Туберкулез национальное руководство

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Во многих странах получила распространение классификация туберкулеза, согласно которой туберкулез делится на легочный и внелегочный, а легочный — с указанием наличия или отсутствия бактериовыделения, деструктивный и без деструкции легочной ткани.

В основу классификации, используемой в Российской Федерации, положены несколько принципов, характеризующих клинико-рентгенологические и патоморфологические особенности туберкулезного процесса (клинические формы, локализация), его течение (т.е. фазы) и наличие бактериовыделения.

Современная отечественная классификация туберкулеза принята на VII Российском съезде фтизиатров и закреплена приказом Минздрава России от 20 марта 2003 г. № 109: «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Классификация состоит из четырех основных разделов: клинические формы туберкулеза, характеристика туберкулезного процесса, осложнения туберкулеза, остаточные изменения после излеченного туберкулеза¹.

Выделяют следующие клинические формы туберкулеза органов дыхания:

• первичный туберкулезный комплекс (форма первичного туберкулеза, характеризующаяся развитием воспалительных изменений в легочной ткани, поражением регионарных внутригрудных лимфатических узлов и лимфангитом);
• туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (поражение различных групп лимфатических узлов в результате первичного заражения туберкулезом; различают «малую», инфильтративную и опухолевидную формы);
• диссеминированный туберкулез легких (различные процессы, развивающиеся в результате распространения микобактерий туберкулеза гематогенным, лимфогенным и смешанными путями; протекает как острый, подострый и хронический);

 
¹ Приказ Минздрава России от №109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации», приложение№2 «Инструкция по применению клинической классификации туберкулеза»

• очаговый туберкулез легких (характеризуется наличием фокусных образований до 1,0 см диаметром продуктивного, экссудативного и казеозного- некротического генеза, локализующихся в одном или обоих легких и занимающих 1-2 сегмента);
• инфильтративный туберкулез легких (характеризуется наличием воспалительных фокусов в легких более 1,0 см в диаметре, преимущественно экссудативного характера с казеозным некрозом и наличием или отсутствием деструкции легочной ткани и бронхогенного обсеменения);
• казеозная пневмония (развитие специфического процесса с преобладанием казеозно-некротического воспаления, локализующегося в пределах доли и более, для которого характерны тяжелое состояние пациента, выраженная интоксикация, обильное бактериовыделение);
• туберкулема легких (фокус казеозного некроза более 1,0 см в диаметре, окруженный фиброзной капсулой, различают три патоморфологические варианта: солитарная казеома, слоистая и конгломератная);
• кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием сформированной каверны при отсутствии выраженных фиброзных изменений в окружающей каверну легочной ткани);
• фиброзно-кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием фиброзной каверны, развитием фиброзных изменений и других морфологических изменений в легких (пневмосклероз, эмфизема, бронхоэктазы) и наличием очагов бронхогенного отсева различной давности; течение часто сопровождается осложнениями);
• цирротический туберкулез легких (форма туберкулеза, при которой доминирует разрастание грубой соединительной ткани в легких и плевре при сохранении в толще цирротических изменений фиброзной каверны);
• туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема) (диагноз устанавливают на основании наличия выпота серозного, серозно-фибринозного, гнойного, реже – геморрагического характера по совокупности клинических и рентгенологических признаков, а характер плеврита – по результатам исследования материала, полученного при пункции плевральной полости или биопсии плевры. Туберкулез плевры, сопровождающийся накоплением гнойного экссудата, представляет собой особую форму экссудативного плеврита – эмпиему, которая развивается при распространенном казеозном поражении плевры, а также в результате перфорации каверны или субплеврально расположенных очагов);

• туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей (различают три основные формы туберкулеза бронхов и трахеи: инфильтративную, язвенную и свищевую (лимфобронхиальные, бронхоплевральные свищи); из их осложнений следует отметить стенозы разной степени, грануляции, бронхолиты);
• туберкулез органов дыхания, комбинированный с профессиональными пылевыми заболеваниями легких (кониотуберкулез) (все формы туберкулеза легких при одновременном наличии пылевых профессиональных заболеваний: силикоза, асбестоза и др.).

Характеристика туберкулезного процесса включает данные по локализации и фазе процесса, а также наличию или отсутствию МБТ в диагностическом материале, полученном от пациента.

Локализация и распространенность: в легких по долям, сегментам, а в других органах по локализации поражения.

Фаза:
а) инфильтрации, распада, обсеменения;
б) рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления.

Бактериовыделение:
а) с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ+);
б) без выделения микобактерий туберкулеза (МБТ-).

Осложнения туберкулеза: кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, свищи и др.

Остаточные изменения после излеченного туберкулеза органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз.

В последние годы, особенно в связи с появлением ВИЧ-ассоциированного туберкулеза, часто диагностируют туберкулез с множественным поражением органов и систем. Он может быть классифицирован как:

— генерализованный туберкулез — диссеминированное поражение легких, печени, селезенки, почек, кишечника, мозговых оболочек, других органов и систем. Клиническая картина характеризуется тяжелым состоянием пациента, выраженными симптомами интоксикации, МБТ в мокроте часто отсутствуют, поэтому необходимо тщательное исследование различных сред и тканей микробиологическими и молекулярно- генетическими методами. Важное значение придается гистологической верификации диагноза. Туберкулезный процесс имеет тенденцию к неблагоприятному течению;

— милиарный туберкулез, как разновидность генерализованного процесса, характеризуется острым течением с быстрой диссеминацией (генерализацией) преимущественно продуктивного характера с поражением различных органов и систем. При рентгенологическом исследовании легких определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация по всем полям;
— полиорганный туберкулез – одновременная локализация туберкулезного процесса в двух и более органах (исключая туберкулезный менингит, который при множественных поражениях является проявлением генерализованного процесса). Клинические проявления зависят от локализаций и распространенности процесса, прогноз в большинстве случаев благоприятный.

При внелегочном туберкулезе (ВЛТ) классификация зависит от локализации.

Внелегочные формы:

• туберкулез нервной системы;
• туберкулезный менингит;
• менингеальная туберкулема;
• туберкулез костей и суставов;
• туберкулез мочеполовых органов;
• туберкулез надпочечников;
• туберкулезная периферическая лимфаденопатия;
• туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов;
• туберкулез глаза;
• туберкулез уха;
• туберкулез кожи и подкожной клетчатки и другие.

В клиническом течении костно-суставного туберкулеза различают 5 стадий:
I стадия — первичный остит;
II стадия – прогрессирующий остеоартрит с распространением на сустав без нарушения функции сустава;
III стадия – прогрессирующий артрит с нарушением функции сустава;
IV стадия – хронический деструктивный артрит с разрушением сустава и полной утратой его функции;
V стадия – посттуберкулезный артроз, представляющий последствия перенесенного артрита с возникновением в ходе заболевания грубых анатомических и функциональных нарушений.

Первичный остит (I стадия). Симптомы:

— местный суставной дискомфорт, легкая, непостоянная и нарастающая по интенсивности боль в области сустава, которая часто иррадиируют в область бедра и коленного сустава;
— нарушение походки, чувство тяжести в конечности после небольшой физической нагрузки, незначительное ограничение движения в суставе.

При клиническом обследовании определяется болезненность над местом расположения костного очага, а при его близости к кортикальному слою кости – воспалительные изменения в виде ограниченной параартикулярной или параоссальной инфильтрации мягких тканей; отсутствуют гипотония и гипотрофия мышц бедренно- ягодичного сегмента. Общее состояние больного, как правило, не страдает, нет гипертермии и интоксикации. В этой стадии развития специфический процесс может осложняться параартикулярными абсцессами и свищами.

Прогрессирующий остеоартрит (II стадия). Характеризуется распространением специфического процесса в зоне первичного костного очага и на ткани сустава.

Клинические проявления:
— усиливается боль в суставе, нарастающая при попытке активных движений;
— появляются симптомы интоксикации;
— локальный статус характеризуется повышением температуры над суставом, параартикулярной инфильтрацией, чаще в передних отделах сустава и по внутренней поверхности верхней трети бедра, с легкой гиперемией кожных покровов, особенно над зонами уплотнения мягких тканей.

Прогрессирующий остеоартрит (III стадия):
— возникают ограничение или утрата активных движений в суставе, пассивные чрезвычайно болезненны;
— конечность находится в вынужденном порочном положении, как правило, в состоянии сгибания и приведения;
— часто определяются абсцессы и свищи. Натечные абсцессы обычно локализуются в межмышечных промежутках бедра и ягодичной области. При перфорации медиальной стенки вертлужной впадины наблюдается внутритазовое расположение абсцессов.

Хронический деструктивный остеоартрит (IV стадия). Распространение туберкулезного процесса на сустав по типу внезапного прорыва гнойно-казеозных масс в его полость наблюдается редко и протекает в виде остротекущего артрита. Изменения в суставе формируются после затихания острой стадии, медленно прогрессируют с повторными обострениями, сопровождаются разрушением сустава с присоединением трофических изменений конечности в виде гипотонии и гипотрофии мышц.

Посттуберкулезнгый коксартроз (V стадия). Основные воспалительные проявления артрита стихают. Боль умеренная, подвижность сустава ограничена вплоть до формирования фиброзно-костного анкилоза в порочном положении, контрактуры сустава и укорочения нижней конечности. Оставшиеся инкапсулированные очаги деструкции могут быть причиной последующих обострений и рецидивов, нередко осложняются длительным свищевым процессом и параартикулярными абсцессами. У заболевших в детском возрасте развиваются расстройства роста костей, образующих сустав, и анатомо- функциональная недостаточность смежных отделов скелета (контрлатеральный сустав, кости таза, поясничный отдел позвоночника).

Принципы классификации спондилитов

Основные классификационные признаки, определяющие тактику лечения туберкулезного спондилита: анатомическая локализация поражения, распространенность деструкции, активность заболевания, наличие осложнений, наличие лекарственной резистентности микобактерий, наличие сопутствующего иммунодефицитного состояния и его выраженность.

Локализация поражения. Около 50% туберкулезных спондилитов локализуется в грудном отделе позвоночника, 25% — в грудопоясничном, 20% — в поясничном и 5% — в шейном. В 10% случаев одновременное поражаются позвонки разных отделов.

Распространенность спондилита определяет число пораженных позвонков или позвоночно-двигательных сегментов.

Многоуровневые поражения позвонков характерны для пациентов с положительным статусом ВИЧ.

