и не перевариваемых веществ). Эти случаи передозировки были различной степени тяжести, в том числе со смертельным исходом. Безоары рентген контрастны, что делает возможным рентген или КТ подтверждение их наличия в желудке. При передозировке кломипрамина необходимо исключить наличие безоара. Формирование безоара в желудке может способствовать замедлению абсорбции кломипрамина и непрерывному высвобождению препарата, что может привести к осложнениям, в том числе смерти от передозировки в течение нескольких часов после приема препарата.
Так как промывание желудка может быть неэффективным и может дополнительно повысить системный уровень лекарственного средства, физическое удаление безоара эндоскопическим или хирургическим путем показано у определенных пациентов. Поскольку такие случаи очень редки, нет достаточных клинических данных относительно оптимального лечения, в каждом конкретном случае необходимо учитывать размер и расположение безоара, симптомы и состояние пациента, уровень препарата в крови пациента.
Симптомы
Центральная нервная система: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореотиоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться проявления серотонинового синдрома (повышение температуры тела, миоклонус, делирий, кома).
Сердечно — сосудистая система: гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT, нарушение проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко — остановка сердца.
Угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость и олигурия или анурия могут также иметь место.
Лечение
Специфического антидота не существует, лечение является в основном симптоматическим и поддерживающим. При подозрении на передозировку кломипрамина, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать в течение как минимум 72 часов.
В случаях отравления высокими дозами трициклических антидепрессантов
(таблетки с обычным высвобождением) первая помощь: активированный уголь или промывание желудка, должна быть оказана в течение первого часа после приема препарата. В случаях отравления высокими дозами трициклических антидепрессантов (таблетки с замедленным высвобождением) эти меры должны быть предприняты только после клинико-диагностической оценки в отношении возможного существования безоара, поскольку можно устранить последствия передозировки с помощью активированного угля в случае наличия безоара.
Из-за повышения порога судорожной активности — активированный уголь является предпочтительным. При тяжелом отравлении или при сниженных защитных рефлексах пациента необходимо интубировать как можно раньше. Способ дезактивации при приеме таблеток с замедленным высвобождением — ортоградная ирригация со сбалансированным раствором электролита.
Для ускоренной дезактивации при передозировке некоторых трициклических антидепрессантов повторное пероральное введение активированного угля может быть эффективным.
Гемодиализ не эффективен.
При артериальной гипотензии и / или желудочковых аритмиях с расширением комплекса QRS на ЭКГ (> 100 мсек) показано введение раствора бикарбоната натрия (1 ммоль / кг массы тела) в виде болюса или в виде короткой инфузии (5 минут). Это может повторяться до тех пор, пока не поднимется артериальное давление и не улучшится ЭКГ, но не более чем до максимального значения pH 7,55. Возможно внутривенное введение лидокаина. В случае брадиаритмии показано использование временного кардиостимулятора. В случае если развивается двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия («torsade de points»): введение сульфата магния от 0,5 до 1,5 г внутривенно в виде однократной инъекции.
В случае возникновения судорог: внутривенное введение бензодиазепина.
В случае развития комы и / или дыхательной недостаточности: интубация и искусственная вентиляция легких.
Гипервентиляция повышает pH крови, поэтому проводить ее показано только в том случае, если бикарбонат натрия не вводится в одно и то же время (опасность массивного алкалоза).
Пиридостигмин и физостигмин для лечения периферических и центральных антихолинергических симптомов противопоказаны из-за влияния на сердце.
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
4 года. Не использовать после истечения срока годности.
10 таблеток в стрипе, 5 стрипов и инструкция по применению в картонной упаковке.
Завод-производитель, страна
«Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.
Sun House, PlotNo.201 B/l, Western Express Highway, Goregaon (E), Mumbai — 400 063, Maharashtra, INDIA.
действующие вещества: clomipramine;
1 таблетка содержит кломипрамина гидрохлорида 25 мг
вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала, гипромеллоза, титана диоксид (Е 117), полиэтиленгликоль 6000, бриллиантовый синий (Е 133).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов.
Код АТС N06A A04.
Взрослые.
