Траметиниб инструкция по применению при меланоме цена

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Траметиниб

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Траметиниб

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Траметиниб

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Траметиниб

N-[3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодоанилино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксопиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил]ацетамид

Список кодов МКБ-10

—

противоопухолевое, ингибирующее протеинкиназу.

Ингибитор протеинкиназы.

Траметиниба диметилсульфоксид — белый или почти белый порошок. Практически нерастворим в водных средах при pH от 2 до 8.

Фармакодинамика

Механизм действия

Монотерапия. Траметиниб — обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митогенактивируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2). Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигналрегулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом. Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Комбинация двух ЛС обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические свойства

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после его многократного применения в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответствующими значениями QTc. Исходя из анализа кривой «концентрация–QTc», траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе С_mах в плазме, наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мс (90% ДИ: 0,2; 4).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Электрофизиология сердца

Возможность удлинения интервала QT с коррекцией ЧСС (QTc) при приеме траметиниба была оценена в специальном исследовании с участием 32 пациентов, которые получали плацебо в 1-й день и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки в дни 2–14-й, а затем траметиниб в дозе 3 мг на 15-й день. Клинически значимого удлинения интервала QTc в этом исследовании обнаружено не было.

В клинических испытаниях у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, удлинение QTc >500 мс наблюдалось у 0,8% пациентов, а удлинение >60 мс от исходного уровня — у 3,8% пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения С_mах составляет 1,5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг траметиниба в виде таблеток — 72% относительно в/в вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (С_mах и AUC) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения С_mах, AUC_0–t и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг·ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. Отношение С_mах/С_min было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение С_mах и AUC на 70 и 10% соответственно в сравнении с применением натощак.

RxList.com (2015 г.)

Фармакокинетика траметиниба была охарактеризована после однократного и повторного перорального приема у пациентов с сóлидными опухолями и метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Абсорбция. После перорального применения медиана T_mах в плазме составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72%. После приема однократной дозы от 0,125 до 10 мг С_mах увеличивалась пропорционально дозе, тогда как увеличение AUC было больше, чем пропорциональное дозе. После многократного применения в дозах от 0,125 до 10 мг ежедневно С_mах и AUC увеличивались пропорционально дозе. В равновесном состоянии вариабельность AUC и С_mах между пациентами составляла 22 и 28% соответственно.

После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение С_mах и AUC на 70 и 24% соответственно и уменьшение T_mах примерно на 4 ч в сравнении с применением натощак.

Распределение. Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека.

RxList.com (2015 г.)

Распределение. Кажущийся объем распределения в центральном компартменте (Vc/F) — 214 л.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза 1b/с и 2) или другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого ¹⁴С-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения.

Выведение. Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки со средним отношением накопления 6. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. С_ss достигается к 15-му дню.

После однократного приема внутрь радиоактивного меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим T_1/2. При приеме внутрь меченого ¹⁴С-траметиниба было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенного радиоактивного вещества: экскреция почками составляет <19% выделенного радиоактивного вещества. Менее чем 0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

RxList.com (2015 г.)

Выведение. На основании популяционной фармакокинетической модели, предполагаемое T_1/2 — от 3,9 до 4,8 дня. Кажущийся клиренс — 4,9 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети. Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику траметиниба.

Нарушение функции почек. Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и 35 пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияние на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Оральный клиренс траметиниба и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (2015 г.)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол и масса тела не оказывают клинически значимое влияния на экспозицию траметиниба. Имеется недостаточно данных для оценки потенциальных различий экспозиции траметиниба в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Печеночная недостаточность. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа у 64 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН при любом значении АСТ), легкая печеночная недостаточность не имеет клинически значимое влияние на системную экспозицию траметиниба. Фармакокинетика траметиниба не изучена у больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие ЛС, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других ЛС. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и BCRP. Однако исходя из низкого уровня дозы и клинического значения системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало влияние на С_mах и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других ЛС на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие ЛС, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов цитохрома или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. Траметиниб деацетилируется с участием карбоксилэстераз, в литературе не описаны взаимодействия с ЛС, связанные с конкуренцией за эстеразы. In vitro траметиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, но при этом отсутствует вероятность значимого влияния ингибирования данного переносчика, учитывая его выраженную способность к пассивному проникновению и высокую биодоступность. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба (индуктора изофермента CYP3A4) С_mах и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывал влияние на экспозицию траметиниба.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Влияние траметиниба на субстраты CYP

На основании исследований in vitro, траметиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, но не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимой системной концентрации 0,04 мкМ.

Влияние переносчиков на траметиниб

Траметиниб является субстратом BSEP (Bile Salt Export Pump).

Влияние траметиниба на переносчики

На основании исследований in vitro, траметиниб не является ингибитором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, BSEP, MRP2 или MATE1 в клинически значимой системной концентрации 0,04 мкМ.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к повышению С_mах дабрафениба на 16% и повышению AUC дабрафениба на 23%. При использовании популяционного фармакокинетического анализа предполагалось небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12%, при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

RxList.com (2015 г.)

Совместное применение траметиниба в дозе 2 мг ежедневно с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 23% и повышению AUC десметилдабрафениба на 33%, не было изменений AUC траметиниба или гидроксидабрафениба.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нерезектабельная или метастатическая меланома с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в виде монотерапии пациентам, ранее не получавшим лечения ингибитором BRAF, или в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA.

Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для адъювантного лечения пациентов с меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA, и поражением лимфатических узлов после полной резекции.

Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.

Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы с мутацией BRAF V600E и без удовлетворительных вариантов локорегионального лечения.

Повышенная чувствительность к траметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, окклюзия вен сетчатки.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.

Фертильность. Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

RxList.com (2015 г.)

Категория действия на плод по FDA — D.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и результатах исследований репродукции у животных, траметиниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной. Нет достаточных данных по применению траметиниба беременными женщинами для оценки рисков. Траметиниб показывал эмбриотоксичность и оказывал абортивное действие у крольчих в дозах, превышающих или равных дозам, приводящим к экспозиции, примерно в 0,3 раза превышающим экспозицию у человека в рекомендованной клинической дозе. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет данных о присутствии траметиниба в грудном молоке или о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения траметинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность. Перед началом применения траметиниба необходимо провести тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.

Контрацепция

Мужчины. Чтобы избежать возможного воздействия ЛС на беременных партнерш и партнерш с репродуктивным потенциалом, пациентам-мужчинам (включая тех, кто перенес вазэктомию) рекомендуется использовать презервативы во время лечения траметинибом и в течение как минимум 4 мес после последней дозы.

Бесплодие

Женщины. Следует сообщить пациенткам с репродуктивным потенциалом, что траметиниб может снизить фертильность. Увеличение фолликулярных кист и уменьшение желтого тела наблюдались у самок крыс при дозах, эквивалентных 0,3-кратной экспозиции у человека при рекомендованной дозе.

Данные клинических исследований

Монотерапия траметинибом

Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получал траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (≥20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований траметиниба.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Часто — лимфатический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — носовое кровотечение, пневмонит; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины на коже.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — повышение активности КФК в крови; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто — отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (≥20%), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.

Ниже указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования III фазы МЕК115306 (n=209), а также (через /) объединенные данные по безопасности (n=559), полученные в исследовании МЕК115306 (n=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования III фазы МЕК116513 (n=350).

Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции мочевыводящих путей — очень часто/часто; назофарингит — очень часто/очень часто; панникулит — часто/часто; фолликулит — часто/часто; паронихия; пустулезная сыпь — часто/часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома — часто/часто; папиллома, в т.ч. папиллома кожи — часто/часто; себорейный кератоз — часто/часто; акрохордон (мягкая бородавка) — часто/нечасто; новый случай первичной меланомы — нечасто/нечасто.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — очень часто/часто; анемия — часто/часто; тромбоцитопения — часто/часто; лейкопения — часто/часто.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — нечасто/нечасто.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — очень часто/очень часто; обезвоживание — часто/часто; гипергликемия — часто/часто; гипонатриемия — часто/часто; гипофосфатемия — часто/часто.

Со стороны нервной системы: головная боль — очень часто/очень часто; головокружение — очень часто/очень часто.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения — часто/часто; нарушение зрения — часто/часто; хориоретинопатия — нечасто/нечасто; увеит — нечасто/нечасто; отслойка сетчатки — нечасто/нечасто; периорбитальный отек — нечасто/нечасто.

Со стороны сердца: снижение фракции выброса — часто/часто; дисфункция левого желудочка — не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны сосудов: гипертензия — очень часто/очень часто; кровотечение — очень часто/очень часто.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Гипотензия — часто/часто; лимфатический отек — нечасто/нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — очень часто/очень часто; одышка — часто/часто; пневмонит — нечасто/нечасто; интерстициальная легочная болезнь — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны ЖКТ: боль в животе — очень часто/очень часто; запор — очень часто/очень часто; диарея — очень часто/очень часто; тошнота — очень часто/очень часто; рвота — очень часто/очень часто; сухость во рту — часто/часто; стоматит — часто/часто; панкреатит — нечасто/нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ — очень часто/очень часто; повышение активности АСТ — очень часто/очень часто; повышение активности ЩФ в крови — часто/часто; повышение активности ГГТ — часто/часто.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи — очень часто/очень часто; зуд — очень часто/очень часто; сыпь — очень часто/очень часто; акнеформный дерматит — очень часто/часто; эритема — часто/часто; актинический кератоз — часто/часто; ночная потливость — часто/часто; гиперкератоз — часто/часто; алопеция — часто/часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — часто/часто; гипергидроз — часто/часто; повреждения кожи — часто/часто; панникулит — часто/часто; поверхностные трещины на коже — часто/часто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — очень часто/очень часто; миалгия — очень часто/очень часто; боль в конечностях — очень часто/очень часто; мышечные спазмы — часто/часто; повышение активности КФК в крови — часто/часто; рабдомиолиз — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность — нечасто/часто; нефрит — нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость — очень часто/очень часто; периферический отек — очень часто/очень часто; лихорадка — очень часто/очень часто; озноб — очень часто/очень часто; астения — очень часто/очень часто; воспаление слизистых оболочек — часто/часто; гриппоподобный синдром часто/часто; отек лица — часто/часто.

Пострегистрационные данные

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения траметиниба. Они представляют собой реакции, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — рабдомиолиз.

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности» и ниже, отражают экспозицию траметиниба как при монотерапии, так и в сочетании с дабрафенибом. Траметиниб при монотерапии оценивали у 329 пациентов, включая 107 (33%) пациентов, принимавших траметиниб в течение ≥6 мес, и 30 (9%) пациентов — до ≥1 года. Траметиниб в качестве монотерапии изучали в открытом испытании без контрольной группы (n=118) и открытом рандомизированном актив-контролируемом испытании (n=211). Медиана возраста составила 54 года, 60% пациентов были мужского пола, >99% — представителями белой расы, и у всех больных была диагностирована метастатическая меланома. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки ежедневно. На протяжении всех клинических испытаний, в которых 1749 пациентов принимали траметиниб, наблюдались случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вен сетчатки (см. «Меры предосторожности»).

Безопасность траметиниба в сочетании с дабрафенибом была оценена в Испытании 2 и других испытаниях, включавших 202 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали траметиниб перорально в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг перорально дважды в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среди этих 202 пациентов 68 (34%) получали траметиниб и 66 (33%) получали дабрафениб в течение более чем 6–12 мес, а 36 (18%) получали траметиниб и 40 (20%) — дабрафениб в течение более чем 1 года. Медиана возраста составила 54 года, 57% пациентов были мужского пола и >99% — представителями белой расы.

Ниже представлены побочные реакции, выявленные в результате анализа Испытания 1 — рандомизированного открытого испытания у пациентов с меланомой, имеющих мутацию BRAF V600Е или V600К, которые получали траметиниб (n=211) 2 мг перорально 1 раз в день или химиотерапию (n=99) (либо дакарбазин 1000 мг/м² каждые 3 нед или паклитаксел 175 мг/м² каждые 3 нед). Пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес или имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA) были исключены из Исследования 1. Медиана продолжительности лечения траметинибом составила 4,3 мес. В Исследовании 1 у 9% пациентов, получавших траметиниб, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене траметиниба, были снижение ФВЛЖ, пневмонит, почечная недостаточность, диарея и сыпь. Побочные реакции привели к снижению дозы у 27% пациентов, получавших траметиниб. Наиболее распространенными причинами, приведшими к уменьшению дозы траметиниба, были сыпь и снижение ФВЛЖ.

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмеченными в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации NCI-CTCAE¹) или ≥2% (степень 3 и 4², приведены в скобках) у пациентов, получавших траметиниб (n=211) и наблюдавшиеся с наибольшей частотой (≥5%), чем при химиотерапии (n=99), были следующие (в процентах).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь — 57 (8) и 10 (0); акнеформный дерматит — 19 (<1) и 1 (0); сухость кожи — 11 (0) и 0 (0); зуд — 10 (2) и 1 (0); паронихия — 10 (0) и 1 (0).

Со стороны ЖКТ: диарея — 43 (0) и 16 (2); стоматит³ — 15 (2) и 2 (0); боль в животе⁴ — 13 (1) и 5 (1).

Со стороны сосудов: лимфедема⁵ — 32 (1) и 4 (0); гипертензия — 15 (12) и 7 (3); кровотечение⁶ — 13 (<1) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.0.15.

² Побочные реакции 4-й степени ограничивались сыпью (n=1) в группе пациентов, принимавших траметиниб, и диареей (n=1) в группе пациентов, получавших химиотерапию.

³ Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в брюшной полости.

⁵ Включает следующие термины: лимфедема, отек и периферический отек.

⁶ Включает следующие термины: носовое кровотечение, кровоточивость десен, кровянистый стул, ректальное кровотечение, мелена, вагинальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, гематурия и конъюнктивальное кровоизлияние.

Другие клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов (n=329), получавших траметиниб.

Со стороны сердца: брадикардия.

Со стороны ЖКТ: ксеростомия.

Инфекции и инвазии: фолликулит, пустулезная сыпь, целлюлит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: головокружение, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, синдром сухого глаза.

Далее представлены отклонения лабораторных показателей (в процентах), наблюдавшиеся с наибольшей частотой ≥5 (все степени тяжести) или ≥2% (степени 3 и 4, приведены в скобках)¹ в Исследовании 1 у пациентов, получавших траметиниб (n=211), по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию (n=99).

Повышение АСТ — 60 (2) и 16 (1); повышение АЛТ — 39 (3) и 20 (3); гипоальбуминемия — 42 (2) и 23 (1); анемия — 38 (2) и 26 (3); повышение ЩФ — 24 (2) и 18 (3).

¹ Относительно 4-й степени токсичности не сообщалось.

Исследование 2 — многоцентровое открытое рандомизированное исследование у 162 пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, получавших траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=55), траметиниб в дозе 1 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом 150 мг 2 раза в день (n=54) и монотерапию дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=53). Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес, имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA), окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе, интервалом QTc ≥480 мс, лечением рефрактерной гипертензии, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе. Медиана продолжительности лечения составила 10,9 мес как для траметиниба (в группе, получавшей 2 мг 1 раз в день), так и для дабрафениба при использовании в комбинации; 10,6 мес и для траметиниба (в группе, принимавшей 1 мг 1 раз в день); и для дабрафениба при использовании в комбинации; и 6,1 мес для дабрафениба в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 у 13% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рекомендованной дозе, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к отмене ЛС, была лихорадка (4%). Побочные реакции привели к снижению дозы у 49% и перерыву в лечении у 67% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом. Лихорадка, озноб и тошнота были наиболее распространенными причинами, приведшими к снижению дозы. Лихорадка, озноб и снижение фракции выброса были наиболее распространенными причинами, приведшими к перерыву приема траметиниба и дабрафениба при использовании в комбинации.

Распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой >10% (все степени токсичности¹) или ≥5% (степень 3 и 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2 (в процентах).

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени токсичности, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб — 58 (2), 50 (2) и 17 (0); усталость — 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек² — 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь³ — 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость — 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи — 18 (0), 9 (0) и 6 (0); акнеформный дерматит — 16 (0), 11 (0) и 4 (0); актинический кератоз — 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема — 15 (0), 6 (0) и 2 (0); зуд — 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота — 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея — 36 (2), 26 (0) и 28 (0); боль в животе⁴ — 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор — 22 (0), 17 (2) и 11 (0); сухость во рту — 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение — 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке — 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия — 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия — 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине — 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечные спазмы — 16 (0), 2 (0) и 4 (0); боль в конечностях — 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Метаболизм и нарушения питания: снижение аппетита — 22 (0), 30 (0) и 19 (0); обезвоживание — 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Со стороны психики: инсомния — 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Со стороны сосудов: кровотечение⁵ — 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей — 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность⁶ — 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.

² Включает следующие термины: периферический отек, отек и лимфедема.

³ Включает следующие термины: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, эритематозные высыпания, папулезная сыпь, везикулярная сыпь, макулярная сыпь и макулопапулезная сыпь.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

⁵ Включает следующие термины: кровоизлияние в ствол мозга, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, носовое кровотечение, кровоточивость десен, гематурия, вагинальное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в глаз и кровоизлияние в стекловидное тело.

⁶ Включает следующие термины: почечная недостаточность и острая почечная недостаточность.

Другие клинически важные побочные реакции (n=201), наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, транзиторная слепота.

Со стороны ЖКТ: стоматит, панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.