Активность заболевания определяют с учетом его длительности по клиническим и лабораторным критериям. С учетом современной трактовки понятия “хронический” остеомиелит (в т.ч. спондилит), базирующейся не только на длительности заболевания, сколько на клинико-морфологических признаках (преимущественно некротический тип воспаления, формирование секвестров или свищей) туберкулез позвоночника относится к первично- хроническим специфическим спондилитам (остеомиелиту позвонков).

Патологическая анатомия туберкулеза центральной нервной системы (ЦНС)

Принято различать следующие основные формы туберкулеза ЦНС, которые, по сути, являются различными стадиями одного патологического процесса:
— базилярный менингит;

— менингоэнцефалит;
— спинальная форма (менигоэнцефаломиелит);
— туберкулема головного (спинного) мозга;
— туберкулезный абсцесс головного мозга.

Помимо типичного, выделяют семь вариантов острого начала заболевания.

1. Тип «острого серозного базилярного менингита». Острое начало заболевания с повышения температуры, головной боли, поражения черепно-мозговых нервов, выраженным менингиальным синдромом
2. Тип «Абортивного менингита» (на фоне специфической терапии)
3. Тип «Острого психоза, делирия» — у лиц, злоупотребляющих алкоголем
4. Тип «Черепно-мозговой травмы»
5. Тип «Летаргического энцефалита»
6. Тип «Острого гнойного менингита»
7. Тип «Острого нарушения кровообращения»

Клиническая классификация урогенитального туберкулеза включает следующие формы:

1. Туберкулез мочевой системы:
   1. Туберкулез почек (нефротуберкулез)

• Туберкулез паренхимы почек (I стадия, бездеструктивная форма).
• Туберкулезный папиллит (II стадия, ограниченно-деструктивная форма).
• Кавернозный нефротуберкулез (III стадия, деструктивная форма).
• Поликавернозный нефротуберкулез (IV стадия, распространенно- деструктивная форма).

Осложнения нефротуберкулеза: хроническая почечная недостаточность (ХПН), формирование свища поясничной области вследствие прорыва каверны почки в паранефральное пространство, артериальная гипертензия.

1. Туберкулез мочевыводящих путей (лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, уретры) всегда вторичен по отношению к туберкулезу почек.

1. Туберкулез мужских половых органов
2. Туберкулез женских половых органов
3. Генерализованный мочеполовой туберкулез — одновременное поражение органов мочевой и половой систем; как правило, сопровождается развитием осложнений.

Характеристика форм УГТ

Туберкулез паренхимы почек — минимальная, начальная бездеструктивная форма нефротуберкулеза, когда возможно не только клиническое, но и анатомическое излечение. При туберкулезе паренхимы почек на урограммах строение чашечно-лоханочной системы обычное, ни деструкция, ни ретенция не определяются. В анализах мочи у детей патологических изменений может не быть, хотя у взрослых, как правило, обнаруживают умеренную лейкоцитурию. Микобактериурия при здоровых почках, даже во время первичной или вторичной бактериемии, невозможна — возбудитель туберкулеза не фильтруется через здоровые клубочки, поэтому обнаружение МБТ в моче всегда является признаком заболевания. Обязательна бактериологическая верификация туберкулеза паренхимы почек. Выделить стороны поражения при туберкулезе паренхимы невозможно, поэтому это заболевание всегда считается двусторонним. Осложнения развиваются крайне редко. Прогноз благоприятный. Исход при благоприятном течении — клиническое и анатомическое излечение; формирование мелких кальцинатов в паренхиме почки; при неблагоприятном — прогрессирование туберкулезного воспаления с формированием субкортикальной каверны или туберкулезного папиллита.

Туберкулезный папиллит может быть одно- и двусторонним, единичным и множественным. Как правило, осложняется туберкулезом мочевых путей. Подлежит консервативному излечению; при неадекватной этиопатогенетической терапии возможно формирование стриктуры мочеточника, что требует оперативной коррекции. Прогноз благоприятный, хотя анатомическое выздоровление невозможно. Исход при благоприятном течении — развитие рубцовой деформации чашечно-лоханочной системы, формирование посттуберкулезного пиелонефрита. Исход при неблагоприятном течении — прогрессирование процесса с формированием каверн почки, распространение воспаления на мочевые пути.

Кавернозный туберкулез почки патогенетически развивается двумя путями — из туберкулеза паренхимы или из папиллита. В первом случае формируется субкортикальная каверна, не сообщающаяся с чашечно-лоханочной системой; клиническая картина аналогична таковой при карбункуле почки. Диагностируется субкортикальная каверна, как правило, патоморфологически после операции в общей лечебной сети. Во втором случае формирование каверны идет за счет увеличения деструкции сосочка.

Кавернозный нефротуберкулез может быть одно- и двусторонним; возможна ситуация, когда в одной почке диагностируют туберкулезный папиллит, а в другой — каверну. В этом случае пациент наблюдается по более тяжелой форме заболевания. Осложнения развиваются более чем у половины больных. Как правило, кавернозный нефротуберкулез требует хирургического пособия. Полного излечения добиться невозможно, хотя применение методик комплексной этиопатогенетической терапии позволяет в некоторых случаях трансформировать каверну почки в санированную кисту. Благоприятный исход — трансформация каверны в санированную кисту, формирование посттуберкулезной деформации чашечно-лоханочной системы. Неблагоприятный исход — прогрессирование деструкции с развитием поликавернозного нефротуберкулеза, развитие туберкулеза мочевых путей.

Поликавернозный туберкулез почки предполагает наличие нескольких каверн, что ведет к резкому снижению функции органа. Как крайний случай, возможен пионефроз с формированием свища. Вместе с тем возможно и самоизлечение, так называемая «аутоампутация почки» — имбибирование каверн солями кальция и полная облитерация мочеточника. Осложнения развиваются почти всегда; возможно наличие туберкулезного очага в контралатеральной почке. Как правило, излечивается органоуносящей операцией.

Туберкулез мочеточника обычно развивается в нижней трети, поражая везикоуретеральное соустье. Однако возможно множественное поражение мочеточника с «четкообразной» деформацией, развитием стриктур, что приводит к быстрой гибели почки, даже в случае ограниченного нефротуберкулеза.

Туберкулез мочевого пузыря подразделяют на 4 стадии:

• 1-я стадия – бугорково-инфильтративная;
• 2-я стадия – эрозивно-язвенная;
• 3-я стадия – спастический цистит (ложный микроцистис) — по сути гиперактивный мочевой пузырь;
• 4-я стадия — истинное сморщивание мочевого пузыря вплоть до полной облитерации.

1-я и 2-я стадия подлежат консервативному лечению, 3-я стадия является показанием к назначению троспия хлорида (безальтернативно), 4-я стадия — показание к цистэктомии с одномоментной кишечной пластикой [15].

В настоящее время выделяют еще одну форму туберкулеза мочевого пузыря — ятрогенную вследствие инстилляции БЦЖ больному раком мочевого пузыря.

Туберкулез уретры в настоящее время диагностируют редко, на стадии сформировавшейся стриктуры.

Клиническая классификация туберкулеза половых органов мужчин.

Туберкулез мужских половых органов включает:

• Туберкулезный эпидидимит (одно- или двусторонний).
• Туберкулезный эпидидимоорхит (одно- или двусторонний).
• Туберкулез предстательной железы (инфильтративная форма или кавернозная).
• Туберкулез семенных пузырьков.
• Туберкулез полового члена.

Осложнения туберкулеза мужских половых органов: свищи мошонки и промежности, бесплодие, сексуальная дисфункция.

Классификация туберкулеза периферических лимфатических узлов (ТПЛУ):

• Инфильтративная форма
• Казеозная форма
• Индуративная форма.

Характеристика клинических форм ТПЛУ

Инфильтративная форма ТПЛУ возникает в раннем периоде заболевания; характеризуется воспалительной инфильтрацией лимфатического узла (одного или нескольких) с образованием туберкулезных гранулем. Заболевание чаще начинается остро, возможно повышение температуры тела до фебрильных цифр, пояление других симптомы общей интоксикации. Быстро нарастает увеличение лимфатических узлов. При пальпации они умеренно болезненны, плотной или плотноэластической консистенции. Позднее лимфатические узлы сливаются в конгломераты, спаянные с подкожной клетчаткой вследствие вовлечения в процесс окружающих тканей и развития периаденита.

Кожа над узлами может оставаться визуально интактной.

Увеличение периферических узлов возможно и без выраженных перифокальных явлений и симптомов интоксикации. При благоприятном течении заболевания туберкулезное воспаление подвергается регрессу; возможно развитие фиброза.

Казеозная форма ТПЛУ развивается из инфильтративной при прогрессировании процесса, характеризуется формированием в лимфатических узлах очагов казеозного некроза.

Симптомы интоксикации нарастают; пораженные лимфатические узлы становятся резко болезненными, кожа над ними гиперемирована, истончена, появляется флуктуация, образуется абсцесс. В 10% случаев могут произойти расплавление и прорыв казеозно- некротических масс с образованием свищей с густым гнойным отделяемым, обычно серовато-белого цвета, без запаха.

После опорожнения лимфатических узлов температура тела снижается, уменьшается болезненность, свищи медленно заживают с образованием характерных рубцов в виде уздечек или сосочков.

При неполном опорожнении узлов заболевание приобретает хроническое течение с периодическими обострениями.

Индуративная форма ТПЛУ означает торпидное течение воспалительного процесса; казеозные массы не расплавляются, а организуются и имбибируются солями кальция; наступает их обызвествление. Лимфатические узлы уменьшаются в размерах, становятся плотными. Однако развитие индуративной формы не означает выздоровление, заболевание приобретает склонность к волнообразному течению.

Абдоминальный туберкулез – это специфическое туберкулезное поражение органов пищеварения, лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки и забрюшинного пространства, брюшины.

Классификация абдоминального туберкулёза

1. Туберкулёз кишечника:

• Инфильтративный
• Инфильтративно-язвенный
• Рубцово-стенотический

Осложнения: перфорация язв с развитием перитонита или абсцессов брюшной полости, кишечное кровотечение, рубцово-язвенные стриктуры кишки с развитием полной или частичной кишечной непроходимости.

1. Туберкулёз брюшины (туберкулёзный перитонит):

• Экссудативный
• Адгезивный (слипчивый)
• Казеозно-некротический

Осложнения: спаечная кишечная непроходимость, фибринозно-гнойный перитонит, абсцесс брюшной полости.

1. Туберкулёз лимфатических узлов брюшной полости:

• Активная фаза (инфильтрация, казеозный некроз)
• Неактивная фаза (рубцевание, петрификация)

Осложнения: абсцесс брюшной полости или забрюшинного пространства, перитонит.

1. Туберкулёз других органов брюшной полости (селезенки, печени, желудка и пр.).

Mycobacterium tuberculosis complex (МБТК) включает Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii [1]. Большинство случаев заболевания туберкулезом вызываются Mycobacterium tuberculosis, среди которых выделяют «старые» и современные варианты– M. tuberculosis кластеров Beijing, Haarlem, LAM, Ural и другие. В России наиболее распространены M. tuberculosis кластера Beijing; многочисленные исследования показали, что представители этого кластера обладают высокой трансмиссивностью и способностью к быстрому формированию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам [3, 4, 5].

В конце XX века был расшифрован геном штамма M. tuberculosis Н37Rv, который содержит более 4,4 млн пар нуклеотидов и около 4 тысяч генов.

Микобактерия туберкулеза (МБТ) – крупная, слегка изогнутая или прямая бактерия в форме палочки 1—10 мкм, диаметром 0,2—0,6 мкм. У МБТ цикл деления составляет 18- 24 часа, что обуславливает ее медленный рост на питательных средах; они неподвижны, не образуют спор и капсул, не выделяют экзотоксинов.

Основными биохимическими компонентами МБТ являются [1, 6]:

1. белки (туберкулопротеиды) — носители антигенных свойств; которые индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию и образование гранулемы, обуславливая специфичность реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ);
2. углеводы (полисахариды), к которым обнаруживают антитела;
3. фосфолипиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя и образование в культуре скоплений бактерий в виде кос. С липидной фракцией связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам (кислотоустойчивость), щелочам и спиртам.

МБТ обладают высокой устойчивостью к негативным факторам внешней среды: они выдерживают нагревание до 80-90̊ С, низкие температуры – до -260̊ С, высушивание, хорошо сохраняются во влажной среде, устойчивы к большинству химических и физических факторов (кроме прямого солнечного света).

МБТ обладают изменчивостью, в том числе могут в неблагоприятных условиях образовывать кокковидные (округлые), ультрамелкие («фильтрующиеся») формы. МБТ способны к L-трансформации. Подобные формы характеризуются глубокими функциональными и морфологическими изменениями, возникающими в процессе длительного воздействия различных факторов, нарушающих рост и размножение МБТ, образование клеточной стенки, синтез цитоплазмы и цитоплазматической мембраны [1].

Важным свойством изменчивости является формирование устойчивости к противотуберкулезным препаратам, которая закрепляется генетически, что создало серьезную проблему общественного здравоохранения в связи с распространением туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ во всем мире[7, 8].

По своей природе лекарственная устойчивость МБТ обусловлена хромосомными мутациями: она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) как результат спонтанных (природных) мутаций практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны. Лишь воздействие противотуберкулезных препаратов (ПТП) на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор устойчивых вариантов [9, 10].

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное по количеству и дозам или незавершенное лечение, а также использование некачественных ПТП. Неправильный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что у пациента с туберкулезом лекарственно-устойчивые мутанты постепенно становятся доминирующими в микобактериальной популяции. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) и пред-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) – наиболее сложные для составления схемы терапии виды устойчивости МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, два и более курса химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение ПТП резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии [11, 12].

1.2.2 Патогенез

Туберкулез — антропозоонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный. Различают несколько путей передачи [1, 6]:

• воздушно-капельный (доминирующий) путь: при кашле, чихании, громком разговоре, пении, т.е. при любом форсированном выдыхании, МБТ выделяются вместе с капельками мокроты в окружающую среду. Большие капли быстро оседают, реализуя в последующем воздушно-пылевой путь передачи инфекции. Мелкие капли сохраняются в воздухе во взвешенном состоянии до 2-3 часов;
• воздушно-пылевой путь: МБТ накапливаются в пыли помещений, в которых находился или находится пациент с туберкулезом в течение длительного времени. Для прерывания этого пути заражения в очагах туберкулезной инфекции обязательно ежедневное выполнение уборки, которая должна быть только влажной;
• алиментарный путь: МБТ, находящиеся в молоке, молочных продуктах, мясе животных, больных туберкулезом, могут стать причиной инфицирования и заболевания, особенно в детском возрасте. Входными воротами инфекции в таком случае становятся лимфатические узлы пищеварительного тракта;
• контактный путь: МБТ могут накапливаться на предметах, которые использует больной туберкулезом. Для предотвращения передачи инфекции контактным путем в очаге туберкулезной инфекции следует проводить дезинфекцию. Кроме того, необходимо минимизировать количество предметов обихода, а те из них, которые могут накапливать МБТ (ковры, пушистые пледы, покрывала, игрушки, книги и проч.), должны быть исключены;
• внутриутробный путь: заражение происходит при поражении туберкулезом плаценты. Такой путь заражения туберкулезом встречается крайне редко.

Туберкулез — хроническая бактериальная инфекция, характеризующаяся развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности и формированием гранулем в пораженных тканях. Болезнь, как правило, локализуется в органах дыхания, однако в процесс могут вовлекаться и другие органы. Туберкулезу свойственно многообразие клинических и патоморфологических проявлений [1].

В патогенезе туберкулеза различают два феномена – инфицирование и заболевание. Инфицирование – это проникновение МБТ в организм человека или животного при отсутствии соответствующей клинической симптоматики и локальных проявлений.

Заболевание туберкулезом характеризуется появлением морфологических, клинико- рентгенологических и микробиологических признаков патологии. Пациент с туберкулезом никогда не выявляется в момент первичного инфицирования. От момента заражения до развития болезни может пройти от нескольких недель до нескольких лет [1].

В развитии туберкулеза как заболевания различают два периода: первичный и вторичный. Первичные формы туберкулеза с точки зрения патогенеза характеризуются гиперсенсибилизацией, поражением лимфатической системы, генерализацией и частым появлением внелегочных форм заболевания. Вторичные формы заболевания формируются в результате эндогенной реактивации туберкулеза на фоне ослабления иммунитета, характеризуются формированием локальных изменений, однако могут развиться и в результате повторного проникновения МБТ в организм из внешней среды — экзогенной суперинфекции [1].

Патоморфологической основой туберкулеза является туберкулезная гранулема, формирование которой состоит из четырех стадий:

1. накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;
2. созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;
3. созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулемы;
4. образование гигантских клеток Пирогова-Лангханса (многоядерные гигантские клетки, характеризующиеся периферическим расположением овальных ядер) и формирование гигантоклеточной гранулемы.

В центре эпителиоидноклеточной и/или гигантоклеточной гранулемы формируется казеозный некроз, включающий остатки погибших макрофагов, МБТ, элементов ткани органа, в котором развивается патологический процесс.

МБТ, проникая в дыхательные пути вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, частицами пыли, могут выводиться из бронхов, не вступая в реакцию с фагоцитами, при помощи неспецифических факторов защиты верхних дыхательных путей: кашля, чихания, работы системы мукоцилиарного клиренса, лизоцима, сурфактанта и др.

Если происходит взаимодействие МБТ с макрофагами, то в этом случае микобактерии распознаются как антигенный материал и фагоцитируются. Макрофаги фиксируют МБТ на клеточной мембране, затем опсонируют их в клетку с образованием фагосомы. Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизосому, в которой происходит разрушение микобактерий с помощью ферментов.

Туберкулез является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) треть населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн. человек, умирают от туберкулеза 1,2 млн. и еще 208 тыс. от ко-инфекции ТБ/вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [8, 13].

ВОЗ в 2014 году приняла масштабный план ликвидации туберкулеза как массового инфекционного заболевания к 2035 году и сформулировала четыре основных принципа, выполнение которых необходимо для реализации плана. Для осуществления поставленных задач необходимо ежегодное снижение заболеваемости на 10% и смертности – на 6%. Однако, как отмечено в документах ВОЗ, серьезным препятствием на пути ликвидации туберкулеза являются две проблемы — туберкулез с множественной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (МЛУ ТБ) и туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией [8].

В Российской Федерации с 2009 года отмечается благоприятная динамика основных показателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась на 60,8% и в 2020 году составила 32,4 на 100 тысяч населения (2009 – 82,6), смертность уменьшилась на 72,5%, составив в 2020 году 4,6 на 100 тысяч населения (в 2009 году — 16,7). Снижение показателей в различных федеральных округах России происходит неравномерно, но вектор развития эпидемического процесса однонаправленный [14].

На основе Плана по ликвидации туберкулеза, принятого ВОЗ, в нашей стране разработана стратегия борьбы с туберкулезом до 2025 года, в которой декларировано «повышение качества и экономической эффективности противотуберкулезных мероприятий на основе современных научнообоснованных подходов к профилактике, выявлению, диагностике и лечению туберкулеза, в том числе МЛУ туберкулеза и туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией».

Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезом в России, как и во всем мире, в структуре туберкулезного процесса произошли определенные сдвиги, существенно влияющие на эпидемическую ситуацию. В первую очередь это связано с ежегодным ростом доли пациентов с МЛУ, в том числе пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя: с 13,0% среди впервые выявленных пациентов в 2009 году до 31,5% в 2020 году. Известные противотуберкулезной службе контингенты бактериовыделителей («бациллярное ядро») также существенно пополнились пациентами с МЛУ возбудителя, которые в 2020 году составили 60,7% от всех бактериовыделителей [14]. Следует учесть, что на этот показатель оказывает существенное влияние повышение объемов и улучшение качества микробиологической и молекулярно- генетической диагностики.

Рост числа пациентов с туберкулезом с МЛУ/ШЛУ МБТ сопровождается появлением новых серьезных проблем, таких как удлинение сроков лечения, и, как следствие, сложностями формирования приверженности к лечению. Помимо этого, нельзя не отметить существенное удорожание лечебного процесса, связанного как с необходимостью формирования новых алгоритмов диагностики, так и с использованием для лечения дорогостоящих медикаментов второго ряда. Кроме того, туберкулез с МЛУ МБТ создает значительные проблемы при проведении химиопрофилактики и превентивного лечения.

Растет доля пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом: если в 2009 году этот показатель среди впервые выявленных пациентов составлял 5,5%, то в 2020 году он вырос почти в пять раз и составил 25,6% [14].

Сочетание туберкулеза и поздних стадий ВИЧ-инфекции изменило патогенез туберкулезного процесса, сдвинув его в сторону альтеративного воспаления с потерей типичных клинико-рентгенологических признаков и развитием генерализованных процессов лимфогенного и гематогенного генеза. Все это сопровождается снижением эффективности лечения, ростом числа умерших, а также усложнением диагностики вследствие необходимости выполнения инвазивных процедур для верификации диагноза у данной категории пациентов.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению
методов диагностики
Критерии установления диагноза/состояния: Туберкулез не имеет специфических признаков, его клинические проявления разнообразны, заболевание может поражать различные органы и ткани, иногда локализуясь одновременно в нескольких органах. Основным условием правильной диагностики туберкулеза является комплексное обследование пациента, анализ лабораторных и инструментальных методов исследования.

Диагноз формулируется в следующей последовательности: клиническая форма туберкулеза, локализация, фаза, бактериовыделение (с указанием лекарственной чувствительности МБТ), осложнение (если имеется).

Диагноз туберкулеза считается вероятным, если имеются клинические признаки, подозрительные на туберкулез, и положительная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным или другие положительные результаты исследования уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови.

Диагноз туберкулеза считается установленным, если у пациента имеются клинико-рентгенологические признаки заболевания, но отсутствует бактериовыделение и гистологическое подтверждение диагноза.

Диагноз считается верифицированным, если у пациента, наряду с клинико- лабораторными и рентгенологическими признаками туберкулеза, идентифицированы МБТ любым микробиологическим и молекулярно-генетическим методом и/или получены результаты гистологического исследования, указывающие на наличие туберкулезной гранулемы в пораженном органе (Приложение Г1).

При выявлении МБТ без клинических, рентгенологических и лабораторных признаков заболевания требуется углубленное обследование с использованием инструментальных методов диагностики. Однократное выделение кислотоустойчивых микроорганизмов методом микроскопии или ДНК микобактерий молекулярно-генетическими методом при отсутствии других признаков заболевания требует динамического наблюдения за пациентом.

Подход к диагностике туберкулёза у лиц с ВИЧ-инфекцией существенным образом не отличается от такового у неинфицированных. Однако эффективность такого подхода у лиц с ВИЧ-инфекцией может иметь ограничения по следующим причинам:

• клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулёза, могут быть связаны и с другими вторичными заболеваниями, и, следовательно, менее специфичны для туберкулёза, чем у лиц с отрицательным статусом ВИЧ;
• иммунологические тесты (кожные тесты: внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном, проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным и исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови) у лиц с ВИЧ- инфекцией при иммуносупрессии обладают меньшей чувствительностью, чем у лиц с отрицательным статусом ВИЧ;
• лица с ВИЧ-инфекцией значительно чаще, чем лица с отрицательным статусом ВИЧ, могут иметь заболевания, обусловленные несколькими причинами, что может маскировать ответ на противотуберкулёзную терапию;
• у лиц с ВИЧ-инфекцией рентгенологические изменения в легких при туберкулёзе могут быть схожими с другими вторичными и оппортунистическими заболеваниями, что затрудняет интерпретацию скиалогической картины;
• туберкулёз, развивающийся у пациентов при значительной иммуносупрессии (уровень CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл), часто носит генерализованный характер с одновременным поражением нескольких систем и органов.

Диагноз «туберкулез» подтверждается комиссией врачей противотуберкулезной медицинской организации, которая принимает решение о необходимости диспансерного наблюдения, в том числе госпитализации, лечения и наблюдения, пациента с туберкулезом. О принятом решении пациент информируется письменно в 3-дневный срок.

2.1 Жалобы и анамнез

Характерные для пациентов с туберкулезом жалобы и анамнез указаны в подразделе 1.6.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется для постановки диагноза проведение физикального осмотра пациента с предполагаемым диагнозом туберкулеза [1, 6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: при физикальном обследовании пациентов с туберкулезом обращает на себя внимание относительно удовлетворительное состояние пациента. Далеко зашедшие случаи заболевания, хроническое течение болезни могут проявляться среднетяжелым или тяжелым состоянием пациента, обусловленным выраженной интоксикацией, легочно-сердечной недостаточностью, кахексией.

При туберкулезе часто отмечается скудность физикальных проявлений cо стороны пораженнного органа: нередко патологические признаки могут вообще отсутствовать.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Лабораторная диагностика туберкулеза вне зависимости от локализации процесса проводится по единому алгоритму.

Для лабораторной дигностики туберкулеза органов дыхания используют любой доступный для иследования материал в соответствии с локализацией процесса: мокроту, исследование плевральной, бронхоальвеолярной жидкостей, биоптата бронхо-легочной ткани. Больным с подозрением на ВЛТ при соответствующей локализации так же возможно исследование синовиальной, асцитической жидкостей осадка мочи, эякулята, секрета простаты, отделяемого из уха, отделяемого свищей, пуктатов, биоптатов, ликвора и др.

• Рекомендуется проведение как минимум двукратного микробиологического (культурального) исследования мокроты или иного диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) в течение 2-3 последовательных дней или с применением комплекса микробиологических (культуральных) исследований на жидких и/или плотных питательных средах на микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), а также молекулярно-билогических исследований мокроты или иного диагностического материала пациентам с подозрением на туберкулез для этиологической диагностики туберкулеза [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: Быстрая и качественная этиологическая диагностика туберкулеза является основой диагностических мероприятий при туберкулезе органов дыхания. Приоритетным является подтверждение/исключение наличия микобактерий туберкулезного комплекса (МБТК) в диагностическом материале методами с максимальной доступной чувствительностью и специфичностью. Чтобы минимизировать вероятность расхождения в результатах, полученных разными методами, комплексное исследование должно проводиться из одной пробы диагностического материала.

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.) или другого диагностического материала на микобактерии – не менее двух проб. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения – не реже одного раза в два месяца [21- 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: В настоящее время методы микроскопии, обладающие относительно невысокой чувствительностью (не более 50% впервые выявленных пациентов с ТБ легких) и не позволяющие дифференцировать МБТ от нетуберкулезных микобактерий (НТМБ), сохраняют свою актуальность ввиду простоты и дешевизны исследования. Эти методы рекомендуются для использования в общей лечебной сети, т.к. с их помощью выявляют наиболее эпидемически опасных пациентов с ТБ. В противотуберкулезных учреждениях методы микроскопии в обязательном порядке включают во все схемы обследования пациентов в связи с необходимостью определения статуса бактериовыделения. Кроме того, эти методы позволяют оценивать массивность бактериовыделения, а также динамику прекращения бактериовыделения, т.к. микроскопические исследования проводятся на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии [24].

• Рекомендуется у пациентов с туберкулезом в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения – не реже одного раза в два месяца [25- 27].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: Культуральные методы (посевы на плотных и жидких питательных средах) являются основными фенотипическими методами выявления МБТ, однако их существенным недостатком является получение результатов не раньше 10-14 дней от момента постановки. Культуральные методы применяют так же, как и микроскопические на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии. Их чувствительность и специфичность превышает на 20- 30% таковую микроскопических методов. Положительные результаты культуральных методов, так же, как и микроскопических, определяют статус бактериовыделения. Преимуществом культуральных исследований является возможность выделения культуры микобактерий с последующей идентификацией и определением чувствительности МБТ к широкому спектру ПТП. Проводить повторный тест определения лекарственной чувствительности целесообразно по окончании интенсивной фазы химиотерапии при сохранении бактериовыделения. Раньше — только по показаниям (отрицательная клинико-рентгенологическая динамика, появление бактериовыделения и пр.).

• Рекомендуется выполнить микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), выделенных из мокроты или другого диагностического материала, к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких питательных средах с автоматической детекцией роста [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Основным преимуществом культуральных исследований на жидких средах с помощью автоматизированных систем является сокращение сроков диагностики туберкулеза в 2-3 раза по сравнению с традиционным методом культивирования на плотных питательных средах. Чувствительность исследований на жидких средах примерно на 10% превышает таковую на плотных питательных средах. Качество исследований обеспечивается высокой эффективностью стандартизованного и сертифицированного по ISO9001 производства реагентов и сред, а также поддержанием стандартных протоколов исследований [28-34].

• Приоритетным компонентом комплекса исследования у пациентов с туберкулезом рекомендуется определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам первого ряда — изониазиду** и рифампицину** или, как минимум, к рифампицину**. Исследование выполняется двукратно при отрицательном результате первого исследования, а также при положительном результате и одновременном отсутствии клинико-рентгенологических признаков туберкулезного заболевания [35-39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: Основное преимущество молекулярно-генетических методов (МГМ) в том, что они являются быстрыми и высокочувствительными, позволяющими получить результаты в короткие (1-2 дня) сроки, в отличие от культуральных исследований (10-90 дней), а также имеют высокую чувствительность и специфичность. Заключение о наличии МБТ в диагностическом материале делается на основании выявления ДНК МБТ. Положительные результаты молекулярно-генетических методов не определяют статус бактериовыделения, как микроскопические и культуральные методы.

Вывод о лекарственной устойчивости (ЛУ) при использовании МГМ основывается на выявлении мутаций в генах, ассоциированных с ЛУ. Важным достоинством МГМ является быстрое и достоверное выявление у пациентов туберкулеза с МЛУ МБТ, что позволяет разделить потоки пациентов и своевременно назначить режим химиотерапии для лечения МЛУ ТБ. Использование МГМ для определения ЛУ является первоначальным этапом обследования пациентов и не исключает необходимость применения традиционных культуральных методов исследования лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ [40-45].

• Рекомендуется определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам второго ряда — лекарственным препаратам группы фторхинолонов для определения тактики лечения [46, 47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Лекарственные препараты группы фторхинолонов используются в лечении туберкулеза уже несколько десятилетий, что повлекло за собой формирование и распространение лекарственно устойчивых МБТ к этой группе препаратов [49, 50]. Наличие лекарственной устойчивости возбудителя к фторхинолонам ассоциируется с низкой эффективностью лечения [51]. Определение лекарственной чувствительности МБТ к лекарственным препаратам группы фторхинолонов позволяет своевременно назначить МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ режим химиотерапии при одновременной устойчивости возбудителя к рифампицину** или усилить режим лечения изониазид-резистентного туберкулеза. Выявление в ДНК МБТ мутаций, ассоциированных с устойчивостью к фторхинолонам, не позволяет дифференцировать устойчивость к препаратам внутри группы. Для назначения режима химиотерапии необходимо проводить тест определения лекарственной чувствительности к каждому из препаратов, применяющихся в клинике, методом пропорций. Для метода абсолютных концентраций критические концентрации к современным фторхинолонам не установлены.

• Рекомендуется у пациентов с туберкулезом легких при выявлении устойчивости МБТ, как минимум, к рифампицину** молекулярно-биологическим методом и наличии культуры МБТ сразу же выполнять микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) одновременно к ПТП 1-го и 2-го рядов, чтобы в максимально короткие сроки получить данные об устойчивости возбудителя к широкому спектру противотуберкулезных препаратов и антибиотиков

Дублирование исследований (к одному и тому же препарату разными культуральными методами) не рекомендуется [28].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Культуральный метод определения лекарственной чувствительности МБТ позволяет определить чувствительность (ЛЧ) к широкому спектру ПТП и назначить индивидуализированную схему лечения в соответствии с полученными результатами. Согласно рекомендациям ВОЗ, для определения ЛЧ МБТ рекомендованы несколько культуральных методов:
— модифицированный метод пропорций на жидкой питательной среде в системе с автоматическим учетом роста МБТ для препаратов 1-го ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**, пиразинамид**) и 2-го ряда (левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, этионамид**, протионамид**, капреомицин**, #амикацин**, канамицин**, линезолид**, деламанид, бедаквилин**);
— метод пропорций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена для препаратов 1-го ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**) и препаратов 2-го ряда (этионамид**, протионамид**, капреомицин**, канамицин**, #амикацин**);
— метод абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна- Йенсена для препаратов 1-го ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**). Для препаратов 2-го ряда метод абсолютных концентраций не валидирован [32, 42, 52]. Режимы дозирования лекарственных препаратов вне показаний представлены в Приложении А3. Список препаратов, к которым необходимо проводить тест определения лекарственной чувствительности и их критические концентрации приведены в Приложении А3.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рентгенологические методы позволяют установить локализацию туберкулеза, его распространенность и клиническую форму, что важно для лечения [1, 53-56]. При отрицательных результатах микробиологических и молекулярно-генетических методов диагностики туберкулеза рентгенологические методы позволяют правильно провести диагностический поиск.

Для лучевой диагностики туберкулеза органов дыхания используется: рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая, спиральная компьютерная томография, ультразвуковое исследование легких и органов средостения. При ВЛТ используют компьютерную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, почек и верхних мочевыводящих путей и других анатомических областей (в зависимости от локализации процесса), в том числе с внутривенным болюсным контрастированием, магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, почек и верхних мочевыводящих путей и других анатомических областей (в зависимости от локализации процесса), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства и других анатомических областей, в том числе периферических лимфатических узлов (в зависимости от локализации процесса). Пациентам с туберкулезом простаты показана восходящая уретрография. Низкая частота обнаружения возбудителя при костно- суставном туберкулезе требует использования биопсии при артроскопии, биопсии под УЗИ И КТ навигацией при подозрении на туберкулез позвоночника и другие локализации костно-суставного туберкулеза. У пациентов с ВЛТ необходимо исключать туберкулез органов дыхания методами лучевой диагностики.

Общие задачи лучевой диагностики туберкулеза на различных этапах обследования и лечения пациента:
— диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза;
— определение клинической формы;
— оценка активности и распространенности процесса;
— мониторинг и контроль результатов лечения.

• Рекомендуется пациенту с подозрением на туберкулез органов дыхания выполнить рентгенографию легких в двух проекциях для определения клинической формы, активности и распространенности процесса [52-54].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется для мониторинга эффективности лечения выполнять пациенту с туберкулезом легких контрольную рентгенографию легких [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Исследование проводится 1 раз в два месяца. Преимущество рентгенографии как метода лучевой диагностики обусловлено небольшой лучевой нагрузкой на пациента и низкой стоимостью исследования. Благодаря аппаратам с цифровой обработкой изображения значительно снизилась доза облучения, повысилось качество изображения, изображение может быть сохранено в электронном формате.

• Рекомендуется выполнить компьютерную томографию органов грудной полости пациентам с туберкулезом легких для детализации выявленных изменений по результатам рентгенографии грудной клетки, а также лихорадящим пациентам с ВИЧ-инфекцией и выраженной иммуносупрессией при отсутствии изменений при рентгенографии легких [54-58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Компьютерная томография позволяет детализировать локализацию, протяжённость, структуру туберкулезного процесса. При этом технология спирального сканирования даёт возможность строить трёхмерные изображения исследуемых структур, включая скрытые для классической рентгенологии зоны. Имеется возможность с высокой степенью разрешения достоверно определить плотность патологических изменений и избежать эффекта суммации.

• Рекомендуется проведение бронхоскопии у пациентов с туберкулезом органов дыхания при отрицательных результатах микробиологического и молекулярно- генетического исследований мокроты для уточнения диагноза [1, 40, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Бронхоскопия позволяет получить визуальную информацию о состоянии обследуемого объекта и взять биопсийный материал для микробиологического, цитологического и гистологического исследований. Наиболее часто используются эндоскопические методы с видеосопровождением (бронхоскопия, торакоскопия, медиастиноскопия). В настоящее время чаще проводится видеобронхоскопия— эндоскопическое исследование бронхов. Во время диагностической бронхоскопии выполняют осмотр трахеи и крупных бронхов (до сегментарных и субсегментарных включительно), различные биопсии (тканевые и жидкостные) из бронхов разного уровня, легочной ткани и лимфатических узлов средостения. Место биопсии устанавливают визуально или по данным компьютерной томографии. Возможно проведение эндосонографии с пункционной биопсией образований средостения, выполняемой с помощью бронхоскопов с ультразвуковым излучением. Наименее сложными и наиболее безопасными видами биопсий являются аспират из бронхов и щеточная (браш-) биопсия, бронхоальвеолярный лаваж. Материал этих биопсийных манипуляций используется для микробиологических и цитологических исследований. Трансбронхиальные игловые аспирационные биопсии лимфатических узлов, в том числе под эндоультразвуковым контролем, позволяют получить цитологический/гистологический материал и исследовать его, в том числе на МБТ. Чрезбронхиальная биопсия легкого, особенно выполненная под рентгенологическим контролем, способна обеспечить материал для морфологического и микробиологического исследования. При неэффективости указанных методов, должна применяться видеоторакоскопическая или видеоассистированная торакоскопическая биопсия лимфатических узлов, легкого, плевры. В случае тотальной облитерации плевральной полости оправдано проведение открытой биопсии легого, лимфатических узлов, плевры [60-62].

Иммунодиагностика

• Рекомендуется включение внутрикожной пробы с туберкулезным аллергеном рекомбинантным в стандартном разведении** (белок СFР10-ЕSАТ6 0,2 мкг) в комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование пациента с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких при отрицательных результатах микроскопического исследования мокроты или другого диагностического материала на микобактерии и определения мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) для верификации диагноза [63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: Иммунодиагностика (специфические диагностические тесты с применением аллергена туберкулезного, а также аллергена туберкулезного рекомбинантного и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови) проводится с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к микобактериям туберкулеза. Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови назначают при отказе от проведения кожных тестов или невозможности их проведения по медицинским показаниям [63].

— общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи;
— анализ крови биохимический общетерапевтический;
— исследование уровня мочевой кислоты в крови;
— исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови перед назначением тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората**;
— исследование уровня калия в крови перед назначением режима химиотерапии МЛУ ТБ, пре-ШЛУ ТБ, ШЛУ ТБ;
— исследование уровня альбумина в крови перед назначением деламанида [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: во время химиотерапии для предотвращения развития неблагоприятных побочных реакций проводят клинический, лабораторный и инструментальный мониторинг в зависимости от назначенных лекарственных препаратов.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза вне зависимости от локализации инфекционного процесса и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

В лечении туберкулеза используется пять режимов химиотерапии. Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя: при лекарственной чувствительности возбудителя (режим лекарственно-чувствительного туберкулеза), при устойчивости возбудителя к изониазиду, в том числе полирезистентности (режим изониазид- резистентного туберкулеза), при устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам (режим МЛУ ТБ), при устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам (режим пре-ШЛУ ТБ), при устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам, а также бедаквилину или линезолиду (режим ШЛУ ТБ)

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя назначение химиотерапии проводится на основании результатов оценки риска туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя (Подробная информация содержится в приложении А3). Из данных анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа), ранее применяемые препараты, приверженность к лечению, результаты ТЛЧ, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить, относится ли пациент к группе риска МЛУ ТБ [1, 20, 36, 43, 63].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии — направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции;
2. фаза продолжения лечения — направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифабутин**, рифапентин**, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;
2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты для лечения туберкулеза с МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ МБТ): бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, деламанид**, канамицин**, #амикацин**, капреомицин**, #(имипенем + [циластатин])**, #меропенем**, циклосерин**, теризидон**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**. При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин**, линезолид**, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также циклосерин** или теризидон**[64].

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину** на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

• Группа А: фторхинолоны (левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), бедаквилин** и линезолид** сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;
• Группа B: циклосерин** или теризидон**
• Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по стандартно ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол**, деламанид**, пиразинамид**, #имипенем + [циластатин]**, #меропенем**, #амикацин**, стрептомицин**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**.

• Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [18, 28, 65].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза следующим группам пациентов с установленным диагнозом при наличии бактериовыделения, подтвержденного любым методом (микроскопическое исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex)):

— пациентам с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопического исследования мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) или микробиологического (культурального) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) до получения результатов исследования лекарственной чувствительности возбудителя;
— при установленной чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);
— пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** была сохранена или не определялась [65, 66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза для лечения туберкулеза у пациентов без бактериовыделения и риска МЛУ ТБ:

— с впервые выявленным туберкулезом;
— с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и/или рифампицину** была сохранена или не определялась [66, 68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• При установлении лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду** или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, рекомендуется смена режима химиотерапии у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза для лечения туберкулеза с установленной молекулярно- биологическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-биологического исследования для улучшения результатов лечения [71-73].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину**, полученных разными методами, дополнительно проводится двукратное молекулярно-генетическое исследование лекарственной чувствительности к рифампицину и фторхинолону. После определения резистентности возбудителя к фторхинолонам пациенту должен быть назначен соотвествующий режим химиотерапии (изониазид-резистентный, МЛУ ТБ или пре-ШЛУ ТБ). При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину и невозможости проведения дополнительного двукратного молекулярно-генетического исследования лекарственной чувствительности к рифампицину и фторхинолону, проводится дополнительное  культуральное  исследование  с  определением  лекарственной чувствительности возбудителя. До получения результатов назначется режим лечения преШЛУ-ТБ).
 

Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.2 и в приложении А3.

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии МЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) и чувствительностью ко всем препаратам группы фторхинолонов, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [40, 44, 74-80, 81-85].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.4 и в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к фторхинолонам пациенту следует назначать режим пре-ШЛУ ТБ.

Пациентами с риском МЛУ туберкулеза при отсутствии результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:
— заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с МЛУ возбудителя (МЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть документирована);
— пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду** или рифампицину**;
— пациентов, ранее получивших два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулеза (с сохранением бактериовыделения и/или отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса);
— пациентов, получающих лечение по режимам химиотерапии лекарственно- чувствительного, изониазид резистентного туберкулеза, при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:
— лечение проводилось под строгим контролем;

— отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др. [30,76,86].

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии пре-ШЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) и хотя бы одному препарату группы фторхинолонов** или неизвестной ЛЧ к лекарственным препаратам группы фторхинолонов, а также пациентам с риском пре-ШЛУ возбудителя [42, 78, 80, 83, 84, 87-88].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Пациентами с риском пре-ШЛУ туберкулеза при отсутствии результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:
— заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с пре-ШЛУ возбудителя (пре-ШЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть документирована);
— пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду**, рифампицину** и фторхинолонам;
— пациентов, ранее получивших неэффективный курс химиотерапии туберкулеза (с сохранением бактериовыделения и/или отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса) по МЛУ режиму химиотерапии;
— пациентов, получающих лечение по МЛУ режиму терапии, при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

• лечение проводилось под строгим контролем;
• отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

• Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью хотя бы к одному фторхинолону, а также с устойчивостью к бедаквилину** или линезолиду** [64, 89].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из следующих лекарственных препаратов — изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** для полного подавления микробной популяции [90-93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется в интенсивной фазе терапии в дополнение к комбинации изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** назначение этамбутола** или стрептомицина** для предотвращения развития лекарственной устойчивости возбудителя к основной комбинации препаратов [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение комбинации как минимум из 2 препаратов первого ряда: изониазида** и рифампицина ** в фазе продолжения при лечении пациентов по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [91-93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: В фазе продолжения терапии допускается назначение:
— изониазида** и рифампицина** одновременно — впервые выявленным пациентам с положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии, при установленной лекарственной чувствительности к изониазиду и рифампицину;
— изониазида**, рифампицина** и пиразинамида** одновременно — впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза и/или замедленной рентгенологической динамике во время проведения фазы интенсивной терапии и пациентам, ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса или при отсутствии данных теста лекарственной чувствительности на изониазид и рифампицин;

— вместо рифампицина** в фазу продолжения может быть назначен рифапентин** [94].

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6, 63].

• Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [90-93]:
  • длительность интенсивной фазы – не менее 2 месяцев;
  • длительность фазы продолжения лечения – не менее 4 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Прием препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина** 3 раза в неделю.

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из
4 основных препаратов, пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» — не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных режимом лекарственно-чувствительного туберкулеза, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» — не менее 150 (5 месяцев) [1, 6].

Решением врачебной коммиссии (ВК) фаза интенсивной терапии по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза может быть продлена [30, 80]:

• до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;
• до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:
• при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;
• при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к 2-3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.

Длительность лечения по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза больных генерализованным туберкулезом может быть продлена до 12 месяцев [95].

• Рекомендуется перевод пациента на фазу продолжения терапии проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии режима лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза (после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом) при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопических исследований диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике для повышения эффективности лечения [65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Не рекомендуется назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения режима химиотерапии лекраственно-чувствительного туберкулеза, для предотвращения развития рецидивов [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: если пациент получает в фазе продолжения рифапентин**, то, согласно инструкции, препарат назначается 2-3 раза в неделю, однако такое назначение нельзя считать интермиттирующим режимом [77].

• Рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-биологическим и микробиологическим (культуральным) методом на жидких питательных средах при сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса для назначения эффективного лечения [65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

3.1.2 Режим химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза

• Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для повышения эффективности лечения, уменьшения количества рецидивов [72, 97].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Длительность лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза рекомендуется продлить более 6 месяцев (по решению ВК) в следующих случаях при условии ежемесячного проведения теста лекарственной чувствительности МГМ в целях полного подавления микробной популяции и достижения стойкой положительной динамики:
  • при положительных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после приема 90 доз;
  • при отрицательных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 90 доз;
  • при распространенном деструктивном процессе [65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Решение о необходимости продления сроков лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза у пациентов с внелегочным туберкулезом принимается ВК в каждом случае индивидуально.

• Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии изониазид- резистентного туберкулеза применение в комбинации из четырех противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента. Дозы лекарственных препаратов указаны в приложении А3 (приложение 3). [72, 73].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза применение рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: При известной или предполагаемой лекарственной устойчивости возбудителя к пиразинамиду** и/или этамбутолу** схема терапии должна быть составлена ВК индивидуально.

• Рекомендуется при лечении пациента по режиму химиотерапии изониазид**- резистентного туберкулеза в качестве четвертого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов применение левофлоксацина** для улучшения результатов лечения [69].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

3.1.3 Режим химиотерапии МЛУ туберкулеза

• Рекомендуется при назначении режима химиотерапии МЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 18 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива:
  • интенсивная фаза – не менее 6 месяцев;
  • фаза продолжения лечения – не менее 12 месяцев [40, 77-79, 64, 99].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Общая длительность режима химиотерапии МЛУ туберкулеза может быть увеличена при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК [30].

Общая длительность индивидуализированного режима химиотерапии МЛУ туберкулеза может быть сокращена у пациентов с впервые выявленным МЛУ туберкулезом, ограниченной формой туберкулеза и ранее не получавших лекарственные препараты группы фторхинолонов по решению ВК, при отсутствии контактов с больными пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя (но не менее 12 месяцев терапии) [100].

• Рекомендуется в интенсивной фазе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей пять-шесть противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя, из которых четыре наиболее эффективны [75, 98].

Комментарий: Больному назначается один из лекарственных препаратов группы фторхинолонов, бедаквилин**, линезолид**, циклосерин** или теризидон**, а также один дополнительный препарат с оказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение левофлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 101-103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется назначение #моксифлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 101-103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение 3).

• Рекомендуется назначение спарфлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза при сохранении лекарственной чувсвительности [69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

 
Комментарий: при назначении бедаквилина** в составе режима химиотерапии:

• не следует добавлять препарат к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико- рентгенологическая динамика процесса);
• назначается на 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента;
• лучше применять с левофлоксацином** (доказанная безопасность их совместного применения) для повышения эффективности лечения и предотвращения развития устойчивости, при применении с #моксифлоксацином** необходим тщательный мониоринг кардиотоксичности [101, 104-106].

Эффективное завершение интенсивной фазы подтверждается получением двух последовательных отрицательных результатов посева мокроты или другого диагностического материала с интервалом в один месяц.

• Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 103-107].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 103,108,109]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется в схемы терапии дополнительно включать один-два препарата: этамбутол**, пиразинамид**, капреомицин** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя [109-120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: при невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены деламанид**, протионамид** или этионамид**, #(имипенем + [циластатин])** или #меропенем**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидомеилпиридиния пехлорат**. Применение канамицина** или #амикацина**возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя.
Комментарий: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение 3).

• Рекомендуется в фазе продолжения режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее трех эффективных противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя для повышения эффективности лечения [100, 121-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Приоритетными препаратами являются лекарственный препарат из группы фторхинолонов, линезолид**, циклосерин** или теризидон**.

3.1.4 Режим химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза

• Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза проводить длительностью не менее 20 месяцев:
  • интенсивная фаза – не менее 8 месяцев;
  • фаза продолжения лечения – не менее 12 месяцев для достижения стойкого эффекта от проводимой терапии [100, 121-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Длительность интенсивной фазы – 8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов микробиологического (культурального) исследования мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) на жидких и/или плотных средах с интервалом в один месяц.

• Рекомендуется в интенсивной фазе режима пре-ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувстительностью возбудителя для подавления микробной популяции [124, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64,101,106,126,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [30,64, 80,86, 128-129];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется в схемы режима пре-ШЛУ туберкулеза дополнительно включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [110-112, 130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента [114-115].

• Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима пре- ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 132].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение левофлоксацина**, #моксифлоксацина**, спарфлоксацина** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза при достоверном подтверждении лекарственной чувствительности к лекарственным препаратам группы фторхинолонов по данным микробиологического (культурального) в автоматизированной системе (полученным перед началом лечения) или молекулярно-биологического метода (полученным двукратно до начала лечения) [64, 132,214].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Лекарственные препараты группы фторхинолонов назначаются при доказанной лекарственной чувствительности возбудителя. При отстутствии данных о лекарственной чувствительности возбудителя пациенту назначается режим ШЛУ-туберкулеза.

Дозы лекарственных препаратов указаны в приложении А3 (приложение 3). Рекомендуется при необходимости в схемы режима пре-ШЛУ туберкулеза включить этамбутол**, пиразинамид**, #амикацин**, капреомицин** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя. При резистентности возбудителя к этим препаратам в схему терапии рекомендуется включение #(имипенем + [циластатин]** или #меропенема** для повышения эффективности лечения [98, 116, 118, 132].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение 3).

При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидомеилпиридиния пехлорат**. Применение канамицина** возможно при сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя. #имипенем + [циластатин]** или #меропенем** [70, 133].

• Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии ШЛУ туберкулеза проводить длительностью не менее 20 месяцев:
  • интенсивная фаза – не менее 8 месяцев;
  • фаза продолжения лечения – не менее 12 месяцев для достижения стойкого эффекта от проводимой терапии [100, 121-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Длительность интенсивной фазы – 8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных средах с интервалом в один месяц.

• Рекомендуется в интенсивной фазе режима ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувстительностью возбудителя для полного подавления микробной популяции [124, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарий: приоритетными являются бедаквилин** или линезолид** (в зависимости от результатов индивидуального теста лекарственной чувствительности возбудителя), деламанид** и три дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

• Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [64, 101, 106, 126 ,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [30, 64, 80, 86, 128-129];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется в схемы режима ШЛУ туберкулеза дополнительно включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [110-112, 130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента [114-115].

• Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [64, 103,108,109]
• Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
• Рекомендуется при необходимости в схемы режима ШЛУ туберкулеза могут быть включены этамбутол**, пиразинамид**, #амикацин**, капреомицин** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя. При резистентности возбудителя к этим препаратам в схему терапии рекомендуется включение #имипенем + [циластатин]** или #меропенема** для повышения эффективности лечения [116, 118, 132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение 3).
При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидомеилпиридиния пехлорат**. Применение канамицина** возможно при сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя, #меропенем** или #имипенем + [циластатин]** [70, 133].

Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием врача-торакального хирурга и врача-фтизиатра до начала химиотерапии и в период химиотерапии [1,86, 133,134].

Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:

1. При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее двух месяцев;
2. Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода;
3. В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК и составляет не менее 6 месяцев — при МЛУ ТБ, преШЛУ ТБ и ШЛУ ТБ;
4. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ;
5. При составлении режима химиотерапии пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала;
6. У пациентов с ВИЧ-инфекцией экстренные, диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулёза и его осложнений проводятся вне зависимости от степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия антиретровирусной терапии, исходя из наличия показаний также, как и у пациентов с отрицательным ВИЧ -статусом.

• Рекомендуется консультация врача-торакального хирурга всем пациентам с МЛУ туберкулезом для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении [1, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: При туберкулезе органов дыхания применяются следующие хирургические вмешательства: резекция лёгких, пневмонэктомия, торакопластика, экстраплевральная пломбировка; операции на каверне (дренирование, кавернотомия, кавернопластика), видеоторакоскопическая санация полости плевры; плеврэктомия, декортикация лёгкого, торакостомия; операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи), удаление внутригрудных лимфатических узлов, разрушение плевральных сращений для коррекции искусственного пневмоторакса [1].

Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро- висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию деструкции и абацилированию пациента.

• Рекомендуется выполнение искусственного пневмоторакса (ИП):
  • при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП), лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканьи.
  • при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) для закрытия полостей распада в легких [1, 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Искусственный пневмоторакс (ИП) — метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры. Искусственный пневмоторакс (ИП) назначается по строго определенным показаниям.
Противопоказаниями к ИП являются:

1. Клинические формы:

• казеозная пневмония;
• цирротический туберкулез легких;
• экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.

1. Каверны:

• размерами более 6 см.;
• расположенные в цирротических участках легкого;
• примыкающие к плевре;
• блокированные (противопоказание временное).

1. Общие противопоказания:

• активный туберкулез бронха на стороне поражения;
• активное воспаление бронхов любой природы;
• стеноз бронха 2-3 степени;
• эмфизема легких;
• пневмокониоз;
• дыхательная недостаточность II-III степени;
• бронхообструктивный синдром;
• состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны;
• поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации (ИБС: стенокардия III-IV функционального класса, нарушения сердечного ритма, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь II-III степени);
• возраст пациента старше 60 лет.

• Рекомендуется наложение пневмоперитонеума для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:
  • деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;
  • деструктивных процессах в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП;
  • кровохарканьи [1, 65, 135, 136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Пневмоперитонеум (ПП) — метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в брюшную полость. При выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеро-висцеральный рефлекс, спадение лёгкого, подъём диафрагмы, усиление рёберно-диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов, артериализацию крови.

Противопоказания к ПП:

1. облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование «блокированной» каверны;
2. генерализованный, в т.ч. милиарный туберкулез;
3. дыхательная недостаточность II-III степени;
4. воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс;
5. активный туберкулез органов малого таза;
6. ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов;
7. амилоидоз внутренних органов;
8. ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.

• Рекомендуется назначение клапанной бронхоблокации для лечения деструктивых изменений у пациентов с туберкулезом легких (в первую очередь, инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких) при:
  • длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;
  • состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов, МЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях), обусловливающих невозможность проведения адекватной химиотерапии;
  • сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [65, 137-139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Клапанная бронхоблокация (КББ) – метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК) Технология КББ используется как малоинвазивный немедикаментозный метод в лечении деструктивных изменений при туберкулезе легких. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндобронхиального клапана (ЭК). ЭК устроен таким образом, что при интенсивном выдохе и кашле воздух и бронхиальное содержимое выходят через него из блокированного участка легкого, а при вдохе туда не поступает атмосферный воздух, это и приводит к локальному коллапсу легкого иногда вплоть до ателектаза. В Российской Федерации налажено промышленное производство эндобронхиальных клапанов разных размеров.

Режим химиотерапии, на фоне которого применяется клапанная бронхоблокация, должен выбираться согласно приказу Минздрава России № 951 от 2014 г. с соблюдением принципов, изложенных в клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания [55].

Химиотерапия должна предшествовать клапанной бронхоблокации, продолжаться во время нее и после ее завершения (извлечения ЭК). Так как метод КББ влияет только на процессы репарации, наиболее ярко проявляющиеся закрытием полостей распада (каверн), то сроки антибактериального воздействия должны соблюдаться, в соответствии с режимом химиотерапии. Настоятельно рекомендуется сочетание КББ и лечебного ПП для предупреждения перерастяжения неблокированных участков легкого, для этих целей нежелательно применять ИП из-за высокой вероятности плевральных осложнений. Можно говорить и о том, что клапанная бронхоблокация практически заменила собой лечебный пневмоторакс во фтизиатрии.

• Рекомендуется применение комбинированной коллапсотерапии (ИП+ПП) для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:
  • двустороннем деструктивном туберкулезе лёгких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;
  • одностороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;
  • рецидивирующем кровохарканьи или легочное кровотечении [65, 137, 138, 140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Сочетанный коллапс – комбинация ПП и ИП или сочетание КББ, ПП и ИП на противоположном КББ легком.

3.3 Подраздел 2 Патогенетическая терапия

Патогенетическая терапия применяется для комплексного лечения пациентов и повышения эффективности лечения за счет применения средств (методов), воздействующих не на возбудителя заболевания (микобактерию туберкулеза), а на состояние различных систем организма пациента. [63, 141].

Патогенетическая терапия включает немедикаментозные и медикаментозные методы и средства [86, 94, 141-158].

Немедикаментозные методы:

• режим;
• лечебное питание;
• воздействие климата и других санаторных факторов;
• коллапсотерапия;
• аэрозольтерапия;
• физиотерапия.

Медикаментозные методы (лекарственная терапия):

• ирригаццонные растворы;
• нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты;
• препараты для лечения зуда, в т.ч. антигистаминные и анестетики;
• ферментные препараты;
• витамины;
• лекарственные средства, влияющие на обмен веществ.

Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом механизмов патогенеза туберкулеза, применения диагностических методов для оценки имеющихся нарушений, возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами (методами), прогноза клинической и фармакоэкономической эффективности. Для выявления и оценки имеющихся нарушений могут применяться различные методы диагностики (клинические, инструментальные, лабораторные)

• Рекомендуется назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия** при лечении пациентов с МЛУ ТБ с целью минимизации риска развития побочных реакций, связанных с приёмом противотуберкулёзных препаратов [159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Полученные экспериментальные и клинические данные подтверждают потенцирующее действие глутамил-цистеинил-глицин динатрия на противотуберкулезные лекарственнные препараты основного и резервного рядов [160,161].
 

, 163-165]

Основные побочные реакции на противотуберкулезные препараты, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении А3.
Специфических методов обезболивания при данной патологии не применяется.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
Реабилитация пациентов с туберкулезом начинается с самого начала лечения пациента, т.к.двигательный режим и особая высокобелковая диета, будучи методами патогенетического лечения, направлены на восстановление здоровья пациента. С этой точки зрения, к реабилитационным мероприятиям относят также все другие медикаментозные и немедикаментозные компоненты патогенетического лечения, основной задачей которого является восстановление специфической и неспецифической реактивности организма пациента. Если пациенту оказывается психологическая и/или социальная поддержка для формирования приверженности к лечению, то и эти мероприятия можно отнести к разряду реабилитационных.

• Рекомендуется санаторный этап для пациентов с туберкулезом, получающих лечение в фазе продолжения при отсутствии противопоказаний [166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: В приложении 23 «Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм» приказа МЗ РФ №932-н от 15.11.2012 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом»², реабилитация заявлена как одна из основных функций фтизиатрического санатория: «10…. Функциями Санатория являются:
— восстановление функциональных возможностей и трудоспособности пациентов с туберкулезом;
— проведение профилактических и реабилитационных мероприятий лицам, излеченным от туберкулеза, или лицам, получившим специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь…»

Если реабилитационные мероприятия в процессе основного лечения туберкулеза оказались неэффективными, то пациент признается инвалидом. Наибольший пик инвалидности по причине туберкулеза отмечался в 2006 году, когда инвалидность составила 68,2 на 100 тысяч населения; к 2016 году показатель снизился более чем в два раза — 30,9.

Получение инвалидности не следует рассматриваться как этап, на котором можно прекратить реабилитацию пациента с туберкулезом. Каждый пациент, страдающий туберкулезом, которому была присвоена группа инвалидности, согласно статье 9 Федерального закона «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации» от 24.11.1995 N 181-ФЗ должен иметь план реабилитации: «реабилитация инвалидов — система и процесс полного или частичного восстановления способностей инвалидов к бытовой, общественной, профессиональной и иной деятельности… Основные направления реабилитации и абилитации инвалидов включают в себя: медицинскую реабилитацию, реконструктивную хирургию, протезирование и ортезирование, санаторно- курортное лечение…». Невыполнение этого плана, часто включающего хирургическую операцию, является грубым нарушением индивидуальной программы реабилитации.

«Статья 11. Индивидуальная программа реабилитации или абилитации инвалида. Отказ инвалида (или лица, представляющего его интересы) от индивидуальной программы реабилитации или абилитации в целом или от реализации отдельных ее частей освобождает соответствующие органы государственной власти, органы местного самоуправления, а также организации независимо от организационно-правовых форм и форм собственности от ответственности за ее исполнение….».

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
Частота развития туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в 21 раз выше по сравнению с общей популяцией. ВИЧ-инфекция влияет на патогенез заболевания и может ухудшить прогноз течения туберкулеза, особенно в условиях иммуносупрессии. Туберкулез является ведущей причиной смерти лиц с ВИЧ-инфекцией. В связи с этим подходы по диагностике и лечению туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией рассматриваются отдельно [177].
 

: Пробная противотуберкулезная тест-терапия с применением четырех противотуберкулёзных препаратов для лечения лекарственно чувствительного туберкулеза (с обязательным включением рифампицина** или рифабутина**) назначается при подозрении на туберкулёз в отсутствии достоверных маркёров специфического воспаления при тяжелом состоянии пациента. Состояние должно быть расценено как «тяжелое» при наличии хотя бы одного из следующих четырех признаков: невозможность передвигаться без посторонней помощи, частота дыхания 30 в минуту и более, частота сердечных сокращений 120 в минуту и более, лихорадка 39ºС и выше. Оценка результатов пробной противотуберкулезной тест-терапии проводится не позднее 10-14 дня от ее начала, основываясь на динамике симптомов интоксикации, в первую очередь, по динамике снижения температуры тела.