Депрессивные состояния различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой:
- эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволюционные формы депрессии;
- депрессия у больных шизофренией и психопатии;
- депрессивные синдромы, возникающие у лиц пожилого возраста; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;
- депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы.
- Фобии и панические расстройства (приступы).
- Обсессивно-компульсивные синдромы.
- Катаплексия, что сопровождает нарколепсии.
- Хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при заболевании раком, нейропатический и идиопатический болевые синдромы).
Дети.
- Обсессивно-компульсивные синдромы.
- Ночной энурез (только у пациентов старше 6 лет и при условии исключения органических причин заболевания).
До сих пор что нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Клофранилу при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофранил не следует применять при этих показаниях детям.
Повышенная чувствительность к кломипрамина или к любым другим компонентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклических антидепрессантов группы дибензазепину.
Антиаритмические препараты, например, гинидин и пропафенон, которые потенцируют ингибирование CYP2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, острая интоксикация депрессантами центральной нервной системы (снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем, острая задержка мочи, острый делирий, нелеченная глаукома, гипертофия простаты с окончательной задержкой мочи, пилоростеноз, паралитическая кишечная непроходимость.
Взрослые.
Дозу подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения малых доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно у пациентов пожилого возраста и детей, чувствительных к Клофранилу, чем пациенты промежуточных возрастных групп. Как предупреждение удлинение интервала QT и появления серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендованных доз Клофранилу, а в случае необходимости увеличения дозы следует делать это с осторожностью, особенно когда одновременно пациент принимает препараты, пролонгируют интервал QT.
Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка (25 мг) 2-3 раза в сутки. Затем в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения суточной дозы, составляющей 4-6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной, равной 250 мг. После того, как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирают поддерживающую дозу препарата, составляет 2-4 таблетки по 25 мг.
Панические расстройства, агорафобия. Начальная доза — 10 мг кломипрамина в сутки, возможно, в комбинации с препаратом группы бензодиазепинов. Затем, в зависимости от переносимости Клофранилу, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат группы бензодиазепинов. Необходима этих случаях суточная доза Клофранилу значительной степени варьирует от пациента к пациенту и находится в диапазоне 25-100 мг. В случае необходимости она может быть увеличена до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечение в течение 6 месяцев, поддерживающую дозу в течение этого периода следует медленно снижать.
Катаплексия, что сопровождает нарколепсии. Суточная доза Клофранилу составляет 25-75 мг.
Хронические болевые синдромы. Дозу Клофранилу следует подбирать индивидуально (10-150 мг в сутки), с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (а также с учетом возможности уменьшения их применения).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза — 10 мг в сутки. Затем постепенно, примерно в течение
10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, составляющего 30-50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.
Дети.
Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза — 25 мг в сутки с увеличением в индивидуальном графике до 3 мг / кг или 100 мг в течение первых 2 недель. Доза может быть увеличена в течение следующих нескольких недель до 3 мг / кг или 200 мг.
Ночной энурез: начальная доза Клофранилу для детей 6-8 лет составляет 20-30 мг для детей 9-12 лет — 1-2 таблетки по 25 мг для детей старше 12 лет — 1-3 таблетки по 25 мг. Применение высоких доз показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1-й недели лечения. Обычно вся суточная доза назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Клофранилу применяют ранее, в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжить в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Клофранилу.
До сих пор отсутствует опыт лечения детей в возрасте до 6 лет.
Недостаточно подтвержденных данных об эффективности лечения детей и подростков с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, Клофранил не назначают детям с вышеуказанными показателями.
Нежелательные явления, возникающие, как правило, слабовыраженными и преходящими, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофранилу. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушение сна, беспокойство, чувство тревоги, запор, сухость во рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии.
В случае развития тяжелых побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофранил следует отменить.
Лица пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергического действия Клофранилу. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентрации в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.
Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <01 / 1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Психические нарушения: очень часто — сонливость, общая слабость, беспокойство, повышение аппетита часто — растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), чувство тревоги, возбуждение, нарушение сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания , бессонница, ночные кошмары, зевота; нечасто — активация симптомов психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, тремор, головная боль, миоклонус;
часто — делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто — судороги, атаксия; очень редко — изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезии), лекарственная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — синусовая тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала ST или зубца Т) у пациентов, не имеющих заболеваний сердца; иногда — аритмии, повышение артериального давления; очень редко — нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, увеличение интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса, двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией).