Инфекции и инвазии: целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы): папилломы кожи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, гипергидроз.

Со стороны сосудов: гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей, связанные с лечением и отмечавшиеся с частотой ≥10% (все степени) или ≥2% (степени 3 или 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2.

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Гематология: лейкопения — 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения — 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения — 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия — 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения — 31 (4), 31 (2) и 8 (0).

Печеночные пробы: увеличение АСТ — 60 (5), 54 (0) и 15 (0); увеличение ЩФ — 60 (2), 67 (6) и 26 (2); увеличение AЛT — 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия — 15 (0), 7 (4) и 0 (0).

Биохимия: гипергликемия — 58 (5) 67 (6) 49 (2); увеличение ГГТ — 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия — 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия — 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофосфатемия — 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия — 29 (2), 15 (2) и 23 (6); увеличение креатинина — 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия — 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия — 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия — 15 (0), 19 (2) и 4 (0); гипокальциемия — 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

¹ Токсичность 4-й степени не была зарегистрирована при монотерапии дабрафенибом.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— новые первичные злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

— кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

— колит и перфорация ЖКТ (см. «Меры предосторожности»);

— венозная тромбоэмболия (см. «Меры предосторожности»);

— кардиомиопатия (см. «Меры предосторожности»);

— токсические поражения органа зрения (см. «Меры предосторожности»);

— интерстициальная болезнь легких (см. «Меры предосторожности»);

— тяжелые фебрильные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— серьезная кожная токсичность (см. «Меры предосторожности»);

— гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).

Есть дополнительные побочные реакции, ассоциированные с дабрафенибом. Необходимо обратиться к информации о назначении дабрафениба для получения дополнительной информации.

Опыт клинических испытаний

Объединенные данные по безопасности, описанные в разделе «Меры предосторожности», отражают экспозицию траметиниба при монотерапии у 329 пациентов с различными сóлидными опухолями, включенных в исследования METRIC, MEK113583 и MEK111054, а также в исследование MEKINIST при применении вместе с дабрафенибом, у 1087 пациентов, включенных в исследования COMBI-d, COMBI-v, COMBI-AD и BRF113928 с неоперабельной или метастатической меланомой, адъювантном лечении меланомы или немелкоклеточным раком легкого. Среди 1087 пациентов, применявших траметиниб вместе с дабрафенибом, 70% подвергались экспозиции в течение 6 мес или дольше, а 21% подвергались экспозиции более 1 года.

Нерезектабельная или метастатическая меланома с мутациями BRAF V600E или V600K

Траметиниб в монотерапии

Безопасность траметиниба оценивали в исследовании METRIC (см. выше — Исследование 1).

Траметиниб с дабрафенибом

Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 559 пациентов с ранее нелеченной, нерезектабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600, которые получали траметиниб в двух испытаниях, исследовании COMBI-d (n=209), многоцентровом, двойном слепом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем и исследовании COMBI-v (n=350), многоцентровом открытом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем. В обоих исследованиях пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В исследования не включались пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес, застойной сердечной недостаточностью II класса или выше (по классификации NYHA), окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе, интервалом QTcB ≥480 мс, неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемой аритмией, активными метастазами в головном мозге, известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе.

Среди этих 559 пациентов 197 (35%) получали траметиниб в течение >6 до 12 мес, а 185 (33%) — в течение >1 года. Медиана возраста составила 55 лет (диапазон от 18 до 91), 57% пациентов были мужского пола, 98% — представители белой расы, 72% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 28% — 1, у 64% болезнь была в стадии M1c, 35 % имели повышенный уровень ЛДГ на исходном уровне, а 0,5% имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) траметиниба у пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб, были лихорадка, тошнота, сыпь, озноб, диарея, рвота, артериальная гипертензия и периферические отеки.

У пациентов, включенных в исследование COMBI-d и получавших траметиниб плюс дабрафениб, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составляла 11 мес (диапазон от 3 дней до 30 мес). Среди 209 пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб, 26% получали траметиниб в течение от >6 мес до 12 мес, а 46% — в течение >1 года.

В исследовании COMBI-d побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, наблюдались у 11% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (1,4%) и снижение фракции выброса (1,4%). Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 18% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (2,9%), нейтропения (1,9%), снижение фракции выброса (1,9%) и сыпь (1,9%). Побочные реакции, приведшие к прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 46% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (18%), озноб (7%), рвота (6%) и снижение фракции выброса (4,8%).

В Таблице 1 и Таблице 2 представлены отобранные побочные реакции и лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в исследовании COMBI-d при приеме траметиниба.

Таблица 1

Побочные реакции, возникавшие у ≥10% (все степени) пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, и с большей частотой ¹, чем у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании COMBI-d²

¹ ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3–4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

³ Включает периферический отек, отек, лимфедему, локализованный отек и генерализованный отек.

⁴ Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота и дискомфорт в животе.

⁵ Включает сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, везикулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь и фолликулярную сыпь.

⁶ Наиболее частые явления (≥1%) включают носовое кровотечение, гематохезию, снижение Hb, пурпуру и ректальное кровотечение. Эпизоды 4-й степени были ограничены гематомой печени и дуоденальным кровотечением (каждый n=1 в объединенной комбинированной группе).

Другие клинически важные побочные реакции траметиниба, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом (n=559):

Со стороны сердца: брадикардия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Таблица 2

Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥10% (все степени) пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, и с более высокой частотой¹, чем у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании COMBI-d

¹ ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3–4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.

² Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 556.

³ Для этих лабораторных тестов знаменатель составляет 208 для группы, принимавшей комбинацию, 207–209 для группы дабрафениба.

⁴ Побочные реакции 4-й степени были ограничены лмфопенией и гипергликемией (каждая n=4), повышением уровня АЛТ и повышением AСT (каждый n=3), нейтропенией (n=2) и гипонатриемией (n=1) в объединенной комбинированной группе; нейтропенией, лимфопенией, повышением АЛТ, повышением АСТ, гипергликемией (каждый n=1) в комбинированной группе исследования COMBI-d; нейтропений, тромбоцитопенией, повышением АЛТ и повышением АСТ (каждый n=1) в группе дабрафениба.

Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией BRAF V600E или V600K

Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 435 пациентов с меланомой III стадии с мутациями BRAF V600E или V600K после полной резекции, которые получили хотя бы одну дозу при терапии в исследовании COMBI-AD. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки в течение 12 мес. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе, коронарной ангиопластикой или стентированием в пределах 6 мес; ХСН II класса или более (по классификации NYHA); интервалом QTc ≥480 мс; лечением рефрактерной гипертензии; неконтролируемой аритмией или окклюзией вен сетчатки в анамнезе.

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составила 11 мес (диапазон от 0 до 12). Среди 435 пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, 72% получали траметиниб в течение >6 мес. Медиана возраста пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, составляла 50 лет (диапазон от 18 до 89), 56% пациентов были мужского пола, 99% — представителями белой расы, 92% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 8% — 1.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия.

Побочные реакции, приведшие к отмене и прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 24 и 54% пациентов соответственно; наиболее частыми в этих случаях были лихорадка и озноб. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми были лихорадка и снижение фракции выброса.

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 20% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании COMBI-AD¹

¹ NCI CTCAE, версия 4.0.

² Включает лихорадку и гиперпирексию.

³ Включает усталость, астению и недомогание.

⁴ Включает головную боль и головную боль напряжения.

⁵ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, узловую сыпь, везикулярную сыпь и пустулезную сыпь.

⁶ Включает миалгию, скелетно-мышечную боль и скелетно-мышечную боль в груди.

Другими клинически важными побочными реакциями, наблюдаемыми менее чем у 20% пациентов в исследовании COMBI-AD, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были нечеткость зрения (6%), снижение фракции выброса (5%) и рабдомиолиз (<1%).

Лабораторные отклонения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании COMBI-AD

¹ Частота основана на количестве пациентов, у которых было как исходное, так и хотя бы одно лабораторное измерение в ходе исследования: траметиниб плюс дабрафениб (диапазон 429–431) и группа плацебо (диапазон 426–428).

Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией BRAF V600E

Безопасность траметиниба при приеме с дабрафенибом оценивалась у 93 пациентов с ранее нелеченным (n=36) и ранее леченным (n=57) метастатическим немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией BRAF V600E в многоцентровом многокогортном нерандомизированном открытом исследовании (исследование BRF113928). Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес, ХСН класса II или выше (по классификации NYHA), интервалом QTc ≥480 мс, рефрактерной гипертензией, неконтролируемой аритмией, активными метастазами в мозг, интерстициальными заболеваниями легких или пневмонитом в анамнезе, текущей или в анамнезе окклюзией вен сетчатки.

Среди этих 93 пациентов 53 (57%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 27 (29%) — в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 65 лет (от 41 до 91), 46% пациентов были мужского пола, 85% — представителями белой расы; 32% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 61% — 1; у 98% имелась неплоскоклеточная гистология; 12% были курильщиками, 60% — курильщиками в прошлом и 28% никогда не курили.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у этих 93 пациентов были лихорадка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея, сухость кожи, снижение аппетита, отек, сыпь, озноб, кровотечение, кашель и одышка.

Побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, возникли у 19% пациентов; наиболее частыми были лихорадка (2,2%), снижение фракции выброса (2,2%) и респираторный дистресс (2,2%). Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 30% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (5%), тошнота (4,3%), рвота (4,3%), диарея (3,2%) и нейтропения (3,2%). Побочные реакции, приведшие к прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 57% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (16%), рвота (10%), нейтропения (8%), тошнота (5%) и снижение фракции выброса (5%).

В таблице 5 и таблице 6 представлены соответственно побочные реакции и лабораторные отклонения при приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом в исследовании BRF113928.

Таблица 5

Побочные реакции, возникавшие у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании BRF113928¹

¹ NCI CTCAE, версия 4.0.

² Включает усталость, недомогание и астению.

³ Включает периферический отек, отек, генерализованный отек.

⁴ Включает сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и пустулезную сыпь.

⁵ Включает кровохарканье, гематому, носовое кровотечение, пурпуру, гематурию, субарахноидальное кровоизлияние, желудочное кровотечение, кровоизлияние в мочевой пузырь, ушиб, гематохезию, кровотечение в месте инъекции, легочное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние.

Таблица 6

Лабораторные отклонения, возникшие в связи с лечением, наблюдавшиеся у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании BRF113928

¹ Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 90.

² Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 91.

Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией BRAF V600E

Безопасность траметиниба при назначении с дабрафенибом оценивалась в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании с девятью когортами у пациентов с редкими формами рака с мутацией BRAF V600E, включая местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы (исследование BRF117019). На момент анализа безопасности в исследование было включено 100 пациентов, 16 из которых были включены в когорту с анапластическим раком щитовидной железы. Популяция для оценки первичной безопасности включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу траметиниба или дабрафениба. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Среди этих 100 пациентов 46 (46%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 23 (23%) — в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 59,5 года (диапазон от 18 до 85); 62% пациентов были мужского пола; 85% — представителями белой расы; и 31% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0, и 59% — 1.

Профиль побочных реакций среди всех пациентов и в когорте пациентов с анапластическим раком щитовидной железы был аналогичен профилю, наблюдаемому при других утвержденных показаниях.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.

Дерматологические: серьезные кожные побочные реакции (включая DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона).

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие ЛС влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. Фармакокинетика).

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других ЛС через взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. Фармакокинетика).

Комбинация траметиниба с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям С_max и AUC дабрафениба или траметиниба.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими ЛС указана в инструкции по применению дабрафениба.

Симптомы и признаки: в клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки в течение 2 последовательных дней.

Лечение: дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

RxList.com (2015 г.)

Случаев передозировки траметиниба не отмечено. Самые высокие дозы траметиниба в клинических испытаниях составляли 4 мг перорально 1 раз в день и 10 мг перорально 1 раз в день 2 дня подряд с последующим приемом 3 мг 1 раз в день. У 7 пациентов, леченных по одной из этих двух схем, было 2 случая отслойки пигментного эпителия сетчатки, частота — 28%. Поскольку траметиниб обладает высоким связыванием с белками плазмы, при лечении передозировки траметиниба гемодиализ, скорее всего, будет неэффективным.

Внутрь. Подтверждение наличия мутации BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для лечения траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом — 2 мг внутрь 1 раз в сутки.

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Внутрь. Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом — 2 мг 1 раз в сутки до прогрессирования/рецидива заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

При возникновении побочных реакций необходимо временное прерывание приема, корректировка дозы или прекращение лечения траметинибом (см. «Меры предосторожности»).

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба не оценивали у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении траметиниба (см. «Побочные действия»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 мес. Следует применять с осторожностью траметиниб у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением траметиниба. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 нед после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации.

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже НГН. При восстановлении ФВЛЖ лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. При дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение траметинибом отменяют без возможности возобновления.

RxList.com (2015 г.)

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия может возникать при приеме траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

В Исследовании 1 кардиомиопатия (определяемая как сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка или снижение ФВЛЖ) наблюдалась у 7% (14/211) пациентов, получавших траметиниб; ни у одного из пациентов, получавших химиотерапию в Исследовании 1, кардиомиопатия не развивалась. В Исследовании 2 кардиомиопатия отмечалась у 9% (5/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и не зафиксирована ни у одного из пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Медиана времени до развития кардиомиопатии у пациентов, получавших траметиниб, была 63 дня (диапазон от 16 до 156 дней) в Исследовании 1 и 86 дней (диапазон от 27 до 253 дней) в Исследовании 2.

Кардиомиопатия была выявлена в течение первого месяца лечения траметинибом у 5 из 14 пациентов в Исследовании 1 и у 2 из 5 пациентов в Исследовании 2. Развитие кардиомиопатии привело к снижению дозы — 7/211 и/или прекращению — 4/211 приема исследуемого ЛС в Исследовании 1, и к снижению дозы — 4/55 и/или прерыванию лечения — 1/55 в Исследовании 2. Симптомы кардиомиопатии разрешились у 10 из 14 (71%) пациентов в Исследовании 1 и у всех 5 пациентов в Исследовании 2.

Следует проводить оценку ФВЛЖ с помощью ЭКГ или MUGA-сканирования (многовходная артериография) перед началом лечения траметинибом в режиме монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения, а затем с 2–3-месячными интервалами во время лечения. Необходимо прервать лечение траметинибом на период до 4 нед, если абсолютное значение ФВЛЖ снижается на 10% по отношению к исходному до лечения и меньше нижнего предела нормы. При симптоматической кардиомиопатии или постоянной бессимптомной дисфункции левого желудочка, которые не разрешаются в течение 4 нед, необходимо полностью прекратить прием траметиниба и временно прервать прием дабрафениба. При восстановлении сердечной функции можно возобновить лечение дабрафенибом в той же дозе.

RxList.com (обновление 2021 г.)

В ходе перекрестных клинических испытаний траметинибa в комбинации с дабрафенибом кардиомиопатия, определяемая как снижение ФВЛЖ ≥10% от исходного уровня и ниже институционального нижнего предела нормы, наблюдалась у 6% пациентов. Развитие кардиомиопатии привело к прерыванию или прекращению приема траметинибa у 3% и <1% пациентов соответственно. Кардиомиопатия разрешилась у 45 из 50 пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. «Побочные действия»). Следует измерять АД перед назначением и далее во время лечения траметинибом, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании III фазы у 2,4% пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

RxList.com (2015 г.)

Интерстициальная болезнь легких. В клинических испытаниях траметиниба (n=329) в качестве монотерапии ИБЛ или пневмонит наблюдались у 2% больных. В Исследовании 1 у 1,2% (5/211) пациентов, получавших траметиниб, развились ИБЛ или пневмонит; всем 5 пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составила 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

RxList.com (обновление 2021 г.)

ИБЛ/пневмонит. В ходе клинических испытаний траметиниба в монотерапии ИБЛ или пневмонит наблюдались у 2% пациентов. В ходе клинических испытаний траметиниба с дабрафенибом ИБЛ или пневмонит наблюдались у 1% пациентов.

Следует воздерживаться от применения траметиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч. у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанным с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение траметинибом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У трех из 209 пациентов (1%), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании III фазы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

RxList.com (2015 г.)

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, определяемые как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, могут возникнуть при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты и тяжести кровотечений: 16% (9/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших только дабрафениб. Серьезные случаи внутричерепного кровоизлияния или желудочного кровотечения произошли у 5% (3/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, тогда как ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, таких случаев зарегистрировано не было. Внутричерепное кровоизлияние было фатальным у двух (4%) пациентов, получавших комбинацию траметиниб и дабрафениб.

Необходимо полностью прекратить прием траметиниба, а также дабрафениба при применении в составе этой комбинации при наличии геморрагических осложнений 4-й степени и при геморрагических осложнениях 3-й степени, которые не прекращаются. Следует воздержаться от приема траметиниба на период до 3 нед при наличии геморрагических осложнений 3-й степени; в случае улучшения терапию можно возобновить при более низкой дозе. При развитии геморрагических осложнений 3-й степени необходимо приостановить прием дабрафениба и, в случае улучшения продолжить терапию на более низком уровне дозы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Кровотечение

В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом геморрагические осложнения наблюдались у 17% пациентов. Желудочно-кишечное кровотечение было отмечено у 3% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 0,6% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Фатальное кровотечение произошло у 0,5% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Фатальными осложнениями были церебральное кровоизлияние и кровоизлияние в ствол мозга.

Колит и перфорация ЖКТ

Сообщалось о колите и перфорации ЖКТ, включая летальные исходы, у пациентов, принимавших траметиниб в виде монотерапии или при одновременном применении с дабрафенибом. В ходе клинических испытаний траметиниба колит встречался у <1% пациентов и перфорация ЖКТ — у <1% пациентов. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом колит встречался у <1% пациентов и перфорация ЖКТ — у <1% пациентов.

Необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет развития колита и перфорации ЖКТ.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием траметиниба. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения (см. «Побочные действия»).

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вен сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения (см. «Побочные действия»). Траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с окклюзией вен сетчатки.

Перед началом и в процессе лечения траметинибом следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение траметинибом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС необходима модификация дозы траметиниба. У пациентов с окклюзией вен сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить.

RxList.com (2015 г.)

Токсические поражения органа зрения

Окклюзия вен сетчатки. На протяжении всех клинических испытаний траметиниба случаи окклюзии вен сетчатки составили 0,2% (4/1749). Окклюзия вен сетчатки может привести к макулярному отеку, снижению зрительной функции, неоваскуляризации и глаукоме.

Надо неотложно (в течение 24 ч) провести офтальмологическое обследование пациента, сообщившего о потере зрения или нарушениях зрения. Необходимо полностью прекратить терапию траметинибом у пациентов с документированной окклюзией вен сетчатки. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, модификация дозы дабрафениба не требуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Токсические поражения органа зрения

Окклюзия вен сетчатки. В ходе клинических испытаний траметиниба в виде монотерапии частота кклюзии вен сетчатки составила 0,6%. В ходе клинических исследований траметиниба с дабрафенибом не было отмечено случаев окклюзии вен сетчатки.

RxList.com (2015 г.)

Отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС). ОПЭС может происходить при применении траметиниба в качестве монотерапии или при использовании в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 1 и Исследовании 2 офтальмологические осмотры, включая оценку состояния сетчатки, проводились перед началом лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения.

В Исследовании 1 у одного пациента (0,5%) из группы получавших траметиниб развилась ОПЭС и ни одного случая ОПЭС не было зарегистрировано в группе пациентов, получавших химиотерапию. Во всех клинических испытаниях траметиниба частота ОПЭС была 0,8% (14/1749). Отслойка сетчатки часто была билатеральной и мультифокальной, происходящей в макулярной области сетчатки. ОПЭС вела к снижению остроты зрения, что разрешалось с медианой 11,5 дней (диапазон от 3 до 71 дня) после прекращения приема траметиниба, хотя выявляемые с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ) отклонения сохранялись на протяжении 1 мес, по крайней мере в нескольких случаях.

В Исследовании 2 у одного пациента (2%) из группы получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом зафиксирована ОПЭС.

Необходимо провести офтальмологическое обследование, как только пациент сообщит о визуальных нарушениях, и сравнить с исходными данными, если они доступны. При диагностировании ОПЭС необходимо приостановить терапию траметинибом. Если разрешение ОПЭС документируется при повторной офтальмологической оценке в пределах 3 нед, можно возобновить прием траметиниба на более низком уровне дозы. Если улучшения через 3 нед нет, надо прекратить терапию траметинибом. При использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Токсические поражения органа зрения

ОПЭС. Отслойка сетчатки может быть билатеральной и мультифокальной, происходящей в центральной макулярной области сетчатки или в другом месте сетчатки. В исследованиях меланомы и немелкоклеточного рака легких регулярный мониторинг пациентов для выявления бессимптомной ОПЭС не проводился, поэтому истинная частота этого события неизвестна.

RxList.com (2015 г.)

Увеит и ирит. Увеит и ирит могут развиться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и монотерапии дабрафенибом. Увеит развивался у 1% (2/202) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

В клинических исследованиях использовалось симптоматическое лечение, включая стероидные и мидриатические глазные капли. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления визуальных признаков и симптомов увеита (например изменение зрения, светобоязнь, боль в глазах). В случае постановки диагноза необходимо воздержаться от приема дабрафениба до 6 нед, пока увеит/ирит не разрешатся до 0–1-й степени. При отсутствии улучшения следует окончательно прекратить лечение дабрафенибом. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, дозу траметиниба изменять не надо.

Сыпь

В клинических исследованиях траметиниба сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов при монотерапии и у 30% пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

RxList.com (2015 г.)

Серьезная кожная токсичность

Серьезные токсические кожные реакции могут возникать при монотерапии траметинибом или использовании его в сочетании с дабрафенибом. Серьезные кожные неблагоприятные реакции могут также развиваться при монотерапии дабрафенибом.

В Исследовании 1 в целом какие-либо кожные токсические реакции, наиболее распространенными из которых были сыпь, акнеформный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и эритема, наблюдались у 87% пациентов, получавших траметиниб, и у 13% больных, получавших химиотерапию. Тяжелая кожная токсичность была зафиксирована у 12% пациентов, принимавших траметиниб. Токсические кожные реакции, потребовавшие госпитализации, были зарегистрированы у 6% пациентов, получавших траметиниб; наиболее часто это были вторичные инфекции кожи, требующие в/в применения антибиотиков, или тяжелая токсичность кожи без вторичной инфекции. В сравнении с этим у пациентов, получавших химиотерапию, не было отмечено случаев госпитализации в связи с выраженной токсичностью или инфекциями кожи. Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб, составляла 15 дней (диапазон от 1 до 221 дня) и медиана времени до разрешения токсических кожных проявлений — 48 дней (диапазон от 1 до 282 дней). Снижение дозы траметиниба требовалось у 12% и полная отмена траметиниба — у 1% пациентов с кожной токсичностью.

В Исследовании 2 частота каких-либо токсических кожных реакций была сходной у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, — 65% (36/55), по сравнению с пациентами, получавшими дабрафениб в качестве монотерапии, — 68% (36/53). Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, была 37 дней (диапазон от 1 до 225 дней) и медиана времени до разрешения кожной токсичности — 33 дня (диапазон от 3 до 421 дня). Ни одному пациенту не потребовалось снижение дозы или полное прекращение приема траметиниба или дабрафениба в связи с кожными проявлениями токсичности.

На протяжении клинических испытаний при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n=202) тяжелая кожная токсичность и вторичная инфекция кожи, требующие госпитализации, были отмечены у 2,5% (5/202) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

В случае недопустимой или тяжелой кожной токсичности при использовании комбинированной терапии необходимо прервать прием траметиниба и дабрафениба. Лечение траметинибом и дабрафенибом может быть возобновлено при более низких уровнях доз в случае улучшения состояния пациентов и разрешения симптомов токсичности в течение 3 нед.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Серьезная кожная токсичность

Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными, во время лечения траметинибом в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»).

В ходе клинических испытаний траметиниба, применяемого вместе с дабрафенибом, другие серьезные кожные токсические эффекты наблюдались у <1% пациентов.

Необходимо следить за появлением новых или ухудшающихся серьезных кожных реакций. Следует прекратить прием траметиниба при развитии серьезных кожных реакций. При других проявлениях кожной токсичности не рекомендуется принимать траметиниб вследствие непереносимой или тяжелой токсичности для кожи. Следует прекратить прием траметиниба, если симптомы кожной токсичности не разрешились в течение 3 нед.

ТГВ/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

RxList.com (2015 г.)

ВТЭ

Венозная тромбоэмболия может развиваться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты ТГВ и ЭЛА: 7% (4/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с тем, что ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, такого осложнения зарегистрировано не было. Легочная эмболия была фатальной у одного (2%) пациента, получавшего сочетание траметиниба и дабрафениба.

Необходимо информировать больных о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы ТГВ и ЭЛА, такие как одышка, боль в груди, припухлость руки или ноги. При жизнеугрожающей ЭЛА надо прекратить прием траметиниба и дабрафениба. При неосложненных ТГВ и ТЭЛА необходимо прервать прием траметиниба на срок до 3 нед; если наблюдается улучшение, терапия траметинибом может быть возобновлена в более низкой дозе. Дозу дабрафениба изменять не следует.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Венозная тромбоэмболия

В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом ТГВ и ТЭЛА наблюдались у 2% пациентов.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: см. инструкцию по применению дабрафениба.

RxList.com (2015 г.)

До начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходимо ознакомиться с инструкцией по применению дабрафениба. Следующие серьезные побочные реакции дабрафениба при применении его в качестве монотерапии могут возникнуть при комбинированной терапии траметинибом с дабрафенибом и не представлены в данном описании траметиниба: активация меланомы у пациентов с геном BRAF дикого типа; гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Новые первичные злокачественные новообразования

Новые случаи первичных злокачественных опухолей, кожных и некожных, могут возникать при использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом (см. инструкцию по применению дабрафениба).

Кожные злокачественные новообразования

В Исследовании 2 частота эпителиомы кожи была выше у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, — 9% (5/55), чем частота этого побочного эффекта у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, — 2% (1/53). Диапазон времени до диагностирования эпителиомы кожи составлял от 28 до 249 дней у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и 197 дней у пациента, получавшего дабрафениб в качестве монотерапии.

ПРК, включая кератоакантому, был отмечен у 7% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и у 19% пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Диапазон времени до постановки диагноза ПРК составлял от 136 до 197 дней в группе комбинированной терапии и от 9 до 197 дней в группе, принимавшей дабрафениб в качестве монотерапии.

Новые случаи первичной меланомы были выявлены у 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб, и не были выявлены ни у одного из 55 пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

Необходим контрольный осмотр кожи до начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом, каждые 2 мес во время терапии и в период до 6 мес после прекращения приема этой комбинации. У пациентов с развившимися новыми первичными злокачественными опухолями кожи модификация дозы траметиниба или дабрафениба не рекомендуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Кожные злокачественные новообразования. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом ПРК и кератоакантома отмечались у 2% пациентов. Базальноклеточная карцинома и новые случаи первичной меланомы наблюдались у 3% и <1% пациентов соответственно.

RxList.com (2015 г.)

Некожные злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может способствовать росту и развитию злокачественных опухолей с активацией RAS путем мутации или других механизмов (см. инструкцию по применению дабрафениба). У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, были выявлены 4 случая некожных злокачественных опухолей: аденокарцинома поджелудочной железы с мутацией гена KRAS (n=1), рецидивирующий колоректальный рак с мутацией гена NRAS (n=1), рак головы и шеи (n=1) и глиобластома (n=1). Необходимо проводить мониторинг пациентов, имеющих признаки или симптомы не кожных злокачественных опухолей. При использовании в сочетании с дабрафенибом не требуется модификация дозы траметиниба у пациентов с развившимися некожными злокачественными опухолями. Необходимо полностью прекратить прием дабрафениба у больных с развившимися некожными злокачественными опухолями с RAS-мутацией.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Некожные злокачественные новообразования. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом некожные злокачественные новообразования встречались у 1% пациентов.

Лихорадка

Лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии.

Приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжелой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы пли прерывания лечения.

RxList.com (2015 г.)

Тяжелые фебрильные реакции

Серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, могут возникнуть при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом.

Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при сочетании траметиниба и дабрафениба по сравнению с монотерапией дабрафенибом.

В Исследовании 2 частота лихорадки (тяжелой и не очень тяжелой) составила 71% (39/55) у больных при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом и 26% (14/53) у больных при монотерапии дабрафенибом. Серьезные фебрильные реакции и лихорадку любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, зафиксировали у 25% (14/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 лихорадка сопровождалась ознобом/дрожью у 51% (28/55), обезвоживанием у 9% (5/55), почечной недостаточностью у 4% (2/55) и обмороком у 4% (2/55) пациентов. У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, медиана времени до развития лихорадки составила 30 дней по сравнению с 19 днями у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом; средняя продолжительность лихорадки была 6 дней при использовании комбинации по сравнению с 4 днями при монотерапии дабрафенибом.

На протяжении клинических испытаний применение траметиниба в сочетании с дабрафенибом (n=202) частота лихорадки была 57% (116/202).

Необходимо сделать перерыв в лечении дабрафенибом при температуре тела 38,5 °C или выше; временно прекратить прием траметиниба при температуре тела 40 °C. Следует временно прекратить прием дабрафениба и траметиниба при любой серьезной фебрильной реакции или лихорадке, сопровождаемой гипотензией, дрожью или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, и провести обследование пациентов на предмет наличия признаков и симптомов инфекции. В этих случаях в связи с развитием побочных реакций необходима модификация дозы. При возобновлении приема траметиниба и дабрафениба может потребоваться профилактический прием жаропонижающих ЛС.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Тяжелые фебрильные реакции

В ходе клинических испытаний траметиниба с дабрафенибом лихорадка наблюдалась у 58% пациентов. Серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, осложненные гипотензией, дрожью или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, наблюдались у 5% пациентов. Лихорадка сопровождалась гипотензией у 4%, обезвоживанием — у 3%, обмороком — у 2%, почечной недостаточностью — у 1% и сильными ознобом/дрожью — у <1% пациентов.

Необходимо назначить кортикостероиды (например, преднизолон 10 мг/сут) в течение не менее 5 дней при второй или последующей лихорадке, если температура не вернется к исходному уровню в течение 3 дней после начала лихорадки или при лихорадке, связанной с такими осложнениями, как обезвоживание, гипотензия, почечная недостаточность, или сильный озноб/дрожь при отсутствии признаков активной инфекции.

RxList.com (2015 г.)

Гипергликемия

Гипергликемия может наблюдаться, когда траметиниб используется в комбинации с дабрафенибом или дабрафениб в качестве монотерапии. При развитии гипергликемии требуется увеличение дозы или инициирование применения инсулина или пероральных гипогликемических ЛС.

В Исследовании 2 частота гипергликемии 3-й степени на основе лабораторных показателей составила 5% (3/55) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) у пациентов, получавших только дабрафениб.

У пациентов с диагностированным ранее сахарным диабетом или гипергликемией во время лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходим мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о появлении симптомов выраженной гипергликемии.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Гипергликемия

В ходе клинических испытаний траметиниба в комбинации с дабрафенибом для 15% пациентов с диабетом в анамнезе, получавших траметиниб с дабрафенибом, требовалась более интенсивная гипогликемическая терапия. Гипергликемия 3-й и 4-й степени отмечалась у 2% пациентов.

Риски, ассоциированные с комбинированным лечением

Траметиниб показан к применению в комбинации с дабрафенибом. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении дабрафениба для получения сведений о серьезных рисках, связанных с дабрафенибом, до начала приема траметиниба с дабрафенибом.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность траметиниба при монотерапии или в комбинации с дабрафенибом у педиатрических пациентов не установлены.

Данные о токсичности у неполовозрелых животных. В исследовании токсичности повторных доз у молодых крыс наблюдались уменьшение длины костей и дистрофия роговицы при дозах, приводящих к экспозиции, в 0,3 раза превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой дозе для взрослых на основе AUC. Кроме того, задержка полового созревания была отмечена при дозах, приводящих к экспозиции, в 1,6 раза превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой дозе для взрослых, основанной на AUC.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

RxList.com (2015 г.)

Использование в гериатрии. В клинические испытания траметиниба в качестве монотерапии не было включено достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. В Исследовании 1 49 пациентов (23%) были в возрасте ≥65 лет и 9 пациентов (4%) были в возрасте ≥75 лет.

На протяжении всех клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом было недостаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они по-разному по сравнению с более молодыми пациентами. В Исследовании 2 11 пациентов (20%) были в возрасте ≥65 лет и старше, и 2 пациента (4%) были в возрасте ≥75 лет.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в гериатрии. Из 214 пациентов с меланомой, которые получали траметиниб в монотерапии в исследовании METRIC, 27% были в возрасте 65 лет и старше и 4% были старше 75 лет. Это исследование траметиниба не включало достаточное количество гериатрических пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые взрослые.

Из 994 пациентов с меланомой, которые получали траметиниб плюс дабрафениб в исследованиях COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD, 21% были в возрасте 65 лет и старше и 5% были в возрасте 75 лет и старше. В этих исследованиях меланомы не наблюдалось общих различий в эффективности траметиниб плюс дабрафениб у гериатрических пациентов по сравнению с более молодыми людьми. В этих исследованиях частота периферических отеков (26% против 12%) и анорексии (21% против 9%) была больше у гериатрических пациентов по сравнению с более молодыми людьми.

Из 93 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших траметиниб в исследовании BRF113928, было недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые взрослые.

Из 26 пациентов с анапластическим раком щитовидной железы, которые получали траметиниб в исследовании BRF117019, 77% были в возрасте 65 лет и старше и 31% — в возрасте 75 лет и старше. В это исследование не вошло достаточное количество молодых людей, чтобы определить, реагируют ли они по-разному по сравнению с гериатрическими пациентами.

RxList.com (2015 г.)

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. Фармакокинетика). Данные по применению траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой (СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью (см. Фармакокинетика). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м²) доза траметиниба не установлена.

Нарушения со стороны печени. В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 нед в течение 6 мес после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

RxList.com (2015 г.)

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени (см. Фармакокинетика).

Клинические данные по применению траметиниба у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение траметиниба требует осторожности (см. Фармакокинетика).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с легкой (общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или общий билирубин > 1–1,5 ВГН при любом значении АСТ) степенью печеночной недостаточности. Рекомендуемая доза не установлена для пациентов с умеренной (билирубин > 1,5–3 ВГН при любом значении АСТ) или тяжелой (билирубин > 3–10 ВГН при любом значении АСТ) печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика).

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ТРАМЕТИНИБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба. соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Cmax и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

действующее вещество:

1 таблетка содержит 2,254 мг траметиниба диметилсульфоксида, эквивалентно 2 мг траметиниба

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, смесь для покрытия Opadry Pink.

Состав смеси для покрытия Opadry Pink: гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол, полисорбат 80, железа оксид красный Е172.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GS» на одной стороне и «HMJ» — на другой.

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код ATX: L01XE25.

• Траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF

V600.

Траметиниб не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

• Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF

V600.

Повышенная чувствительность к траменитинибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Лечение траметинибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противораковых лекарственных препаратов.

Перед приемом траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 посредством утвержденного диагностического исследования.

Дозы

Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в комбинации с траметинибом составляет 150 мг два раза в сутки. Продолжительность лечения

Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение траметинибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

Если был пропущен прием дозы траметиниба, дозу следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 12 часов.

Если был пропущен прием дозы дабрафениба, когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, дозу дабрафениба следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 6 часов.

Коррекция дозы

Монотерапия и терапия в комбинации с дабрафенибом

Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).

Не рекомендуется корректировать дозу в связи с такими нежелательными реакциями, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или возникшая первичная меланома (более подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб)

Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы

Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с траметинибом.

*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.

Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.

При возникновении токсических реакций при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).

Лихорадка

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, и температура пациента повышается≥38,5 °С, информацию о коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Некожные злокачественные новообразования, позитивные по мутации RAS

Прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, несущих мутацию RAS, следует оценить соотношение пользы и риска. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Прием траметиниба следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел «Меры предосторожности»).

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема траметиниба в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния пациента. Следует полностью отменить прием траметиниба в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. Если у пациента при лечении траметинибом, в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, диагностирована ОВС, терапию траметинибом следует окончательно прекратить. При применении препарата траметиниб в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, следует корректировать дозу траметиниба как указано в Таблице 3 (см. раздел «Меры предосторожности»).

Таблица 3. Рекомендуемая схема коррекции дозы траметиниба при ОПЭС

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Следует отменить лечение препаратом траметиниб у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. У пациентов, которым диагностировали связанное с лечением ИБЛ или пневмонит, лечение траметинибом следует окончательно прекратить. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, в случае ИБЛ или пневмонита коррекция дозы дабрафениба не требуется.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение траметиниба у детей не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов старше 65 лет могут требоваться более частые корректировки дозы, по причинам, описанным выше (см. таблицы 1 и 2 выше).

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не была установлена. Какие-либо данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба у данной группы пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»), В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы траметиниба не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени легкой степени значимо не отличалась от таковых показателей, полученных у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Способ применения

Траметиниб следует принимать перорально, запивая целым стаканом воды. Таблетки препарата траметиниб не следует разжевывать или разламывать. Траметиниб следует принимать отдельно от приема пищи минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рекомендуется принимать дозу траметиниба в одно и то же время дня. Когда траметиниб и дабрафениб применяют в комбинации, принимаемую один раз в день дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время, вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. Если после приема траметиниба у пациента возникла рвота, пациенту не следует принимать данную дозу повторно, но следует принять следующую плановую дозу.

Информация о способе применения дабрафениба, когда он применяется в комбинации с траметинибом, приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.

Когда траметиниб назначается в комбинации с дабрафенибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению препарата, содержащего дабрафениб, для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, у которых меланома при исследовании дает отрицательный результат по мутации BRAF V600, не оценивалась.

Монотерапия траметинибом в сравнении с ингибиторами BRAF

Монотерапия траметинибом не сравнивалась с терапией ингибитором BRAF в клиническом исследовании у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, позитивной по мутации BRAF V600. На основании сравнения данных исследований,сведения об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования свидетельствуют, по-видимому, о сходной эффективности траметиниба и ингибиторов BRAF; однако общий процент пациентов с объективным ответом был ниже среди пациентов, получавших траметиниб, чем среди пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF

Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.

Новые злокачественные новообразования

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов.

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). Случаи ПКРК можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб, раздел «Меры предосторожности».

Новая первичная меланома

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении новой первичной меланомы. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по применению дабрафениба для получения дополнительной информации мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.

Некожные злокачественные новообразования

Дабрафениб на основании своего механизма действия может увеличивать риск некожных злокачественных новообразований, когда присутствует мутация RAS. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, перед началом лечения обратитесь к инструкции по применению дабрафениба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом. При злокачественных новообразованиях, позитивных по мутации RAS, не требуется никакой корректировки дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Возможность развития данных явлений у пациентов с нестабильными и/или симптоматическими метастазами в головной мозг или низким содержанием тромбоцитов (< 75 000) не установлена, поскольку пациенты с такими патологиями исключались из клинических исследований. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов.

В случае развития симптомов кровотечения пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу. Пациентов следует лечить по клиническим показаниям.

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять траметиниб следует с осторожностью. Пациенты с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью II, III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в последние 6 месяцев, клинически значимыми неконтролируемыми аритмиями и неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из клинических исследований; следовательно, безопасность применения препарата у данной популяции неизвестна. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, через один месяц после начала терапии, и затем проводить периодический контроль с 3-х месячными интервалами на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении острой дисфункции левого желудочка в тяжелой форме, вызванной миокардитом. Полное выздоровление наблюдалось при прекращении лечения. Врачи должны предупреждены о возможности возникновения миокардита у пациентов, у которых развиваются новые симптомы или признаки болезней сердца, или происходит ухудшение симптомов.

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки (см. раздел «Побочное действие»). Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при комбинированной терапии (см. инструкцию по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб). У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильными ознобами, обезвоживанием и гипотензией, которые в некоторых случаях могут приводить к острому нарушению функции почек.

Во время и после серьезных эпизодов лихорадки следует контролировать креатинин сыворотки крови и другие показатели функции почек. Наблюдались серьезные неинфекционные лихорадочные явления. В клинических исследованиях данные явления проходили при прерывании приема и/или снижении дозы и поддерживающем лечении. Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при лихорадке см. в разделе «Способ применения и дозы».

Артериальная гипертензия

При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерять в исходном состоянии и отслеживать его изменения во время лечения траметинибом, и контролировать артериальную гипертензию посредством стандартных средств.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

В исследовании III фазы 2,4 % (5/211) пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). В исследованиях МЕК115306 и МЕК116513, соответственно, пневмонит или ИБЛ развились у <1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при подозрении или в случае возникновения ИБЛ или пневмонита см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение зрения

Расстройства, связанные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС, могут возникать при применении траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, также были описаны увеит и иридоциклит.

Препарат траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. У пациентов с факторами, предрасполагающими к ОВС, включая неконтролируемую глаукому или внутриглазную гипертензию, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляцию, безопасность траметиниба не установлена.

Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при возникновении жалоб на нарушение зрения или диагностировании увеита см. в разделе «Способ применения и дозы»

Сыпь

В клинических исследованиях сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и приблизительно у 25 % пациентов, получавших комбинированное лечение траметинибом и дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Рабдомиолиз

Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны служить основанием для соответствующей клинической оценки и лечения по показаниям. Нарушение функции почек

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, было выявлено нарушение функции почек. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.

Панкреатит

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, сообщалось о развитии панкреатита. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.

Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг функции печени можно продолжить и впоследствии, если есть клинические показания.

Поскольку метаболизм и экскреция с желчью являются основными путями выведения траметиниба, применение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при монотерапии траметинибом или комбинированном лечении траметинибом с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ЭЛА или ТГВ

следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.

Колит и перфорация желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о развитии колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая летальные исходы (см. раздел «Побочное действие»). Лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует проводить с осторожностью у пациентов с факторами риска для развития перфорации желудочно-кишечного тракта, включая дивертикулит, метастазы в желудочно-кишечный тракт и сопутствующее применение препаратов с установленным риском перфорации желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Если развиваются симптомы колита или перфорации желудочно-кишечного тракта, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Безопасность траметиниба в монотерапии оценивалась в объединенной популяции для оценки безопасности, состоящей из 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, которые получали 2 мг траметиниба один раз в сутки. Из указанных пациентов 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в рандомизированном открытом исследовании III фазы. Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) для траметиниба включали сыпь, диарею, утомляемость, периферический отек, тошноту и акнеформный дерматит.

Безопасность траметиниба в комбинации с дабрафенибом оценивалась в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получающих терапию траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом 150 мг два раз в сутки. Из числа этих пациентов 559 получали комбинированную терапию для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях фазы III; 82 пациента получали комбинированную терапию для лечения НМРЛ с мутацией гена BRAF V600 в нерандомизированном исследовании фазы II в нескольких когортах.

Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом включали лихорадку, тошноту, диарею, утомляемость, озноб, головную боль, рвоту, артралгию, гипертонию, сыпь и кашель.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях перечислены по системно-органным классам в Таблице 1 и Таблице 2 соответственно. В каждой группе по частоте нежелательные явления представлены в порядке снижения серьезности. В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления расположены по частоте (наиболее частые нежелательные явления указаны первыми): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1 000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить нельзя).