 
Лечение туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией проводится врачом- фтизиатром совместно с врачом-инфекционистом, который назначает антиретровирусную терапию и проводит её мониторинг, осуществляет консультативную помощь в профилактике, диагностике и лечении других вторичных и оппортунистических заболеваний.

Основные принципы лечения туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц без ВИЧ-инфекции. Важно учитывать межлекарственные взаимодействия между ПТТ и АРТ.

6. Организация оказания медицинской помощи
Медицинская помощь оказывается пациенту с туберкулезом органов дыхания согласно приказу Минздрава России №932н от 15.11.2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом».

При выявлении у пациента туберкулеза, он ставится на учет в противотуберкулезной организации, и решением ВК определяется место лечения пациента. Лечение пациента с диагнозом «туберкулез» может осуществляться:

• в круглосуточном противотуберкулезном стационаре;
• в дневном стационаре;
• в туберкулезном санатории;
• амбулаторно.

Показанием для госпитализации пациента с туберкулезом в круглосуточный стационар являются:

1. выявление бактериовыделения, определяемого любым микробиологическим методом, независимо от наличия или отсутствия других, ниже приведенных показаний. Исключением может стать только пациент, выделяющий МБТ, категорически в письменной форме отказывающийся от госпитализации, но к такому пациенту применима статья 10 77-ФЗ;
2. наличие осложнений туберкулеза (легочно-сердечная недостаточность, легочное кровохарканье и кровотечение, свищи в бронхах, спонтанный пневмоторакс и др.) независимо от бактериовыделения;
3. среднетяжелое и тяжелое течение туберкулеза независимо от бактериовыделения;
4. появление среднетяжелых, тяжелых неустранимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты при амбулаторном лечении независимо от бактериовыделения;
5. наличие сопутствующих заболеваний среднетяжелого или тяжелого течения;
6. наличие одного и более отягощающих эпидемических факторов (проживание в коммунальной квартире, общежитии, в квартире с детьми 0-17 лет, беременными и др.);
7. наличие отягощающих социальных факторов, снижающих приверженность пациента к лечению;
8. отсутствие приверженности к лечению на амбулаторном этапе лечения, зафиксированное врачебной комиссией;
9. сочетание медицинских, эпидемических и социальных показаний к госпитализации.

Решение о сроках и организационной форме лечения больного принимается врачебной комиссией в каждом случае индивидуально, в зависимости от клинических, бактериологических и социальных особенностей.

Продление стационарного этапа лечения и сроки продления определяются решением врачебной комиссии с учетом медицинских, социальных и эпидемических факторов.

При отсутствии медицинских, эпидемических и социальных причин для продолжения лечения в условиях круглосуточного стационара пациент продолжает лечение в условиях:

• дневного стационара;
• туберкулезного санатория;
• амбулаторно.

В условиях дневного стационара получают полный курс лечения пациенты с туберкулезом органов дыхания без распада и бактериовыделения. Однако для таких пациентов имеются определенные ограничения лечения в дневном стационаре:

1. пациенты должны находиться в удовлетворительном состоянии, заболевание должно протекать бессимптомно или малосимптомно;
2. должны отсутствовать осложнения туберкулеза;
3. сопутствующие заболевания должны быть в легкой форме или отсутствовать;
4. побочные реакции на противотуберкулезные препараты должны отсутствовать или быть в легкой, быстро устранимой форме;
5. пациенты не должны иметь отягощающих эпидемических факторов (очаги III степени эпидемической отягощенности очагов туберкулезной инфекции согласно приложению №12 приказа Минздрава России №109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»);
6. пациенты не должны иметь отягощающих социальных факторов, должны быть сформирована приверженность лечению.

Кроме того, в условиях дневного стационара могут получать лечение все пациенты, успешно завершившие интенсивную фазу лечения, если, по решению врачебной комиссии, у них не выявлено медицинских, социальных и/или эпидемических показаний для дальнейшего стационарного лечения. Такие пациенты получают контролируемое лечение на фазе продолжения в условиях дневного стационара на весь срок фазы или частично, чередуя с санаторным этапом.

Пациенты с туберкулезом, успешно завершившие интенсивную фазу химиотерапии, могут продолжить лечение в условиях туберкулезного санатория.

В исключительных случаях, когда пациент категорически отказывается от госпитализации или посещения дневного стационара ввиду эпидемической опасности туберкулезной инфекции, ему организуют лечение в режиме стационара на дому, при котором пациента ежедневно посещает медицинский работник для осуществления контролируемого лечения.

Амбулаторное лечение выполняется в противотуберкулезных диспансерах, не имеющих дневного стационара; при этом соблюдаются вышеприведенные показания для лечения в дневных стационарах. В большинстве случаев амбулаторное лечение пациентов с туберкулезом – это долечивание (часто — после санаторного этапа) на фазе продолжения основного курса химиотерапии.

После окончания основного курса лечения при исчезновении всех клинико- рентгенологических и микробиологических признаков активного туберкулеза, подтвержденных систематическим обследованием пациента, он считается клинически излеченным и переводится в III группу диспансерного учета для дальнейшего диспансерного наблюдения и реабилитации.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
Профилактика туберкулеза в настоящее время складывается из комплекса мероприятий и основывается на требованиях, изложенных в Постановлении Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. № 60 «Об утверждении санитарно- эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза»³.

Различают социальную, санитарную и специфическую профилактику туберкулеза.
К мерам социальной профилактики относят:

• оздоровление условий труда и быта;
• формирование здорового образа жизни;

• нормативная регуляция миграции;
• борьба с алкоголизмом и наркоманией;
• социальная поддержка малоимущих, бездомных, прибывших из мест лишения свободы⁴;
• соблюдение санитарно-гигиенических норм во ФСИН.

Под санитарной профилактикой понимают планомерную организацию и проведение системы санитарно-гигиенических и профилактических мероприятий, направленных на предохранение здоровых людей от заражения и заболевания туберкулезом. К санитарной профилактике относятся меры по ограждению наиболее угрожаемых контингентов населения от пациентов с заразными формами туберкулеза и ограничение допуска лиц, больных туберкулезом, к работе в некоторых профессиях. В соответствии со специальной инструкцией пациенты с активными формами туберкулеза не допускаются к работе в родильных домах, лечебно-профилактических, воспитательных, оздоровительных и спортивных учреждениях для детей и подростков, в пищевой, промышленности, школах, на предприятиях общественного питания, в коммунальном хозяйстве и общественном транспорте.

Вторая составляющая санитарной профилактики — социальные, противоэпидемические и лечебно-профилактические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции. Основную опасность для окружающих представляют пациенты с активным туберкулезом органов дыхания, выделяющие МБТ; в том числе, наиболее тяжелые из них — пациенты с МЛУ ТБ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ.

Согласно приложению № 12 к приказу Минздрава России от 21.03.2003 №109 «Рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулеза» в зависимости от риска возникновения новых заболеваний очаги подразделяют на 5 групп: очаги с наибольшим риском заражения туберкулезом, с меньшим риском, минимальным и потенциальным риском, а также очаги зоонозного туберкулеза⁵.

Появление пациентов с МЛУ ТБ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ и коинфекцией ТБ/ВИЧ сформировало новые типы очагов; по новым Санитарным правилам лица с ВИЧ-
инфекцией, контактирующие с больными туберкулезом, должны быть удалены из очага туберкулезной инфекции.

Третьей составляющей санитарной профилактики является санитарно- просветительная работа среди населения. В первую очередь, самому пациенту необходимо привить необходимые гигиенические навыки, от которых во многом будет зависеть здоровье окружающих его людей. Санитарное просвещение лиц, контактных с пациентами-бактериовыделителями, особенно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, должно быть направлено на разъяснение необходимости регулярного обследования в диспансере, важности длительного и систематического проведения мероприятий в очаге туберкулеза.

Под специфической профилактикой понимают вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ и химиопрофилактику. Проведение вакцинации и ревакцинации осуществляется согласно Национальному календарю прививок⁶.

Рекомендуется проводить химиопрофилактику туберкулеза пациентам с ВИЧ- инфекцией при первичном установлении диагноза ВИЧ-инфекции [169-172].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: Химиопрофилактика также рекомендована лицам при наличии у них иммунокомпроментирующих состояний и заболеваний (пациентам, начинающим терапию селективными иммунодепрессантами, ингибиторами интерлейкина, ингибиторами фактора некроза опухоли, находящимся на диализе, готовящимся к трансплантации органов или переливанию крови, пациентам с пневмокониозом), лицам из бытового контакта с больным активным туберкулезом с бактериовыделением. Решение о необходимоси проведения повторных курсов химиопрофилактки туберкулеза лицам с ВИЧ- инфекцией принимается в индивидуальном порядке решением ВК на основании веских клинических показаний.

• Рекомендуется пациентов с ВИЧ-инфекцией в начале диспансерного наблюдения тестировать на наличие латентной туберкулезной инфекции [174]

Рекомендуется химиопрофилактику туберкулеза, за исключением лиц из контакта с МЛУ ТБ, осуществлять по одному из альтернативных режимов. Химиопрофилактику туберкулеза у лиц их контакта с МЛУ ТБ проводить с использованием #левофлоксацина**. [171, 174-179].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: выбор режима у лиц с ВИЧ-инфекцией определяется лекарственными взаимодействиями прежде всего с АРТ, доступности и пожеланий пациента. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ, важно учитывать лекарственные взаимодействия с противотуберкулезными препаратами, проверять на сайте https://www.hiv—druginteractions.org

В настоящее время диспансерное наблюдение пациентов с туберкулезом осуществляется в соответствии Приказом Минздрава России от 13.03.2019 N 127н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за пациентами с туберкулезом, лицами, находящимися или находившимися в контакте с источником туберкулеза, а также лицами с подозрением на туберкулез и излеченными от туберкулеза и признании утратившими силу пунктов 16 — 17 Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом, утвержденного приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. N 932н»⁷.

 
 ³ Федеральный закон № 181-ФЗ от 24.11.1995 «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации»

⁴ Постановление Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. № 60 «Об утверждении санитарно- эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза»

 
⁵ Приказ Минздрава России от №109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации», приложение №12 «Рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулеза»

⁶ Приказ Минздрава России от 21.03.2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»

 
⁷ Приказ Минздрава России от 13.03.2019 N 127н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за больными туберкулезом, лицами, находящимися или находившимися в контакте с источником туберкулеза, а также лицами с подозрением на туберкулез и излеченными от туберкулеза и признании утратившими силу пунктов 16 — 17 Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом, утвержденного приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. N 932н»