Со стороны пищеварительного тракта: часто — сухость во рту, запор часто — тошнота; редко — рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия, дисгевзия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — повышение уровня трансаминаз в крови очень редко — гепатит с желтухой или без нее.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенное потоотделение; часто — аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд очень редко — локальные реакции (тромбофлебит, лимфангит, чувство жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение мочеиспускания очень редко — задержка мочи и задержка жидкости в организме.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто — увеличение массы тела, нарушение либидо и потенции сухость во рту, повышенная потливость, нарушение мочеиспускания; часто — галакторея, увеличение молочных желез, приливы, мидриаз; очень редко — синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические / анафилактоидные реакции, включая гипотензию.
Со стороны крови: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.
Со стороны органов чувств: часто — нарушение вкусовых ощущений, шум в ушах, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, глаукома.
После внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клфранилу иногда возникают такие симптомы, как тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги.
Симптомы и жалобы, развивающиеся при передозировке Клофранилу, принятого внутрь, похожие на те, что описаны при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь необходимо расценивать как очень серьезный случай, который может иметь летальный исход, независимо от принятой дозы.
Симптомы. Симптомы обычно возникают в течение 4:00 после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Вследствие медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата) продолжительность периода полувыведения и гепатоентеральнои рециркуляции активного вещества, период, в течение которого пациент остается в «зоне риска», достигает 4-6 дней.
Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность очень редко — остановка сердца.
Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, повышение потоотделения, олигурия или анурия.
Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение — преимущественно симптоматическое и поддерживающее.
При подозрении на передозировку Клофранилу, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать за ним в течение 72 часов.
Если пациент не потерял сознания, следует как можно быстрее сделать промывание желудка или спровоцировать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка следует для профилактики аспирации провести интубацию трахеи с помощью трубки с манжетой, рвота в этом случае не вызывают. Указанные мероприятия рекомендуется проводить в том случае, если с момента передозировки прошло 12:00 и даже больше, поскольку антихолинергическое действие Клофранилу может замедлять опорожнение желудка. Для замедления всасывания препарата целесообразно применение активированного угля.
Лечение основано на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторингом функций сердца, газового состава и электролитов крови, а также на применении при необходимости таких неотложных мер как противосудорожное терапия, ИВЛ и методы реанимации. С тех пор как появились сообщения о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолия и судороги, применять этот препарат для лечения передозировки Клофранилу не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрации кломипрамина в плазме крови незначительны.
Опыт применения кломипрамина гидрохлорида в период беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофранилу в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект от лечения матери несомненно превышает потенциальный риск для плода.
В случаях, когда трициклические антидепрессанты применялись в период беременности и до родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, который проявлялся в виде одышки, сонливости, колик, раздражительности, артериальной гипотензии или гипертензии, тремора или спастических явлений. Чтобы избежать развития этого синдрома, препарат необходимо по возможности постепенно отменить, примерно за 7 недель до ожидаемых родов. Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует прекратить кормление грудью, либо постепенно отменить Клофранил.
Препарат применяют детям старше 6 лет. Опыта применения кломипрамина гидрохлорида для лечения детей в возрасте до 6 лет нет. Также нет достаточно подтвержденных данных об эффективности лечения детей с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, кломипрамина гидрохлорид не назначают детям с вышеуказанными показаниями.
Риск суицида.
При выраженных депрессиях риск суицидальных действий, который может сохраняться до достижения ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация Клофранилу с препаратами группы бензодиазепинов или нейролептическими средствами. Имеются сообщения о том, что на фоне приема Клофранилу отмечается меньшее количество летальных случаев из-за передозировки, чем на фоне приема других трициклических антидепрессантов.
Психические эффекты.
У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Клофранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности является наиболее выражены в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 недель.
У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза.
Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость снизить дозу Клофранилу или его отменить и назначить антипсихотическое средство. После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение Клофранилом в низких дозах можно восстанавливать.