Таблица 1 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии траматинибом (п = 329)

Таблица 2 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом (п = 641)

Описание избранных нежелательных реакций

Новые злокачественные новообразования

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. См. раздел «Меры предосторожности».

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений. Большинство кровотечений были легкими. Случаи летальных внутричерепных кровоизлияний, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 1 % (8/641). Медиана времени до начала первого геморрагического явления при приеме траматиниба в комбинации с дабрафенибом составила 94 дня в исследовании III фазы у пациентов с меланомой и 75 дней в исследовании НМРЛ у пациентов, которые ранее проходили противоопухолевое лечение.

Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. Если возникает кровотечение, пациента следует лечить по клиническим показаниям (см. раздел «Меры предосторожности»).

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

Сообщалось, что траметиниб снижает ФВЛЖ, когда он применяется в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Случаи снижения ФВЛЖ, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 8 % (54/641), при этом большинство случаев было

бессимптомными и обратимыми. У пациентов с патологиями, которые могут нарушать функции левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки; частота и тяжесть пирексии увеличивается при комбинированной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди НЯ со стороны печени наиболее частыми было повышение уровня АЛТ и ACT, и большинство из них были 1 или 2 степени. Для монотерапии траметинибом более 90 % указанных нежелательных явлений со стороны печени возникали в первые 6 месяцев лечения. Явления со стороны печени выявлялись в клинических исследованиях посредством мониторинга функции печени раз в четыре недели (см. раздел «Меры предосторожности»).

Артериальная гипертензия

При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел «Меры предосторожности»).

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, может развиваться ИБЛ или пневмонит (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Нарушения зрения

При лечении траметинибом могут возникать расстройства, ассоциированные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Сыпь

См. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности».

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб один или в комбинации с дабрафенибом, был описан рабдомиолиз (см. раздел «Меры предосторожности»).

Панкреатит

См. раздел «Меры предосторожности»

Нарушение функции почек

См. раздел «Меры предосторожности»

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

В исследовании траметиниба III фазы у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (n = 211), 49 пациентов (23 %) были старше 65 лет, а 9 пациентов (4 %) были старше 75 лет. Процент пациентов, перенесших нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), был сходен у пациентов моложе 65 лет и старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет с большей вероятностью развивались НЯ, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет.

В объединенной выборке для оценки безопасности применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 641) 180 пациентов (28 %) были в возрасте старше 65 лет, 50 пациентов (8 %) были в возрасте старше 75 лет. В обоих исследованиях процент пациентов, перенесших нежелательные явления (НЯ), был сходным у пациентов в возрасте моложе 65 лет и старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет с большей вероятностью развивались СНЯ и НЯ, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировка дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени траметиниб следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Симптомы и признаки

В клинических исследованиях монотерапии траметинибом один случай передозировки был зарегистрирован — применение однократной дозы 4 мг. В связи с данным явлением передозировки траметиниба ни о каких нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом сообщалось о передозировке траметиниба у 11 пациентов (доза 4 мг); ни о каких серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. Если происходит передозировка, следует проводить поддерживающее лечение и при необходимости проводить соответствующий мониторинг. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Применение в период беременности и грудного вскармливания. Репродуктивная функция.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема траметиниба.

В настоящее время неизвестно, влияет ли траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предупреждения беременности женщинам, применяющим гормональную контрацепцию, рекомендуется применять дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после прекращения лечения траметинибом.

Одновременное применение с дабрафенибом может сделать гормональные контрацептивы менее эффективными и, следовательно, когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, следует применять альтернативный метод контрацепции, например, барьерный метод. Дополнительную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб.

Беременность

Нет адекватных и адекватно контролируемых исследований траметиниба у беременных женщин

В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Траметиниб не следует применять в период беременности. В случае применения траметиниба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Мужчины, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом

У животных, получавших дабрафениб, наблюдались воздействия на сперматогенез. Мужчины, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Дополнительную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий.

Действие других лекарственных препаратов на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия (см. раздел «Фармакологические свойства»). Межлекарственные взаимодействия через такие гидролитические ферменты нельзя исключить, и они могут влиять на воздействие траметиниба.

Траметиниб является субстратом in vitro эффлюксного переносчика P-gp. Поскольку нельзя исключать, что сильное ингибирование печеночного P-gp может привести к повышению уровня траметиниба, рекомендуется соблюдать осторожность, когда траметиниб применяют совместно с лекарственными препаратами — сильными ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол).

Действие траметиниба на другие лекарственные препараты

Согласно данным in vitro и in vivo значительное влияние траметиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов посредством взаимодействия с ферментами CYP или переносчиками маловероятно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Траметиниб может вызывать временное ингибирование субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, питавастатина) в кишечнике, которое может быть минимизировано путем отсроченного во времени дозирования (с интервалом 2 часа) указанных агентов и траметиниба.

Комбинированная терапия с дабрафенибом

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, см. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб, где описаны взаимодействия дабрафениба.

Влияние приема пищи

Пациентам следует принимать траметиниб при его монотерапии или в комбинации с дабрафенибом минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды, поскольку пища влияет на всасывание траметиниба. (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»)

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом/ При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную мутантным геном BRAF, а также ингибирует киназную активность МЕК. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линий НРМЛ и демонстрирует противоопухолевое действие у животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является мощным селективным ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК, следовательно, применение в комбинации этих двух препаратов обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линиях НРМЛ in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации BRAF

Перед приемом траметиниба или его комбинации с дабрафенибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования.

Фармакодинамические воздействия

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы и НМРЛ с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также к увеличению концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Фармакокинетика

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения микродозы. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Сmах, AUC и концентрации до применения очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12,1 нг/мл, соответственно, с низким отношением максимальной концентрации к минимальной концентрации (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (< 28 %). Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Устойчивое состояние достигалось к 15 дню.

После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей, пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmах и AUC на 70% и 10%, соответственно, по сравнению с данными показателями после приема натощак. Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (0,5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1200 л. Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования отдельно или в сочетании с монооксигенацией. Деацитилированные метаболиты далее метаболизируется глюкуронидацией. Окисление CYP3A4 считается второстепенным путем метаболизма. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами lb, 1с и 2, и также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Выведение

Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Плазменный клиренс траметиниба при в/в введении составляет 3,21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (< 50 %), в связи с длительным периодом полувыведения. Траметиниб выводится в основном через кишечник (после приема внутрь меченого [14С]-траметиниба > 80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях), и в меньшей степени через почки (< 19 % радиоактивного вещества выводилось почками). Исходное вещество составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетический анализ показывает, что легкое повышение уровня билирубина и/или уровня ACT (по классификации Национального института исследования рака (NCI) не оказывает значимого влияния на оральный клиренс траметиниба. Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести. Поскольку метаболизм и экскреция с желчью являются основными путями выведения траметиниба, применение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба ( < 6 % в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Дети

Исследования по оценке фармакокинетики траметиниба среди детской популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа (диапазон возрастов 19-92 года) возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные о безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены (см. раздел «Побочное действие»).

Вес тела и пол

Согласно результатам анализа фармакокинетики в популяции пол и вес влияют на пероральный клиренс траметиниба. Хотя женщины с меньшим весом предсказуемо будут испытывать большее воздействие, чем пациенты-мужчины с большим весом, маловероятно, что данные различия будут клинически значимы, и коррекция дозы не требуется.

Расовая принадлежность

Для оценки потенциального влияния расы на фармакокинетику траметиниба данных недостаточно, поскольку опыт клинического применения ограничивается европеоидной расой.

Межлекарственные взаимодействия:

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками. In vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, Pgp и BCRP. Однако вследствие низкой дозы и низкого клинического системного воздействия относительно активности in vitro для показателей ингибирования или индукции, траметиниб не рассматривается как ингибитор или индуктор указанных ферментов или переносчиков in vivo, хотя может происходить временное ингибирование субстратов BCRP в кишечнике.

Данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов системы цитохрома или белков-переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом В SEP и эффлюксного переносчика P-gp. Хотя ингибирование BSEP с малой вероятностью может влиять на воздействие траметиниба, нельзя исключать повышения уровня траметиниба при сильном ингибировании печеночного P-gp (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить флакон плотно закрытым.

После вскрытия флакон хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

30 таблеток во флаконе из ПЭВП, закрытом полипропиленовой винтовой крышкой с термозапечатываемой пленкой из фольги, покрытой полиэтиленом, содержащей влагопоглотитель, с устройством против вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Италия

Адрес: Страда Провинчиале Асолана № 90 (Сан Поло) — 43056 Торриле, Италия

Упаковка и выпускающий контроль качества:

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Адрес: Авда. Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания

Держатель регистрационного удостоверения

Novartis Pharma AG, Швейцария

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com