У пациентов, склонных к психическим расстройствам, и пациентов пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно ночью. После отмены лекарственного препарата указанные расстройства исчезают в течение нескольких дней.
Сердечно-сосудистые эффекты.
С особой осторожностью следует назначать Клофранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, AV-блокадой I-III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.
Возможен риск увеличения интервала QT при высших терапевтических дозах или терапевтических концентрациях кломипрамина, а также в случае совместного назначения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонин-норадреналина. Поэтому одновременного назначения препаратов, которые могут вызывать накопление кломипрамина, нужно избегать. Также необходимо избегать одновременного назначения препаратов, которые могут удлинять интервал QTс. В основе этих явлений — гипокалиемия. Поэтому перед назначением кломипрамина гидрохлорид или кломипрамина гидрохлорид в сочетании с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическую ингибиторами или диуретиками необходимо оценить уровень калия в сыворотке крови.
Перед началом терапии Клофранилом следует оценить уровень калия в сыворотке крови и при его уменьшении надо его скорректировать.
Перед началом терапии Клофранилом рекомендуется измерить артериальное давление, поскольку у больных ортостатической гипотензии или лабильностью сосудистой системы может отмечаться резкое снижение артериального давления.
Серотонинергической синдром.
Из-за риска серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендуемых доз и с осторожностью увеличивать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергической препарат. Синдром серотонина с такими признаками как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, припадки, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин применять одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития. Для флуоксетина период полувыведения составляет 2-3 недели, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Судороги.
Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Клофранил следует назначать с особой осторожностью больным эпилепсией, а также при наличии других факторов, вызывающих возникновение судорожного синдрома, например, при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог во время приема Клофранилу зависит от величины дозы препарата. В связи с этим следует превышать рекомендуемую суточную дозу Клофранилу.
Клофранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.
Антихолинергични эффекты.
Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует назначать с осторожностью пациентам, в анамнезе которых есть показания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольной глаукомой или задержку мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы).
В результате антихолинергического действия, свойственной трициклические антидепрессанты, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.
Особые группы пациентов.
Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае эти препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза.
Из-за возможных кардиотоксические эффекты следует быть осторожными при лечении больных гипертиреоз или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.
У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодически контролировать активность печеночных ферментов.
Необходима осторожность при лечении Клофранилом пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитической кишечной непроходимости, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.
Сообщалось о возникновении кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Клофранилом рекомендуется регулярное обследование пациента стоматологом.
Реакции гиперчувствительности.
Имели место отдельные случаи анафилактического шока. Введение Клофранилу требует осторожности.
Изменения показателей анализа крови.
Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Клофранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимательность в отношении таких симптомов как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата.
Анестезия.
Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.
Другие эффекты.
Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома имел место в нескольких пациентов, получавших вместе с Клофранилом сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.
Отмена препарата.
Следует избегать резкой отмены Клофранилу, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций.
Содержание лактозы.
Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, с острой лактазной недостаточностью и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Пациентов, принимающих Клофранил, необходимо предупреждать о том, что у них могут возникать нечеткость зрения, сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы и в таких случаях им следует отказаться от управления автотранспортом, работы с механизмами, а также от занятий другими видами деятельности , требующих повышенного внимания и быстрой реакции.
Совместное назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 предполагает повышение концентрации кломипрамина и уменьшение N-десметилкломипрамина, поэтому не обязательно оказывать влияние на общую фармакологию.
Ингибиторы MAO, которые также потенцируют ингибиторы CYP2D6 in vivo , такие как моклобемид, противопоказаны для совместного назначения с кломипрамином.
Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), которые потенцируют ингибиторы CYP2D6, не нужно применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые являются ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин или серталин, включая CYP1A2 и CYP2C19 (например флувоксамин), возможно, также увеличивают концентрации кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Устойчивый уровень кломипрамина в сыворотке крови увеличивается примерно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (N-десметилкломипрамина уменьшается примерно в 2 раза).
Совместное лечение нейролептиками (например фенотиазинами) может привести к увеличению трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижение судорожного порога и нападений. Комбинация с тиоризадином может приводить к тяжелым сердечных аритмий.
Совместное применение с тербинафином, который является сильным ингибитором CYP2D6, может увеличивать экспозицию и аккумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. Как следствие, при совместном применении препаратов необходимо корректировать дозу Клофранилу.
Совместное применение с антагонистами гистамин 2 (Н 2 рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4) может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их доза должна быть уменьшена.
Взаимодействие между постоянным приемом пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Клофранилом (25 мг в день) не установлена. Эстрогены не известны как ингибиторы CYP2D6, основной фермент вовлечен в клиренс кломипрамина, и поэтому взаимодействие не предвидится. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось усиление побочных реакций и терапевтической реакции, но непонятно отношение значимости этих случаев к кломипрамина и уменьшенной доз эстрогенов. Рекомендуется контроль терапевтических реакций трициклических антидепрессантов.
Метилфенидат (например Риталин) может способствовать увеличению концентрации трициклических антидепрессантов, возможно, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корректировать дозу Клофранилу.
Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например варфарин), возможно, путем ингибирования их метаболизма (CYP2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови.
Совместное применение Клофранилу с препаратами-индукторами цитохрома Р450 , особенно CYP3A4, CYP2C19 и / или CYP1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофранилу.
- Индукторы CYP3A и CYP2C, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
- Известны индукторы CYP1A2 (например никотин / другие компоненты, сигаретный дым) снижают концентрации трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у лиц, которые курят, в 2 раза ниже по сравнению с концентрацией у лиц, которые не курят.
Кломипрамин как in vivo, так и in vitro ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, кломипрамин может увеличивать концентрации одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся главным образом с участием CYP2D6, у лиц с фенотипом сильного метаболизаторы.
Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Клофранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Клофранилу необходимое лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например вазодилататоры или β-адреноблокаторы).
Антихолинергические средства . Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда средств (например фенотиазинов, противопаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на органы зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.
Средства, угнетающих ЦНС . Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или средств для центральных анестетиков).
Диуретики. Совместное применение Клофранилу с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, увеличивает риск удлинения интервала QTс и трепетание-мерцание желудочков. Гипокалиемии надо пролечить перед назначением Клофранилу. Следует корректировать также и возникновения других электролитных отклонений, например, гипомагниемии.
Ингибиторы МАО . Не следует назначать Клофранил менее 2 недель после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажиатация, генерализованные судороги, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Клофранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофранилу или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.
Имеющийся риск свидетельствует, что Клофранил можно применять не ранее чем через 24 часа после отмены ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначается после отмены Клофранилу, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Применение Клофранилу в сочетании с этими средствами может привести к усилению действия на серотониновых систему.
Серотонинергических средства. Синдром серотонина может встречаться, когда кломипрамин применяется с серотонинергических препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNaRIs), трициклическими антидепрессантами или литием. Для флуоксетина период полувыведения составляет 2-3 недели, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Симпатомиметики . Клофранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).
Фармакологические.
Лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), причем важным является подавление обратного захвата серотонина.
Кломипрамина, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: альфа 1 -адренолитична, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическими (блокада 5-НТ-рецепторов).
Кломипрамин влияет на депрессивный синдром в целом, в том числе особенно на такие его типичные проявления как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения.
Фармакокинетика.
Всасывания. Кломипрамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет около 50%, это связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, что приводит к образованию активного метаболита N-десметилкломипрамина.
Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови достигает 97,6%. Объем распределения составляет примерно 12-17 л / кг массы тела. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости равны примерно 2% от уровня в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где оказывается в концентрациях, близких к концентрации в плазме крови.
Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирования с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина. N -десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамина гидроксилированных с образованием 8-гидроксикломипрамину или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определена in vivo .
Вывод. После приема внутрь период полувыведения из плазмы кломипрамина составляет в среднем 21 час (диапазон колебаний — от 12 до 36 часов), а десметилкломипрамина — в среднем 36 часов.
Примерно 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно 1/3 дозы — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0,5% — десметилкломипрамина.
Фармакокинетика у отдельных групп больных. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина до сих пор не изучен.
круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с линией разлома с одной стороны и гладкие с другой.
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в стрипе, по 5 стрипов в картонной упаковке.
Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд