Ультибро 110 50 инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Беречь от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Ультибро Бризхалер — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003386

Торговое наименование препарата:

Ультибро® Бризхалер®

Международное непатентованное наименование:

гликопиррония бромид + индакатерол

Лекарственная форма:

капсулы с порошком для ингаляций

Состав:

1 капсула с порошком для ингаляций содержит:
активное вещество: гликопиррония основание — 0,050 мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг), индакатерола основание — 0,110 мг (соответствует индакатерола малеату 0,143 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,757 мг, магния стеарат — 0,037 мг;
Оболочка капсулы: гипромеллоза — 45,70 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0,42 мг, калия хлорид — 0.18 мг.
В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль. калия гидроксид, вода.
В состав чернил синих входит: шеллак, индигокармин (Е 132), пропиленгликоль, титана диоксид.

Описание:

Твердые прозрачные бесцветные капсулы № 3, с маркировкой «» черного цвета на крышечке и надписью «IGP 110.50» синими чернилами под двойной синей полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

бронходилатирующее средство комбинированное (М-холиноблокатор + бета2-адреномиметик селективный)

Код АТХ:

R03AL04

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® — ингаляционный комбинированный препарат обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.
Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′.5′-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бетаЗ-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.
Гликопирроний — это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 — и М3-рецепторов, по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным введением.
Фармакодинамика

Эффект препарата Ультибро^® Бризхалер^® наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с монотерпией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (р<0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия). Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.
На основании проведенных клинических исследований показано, что препарат Ультибро^® Бризхалер^® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.
Фармакокинетика

Всасывание

После ингаляции препарата среднее время достижения максимальных концентраций (Сmах) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.
По данным исследования in vitro доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет от 47% до 66%, гликопиррония — около 40%.
Индакатерол

Среднее время достижения Сmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (C_ss) достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола. оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.
Гликопирроний

После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Сmах в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.
Распределение

Индакатерол

После внутривенного (в/в) введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Гликопирроний

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония составил 83 л и Vz — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают C_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.
Метаболизм

Индакатерол

При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).
Гликопирроний

In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких ,а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Сmах и AUC гликопиррония) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR. опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Выведение

Индакатерол

Количество неизмененного индакатерола. выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. 11очечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т½) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т½, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).
AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.
Гликопирроний

Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса. 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.
Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
Линейность/нелинейность

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
Гликопирроний
У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако, поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ], не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Ультибро^® Бризхалер^®.
Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Гликопирроний

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.
Пациенты с нарушениями функции печени.

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Гликопирроний

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.
Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Гликопирроний

Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
Расса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.
Индакатерол

Никаких различий междуэтническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.
Гликопирроний

Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Показания к применению

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномимегики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.
С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия. нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с)), судорожные расстройства, тиреотоксикоз, сахарный диабет, синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола. некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета2-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома, нарушения функции печени тяжелой степени, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данных о применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют.
В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов препарата Ультибро^® Бризхалер^®, применяемого в различных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония в дозе 0.006 мг/кг пациенткам после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро^® Бризхалер^® у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.
Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро^® Бризхалер^® у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Фертилъность

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением.
Рекомендуемая доза препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет 50 мкг + 110 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.
Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.
При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 75 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте >75 лет.
Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией ХБП, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Побочное действие

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ. связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит.
У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.
Ниже приведены НЯ. отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применяли 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000. <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия и сахарный диабет.
Нарушения психики: нечасто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — глаукома1.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение, парадоксальный бронхоспазм.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — скелетно-мышечная боль, мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто — периферические отеки, усталость.

Ссылки:
¹ — НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро^® Бризхалер^® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в монотерапии.
Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония.
Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ. типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро^® Бризхалер^® это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было.
Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен.
Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро^® Бризхалер^® реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (0% в группе плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо) соответственно.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро^® Бризхалер^® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препаратом Ультибро^® Бризхалер^® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиками. такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторами, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.
Информация о передозировке гликопирронием

У пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.
Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%).
Сmах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Сmах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.
Информация о передозировке индакатеролом

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc.
Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих лекарственных средств не менялись.
Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро^® Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Ультибро^® Бризхалер^® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии
Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием

Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.
Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%.
Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.
М-холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро^® Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро^® Бризхалер^® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения.
При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.
Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.
Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.
Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина. глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.
Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и .мембранного переносчика Р-гликопротеина

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению AUC и 1,5-кратному увеличению Сmах- При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4 — 1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Сmах в 2 и 1,4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1.8 раз, однако C_max оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования.
Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).
Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Особые указания

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.
Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, перед началом терапии препаратом у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата препарат Ультибро^® Бризхалер^®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека ( включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы.
При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.
Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро^® Бризхалер^® должно быть немедленно прекращено и произведен подбор альтернативной терапии.
М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы.
Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро^® Бризхалер^®. а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.
Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, в тот время как миокард человека содержит преимущественно бета1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию.
Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечнососудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения указанных НЯ при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.
Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.
Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4,9%) по сравнению с группой плацебо (2,7%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако препарат может вызывать головокружение. При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг +110 мкг.
По 6 капсул в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.
Мультиупаковка: по 3 пачки по 5 блистеров вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку, или по 4 пачки по 2 блистера вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку, или по 25 пачек по 1 блистеру вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Беречь от воздействия влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ; Лихтштрассе 35. 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG;
Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Произведено:

Производство готовой лекарственной формы/нервичная упаковка

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Вторичная (потребительская) упаковка / выпускающий контроль качества

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland;
ООО «Новартис Нева», 194362,
г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 40, корп. 3., лит. А, лит. Б, Россия.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва. Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3 —>

Указания по применению устройства для ингаляций

Каждая упаковка препарата Ультибро^® Бризхалер^® содержит:

• Одно устройство для ингаляций — бризхалер;
• Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь!
Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата Ультибро^® Бризхалер^®.
Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер.
Не используйте капсулы препарата Ультибро^® Бризхалер^® с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не используйте бризхалер для ингаляции других препаратов.
Через 30 дней использования бризхалер следует утилизировать.

Как использовать устройство для ингаляций

	Снимите крышку:
	Откройте устройство для ингаляций: Чтобы открыть бризхалер, крепко возьмите его за основание и наклоните мундштук.
	Приготовьте капсулу: Отделите один блистер от блистер-упаковки, оторвав его по перфорации. Возьмите один блистер и снимите с него защитную пленку, чтобы извлечь капсулу. Не нажимайте на блистер чтобы извлечь капсулу.
	Выньте капсулу: Капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением. Вытрите руки насухо и извлеките капсулу из блистера. Не глотайте капсулу.
	Вставьте капсулу в бризхалер: Положите капсулу в камеру для капсул. Никогда не кладите капсулу непосредственно в мундштук.
	Закройте устройство для ингаляций: Плотно закройте бризхалер, при закрытии должен раздаться «щелчок».
	Проколите капсулу: Удерживайте бризхалер в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажмите до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться «щелчок». Не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.
	Полностью отпустите кнопки бризхалера с обеих сторон.
	Сделайте выдох: Перед тем как вставить мундштук в рот, сделайте полный выдох. Никогда не дуйте в мундштук.
	Вдохните лекарственный препарат: Вложите мундштук бризхалера в рот и плотно сожмите губы вокруг него. Держа бризхалер рукой, сделайте быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не нажимайте на кнопки прокалывающего устройства.
	Обратите внимание: Когда Вы вдыхаете через устройство для ингаляций. Вы должны услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Вы можете почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если Вы не слышите дребезжащего звука, это может означать, что капсула застряла в камере бризхалера. В этом случае откройте бризхалер и аккуратно освободите капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости повторите этапы 9 и 10.
	Задержите дыхание: Если при вдыхании вы услышали характерный звук, задержите дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и выньте мундштук изо рта. После этого сделайте выдох. Откройте бризхалер и посмотрите, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, закройте бризхалер и повторите этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за одну или две ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если Вы кашляете, не волнуйтесь. Если порошка в капсуле не осталось, значит Вы получили полную дозу препарата.
	Выньте капсулу: После того как Вы примете суточную дозу препарата Ультибро® Бризхалер®, отклонив мундштук, извлеките пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и утилизируйте ее. Закройте мундштук бризхалера и закройте его крышкой. Не храните капсулы в бризхалере.

Помните:

Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций.
Используйте только бризхалер, находящийся в упаковке.
Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием.
Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук бризхалера.
Не нажимайте на прокалывающее устройство более одного раза.
Никогда не дуйте в мундштук бризхалера.
Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции.
Не мойте бризхалер. Храните его сухим. См. раздел «Как чистить бризхалер» ниже.
Не разбирайте бризхалер.
Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда используйте новый бризхалер, находящийся в упаковке.
Не храните капсулы в бризхалере.
Всегда храните блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте.
Дополнительная информация

В очень редких случаях маленькие кусочки капсул могут попасть в рот. Не волнуйтесь, если Вы вдохнули их или проглотили, это не опасно. Для того чтобы свести данное явление к минимуму, не следует прокалывать капсулу более 1 раза.
Как чистить бризхалер

Чистите бризхалер один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не используйте воду для чистки бризхалера. Сохраняйте его сухим.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакотерапевтическая группа: адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.

Код ATX: R03AL04.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Ультибро Бризхайлер

Индакатерол и гликопирроний при их совместном применении в составе препарата Ультибро Бризхайлер оказывают взаимно усиливающийся эффект, благодаря тому, что они обладают разными механизмами действия, воздействуя на разные рецепторы и пути, и обеспечивая расслабление гладкой мускулатуры. Вследствие различий в плотности распределения бета2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных и периферических отделах дыхательных путей, бета2-адреномиметики более эффективно расслабляют дистальные отделы дыхательных путей (меньшего калибра), а антихолинергический компонент более эффективно воздействует на проксимальные (большего калибра) отделы дыхательных путей. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех отделах дыхательных легких у человека, наиболее оптимальным путем может быть использование комбинации бета2-адреномиметика и блокатора мускариновых холинорецепторов.

Индакатерол

Индакатерол является бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия, предназначенным для приема один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, как минимум частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Исследования in vitro показали, что стимулирующее действие индакатерола на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. Схожим профилем селективности обладает формотерол.

После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие в легких. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов человека, и оказывает эффекты, достигая наномолярных концентраций. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и продолжительное действие.

Бета2-адренорецепторы доминируют среди адренорецепторов в гладкомышечных клетках бронхов, а в сердце у человека доминируют бета1-адренорецепторы. Тем не менее, в сердце человека бета1-адренорецепторы могут достигать 10% — 50% от общего числа адренорецепторов. Точная функция бета2-адренорецепторов в сердце не установлена, однако их присутствие создает вероятность того, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики будут оказывать влияние на сердце.

Гликопирроний

Гликопирроний представляет собой ингаляционный м-холиноблокаторов (антихолинергическое средство) длительного действия, предназначенный для поддерживающей бронходилатационной терапии с применением один раз в сутки у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Парасимпатические нервы в дыхательных путях представляют собой основной нервный путь, отвечающий за бронхоконстрикцию, а холинергический тонус является ключевым обратимым компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Действие гликопиррония опосредовано блокадой бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что в легких у человека только подтипы М1-3 обладают определенной физиологической функцией. Гликопиррония бромид является блокатором мускариновых рецепторов, который обладает высокой аффинностью именно к рецепторам данных трех подтипов. В исследованиях конкурентного связывания было установлено, что гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении Ml и М3 подтипов рецепторов человека, по сравнению с М2 подтипом рецепторов человека. Он обеспечивает быстрое возникновение эффекта, что констатировано на основании наблюдаемых кинетических параметров связывания и диссоциации с рецепторами, а также на основании результатов клинических исследований с ингаляционным применением препарата.

Большая продолжительность действия препарата может быть частично обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным терминальным периодом полувыведения гликопиррония после его ингаляционного применения с помощью специального ингалятора гликопиррония, по сравнению с внутривенным введением (см. раздел Клиническая фармакология — выведение). Фармакокинетические параметры, наблюдаемые в легких крыс после ингаляции гликопиррония бромида, также доказывают данную точку зрения.

Фармакодинамика

Основные фармакодинамические эффекты

Эффект комбинации индакатерола и гликопиррония в препарате Ультибро Бризхайлер наступает быстро — в течение 5 минут после применения (см. табл. 12-2). Данный эффект сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24-х часового интервала дозирования (см. рис. 12-1 и 12-2).

Средний эффект бронходилатации, наблюдаемый по результатам измерения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 26 неделе терапии, выражался в повышении данного показателя в среднем на 0,32 л по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 0,11 л по сравнению с пациентами, получавшими отдельно индакатерол, гликопиррония бромид или тиотропиума бромид (разница 0,11 л, для каждого сравнения) (серия спирометрических тестов).

В течение периода терапии признаков тахифилаксии к Ультибро Бризхайлеру по сравнению с плацебо, а также по сравнению с отдельными компонентами препарата, не наблюдалось.

Вторичные Фармакодинамические эффекты

Системные побочные эффекты ингаляционной терапии с применением бета2-адреномиметиков и блокаторов мускариновых холинорецепторов являются результатом активации системных бета2-адренорецепторов и блокады мускариновых холинорецепторов после системной абсорбции препаратов. Профиль побочных эффектов Ультибро Бризхайлера исследовался на здоровых пациентах и на пациентах, страдающих ХОБЛ.

Влияние на частоту сердечных сокращений

Влияния на частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев исследовали посредством применения одной дозы Ультибро Бризхайлера 440/200 мкг, которую применяли в четыре этапа с интервалом один час между приемами, и сравнивали с плацебо, 600 мкг индакатерола, 200 мкг гликопиррония и 200 мкг сальметерола.

Максимальное, скорректированное по времени увеличение частоты сердечных сокращений при применении Ультибро Бризхайлера по сравнению с плацебо составило +5,69 ударов в минуту, а максимальное снижение составило -2,51 ударов в минуту. В целом, влияние на частоту сердечных сокращений в динамике по времени не свидетельствовало о наличии стойкого фармакодинамического эффекта Ультибро Бризхайлера.

При сравнении Ультибро Бризхайлера с индакатеролом и гликопирронием по отдельности значимого эффекта на частоту сердечных сокращений не наблюдалось, тем не менее после ингаляции 200 мкг сальматерола она несколько возрастала (максимальная разница составляла 11 ударов в минуту).

Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ исследовалась при применении доз Ультибро Бризхайлера, превышавших терапевтические и достигавших 150/100, 300/100 и 600/100 мкг. Значимых влияний Ультибро Бризхайлера на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, измеренную через 30 минут, 4 часа и 24 часа, не выявлено.

Интервал ОТ

Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер (индакатерол и гликопирроний) в клинических дозах не обладают способностью удлинять QT-интервал. Детальное исследование интервала QT (исследование TQT) у здоровых добровольцев при ингалируемых дозах индакатерола, достигающих 600 мкг, не выявило клинически значимого влияния на интервал QT. В исследовании TQT также и при ингаляционном применении гликопиррония в дозе 400 мкг не наблюдалось удлинения интервала QT.

Влияние Ультибро Бризхайлера на интервал QTc исследовали на здоровых добровольцах после ингаляции препарата в дозе 440/200 мкг, разделенных на 4 приема с интервалами между приемами в один час. Наибольшая скорректированная по времени разница по отношению к плацебо составляла 4,62 мс (90% ДИ 0,40, 8,85 мс), наибольшее скорректированное по времени снижение составляло -2,71 мс (90% ДИ -6,97, 1,54 мс), что доказывало отсутствие значимого влияния Ультибро Бризхайлера на интервал QT, как это ожидалось на основании данных о свойствах отдельных компонентов, входящих в состав данного препарата.

У пациентов ХОБЛ Ультибро Бризхайлер в дозах до 600/100 мкг также не оказывал значимого влияния на интервал QTc при многократных оценках ЭКГ, выполненных в период с 15 минуты до 24 часа после приема препарата. В группе пациентов, у которых Ультибро Бризхайлер применялся в дозе 600/100 мкг, у несколько большей доли участников наблюдалось удлинение интервала QTc свыше 450 мс. Чисто заметных изменений интервала QTcF в сравнении с исходным этапом (>30 мс) было схожим во всех группах активной терапии (Ультибро Бризхайлер 600/100 мкг, 300/100 мкг, 150/100 мкг и индакатерол 300 мкг), но при этом было ниже в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови

У здоровых добровольцев после применения Ультибро Бризхайлер в дозе 440/200 мкг, влияние на уровень калия в сыворотке крови был крайне мал (максимальная разница -0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Максимальный эффект на уровень глюкозы в крови составлял 0,67 ммоль/л. При сравнении Ультибро Бризхайлера в дозе 440/200 мкг с сальметеролом в дозе 200 мкг, влияние первого на уровень калия в сыворотке крови (максимальная разница 0,21 ммоль/л) и уровень глюкозы в крови было меньшим (максимальная разница соответственно 0,21 и 1,19 ммоль/л).

Фармакокинетика (ФК)

Абсорбция

После ингаляции Ультибро Бризхайлера среднее время достижения максимальных концентраций в плазме крови индакатерола и гликопиррония бромида в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг, соответствует дозе, доставляемой при применении индакатерола в отдельности. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при ингаляционном применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг соответствует или может быть незначительно ниже системной экспозиции при ингаляции индакатерола в дозе 150 мкг в отдельности.

Абсолютная биодоступность индакатерола при применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг составляет от 47% до 66%, гликопиррония — около 40%.

Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при ингаляционном применении Ультибро Бризхайлера в дозе 110/50 мкг соответствует системной экспозиции при ингаляции гликопиррония в дозе 50 мкг в отдельности.

Индакатерол

Медиана времени достижения пиковой концентрации индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата один раз в сутки. Равновесное состояние достигалось в течение 12-15 дней. При ингаляции препарата в дозе от 75 до 600 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней средний коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) препарата в течение 24 часов на 14-й или 15-й дни по сравнению с 1 днем,

составляет от 2,9 до 3,8.

Гликопирроний

После ингаляции через рот с помощью ингалятора гликопирроний быстро абсорбируется и достигает пиковых концентраций в плазме крови через 5 минут после применения.

Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида обусловлено абсорбцией в легких, и 10% — абсорбцией в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония после его приема внутрь согласно оценкам составляет примерно 5%.

На фоне регулярных ингаляций один раз в сутки равновесное фармакокинетическое состояние гликопиррония у пациентов с ХОБЛ достигается в течение одной недели терапии. Равновесные средние максимальные и минимальные концентрации гликопиррония в плазме крови при его приеме один раз в сутки в дозе 50 мкг составляли соответственно 166 пкг/мл и 8 пкг/мл. При приеме один раз в сутки доз по 100 и 200 мкг, равновесная экспозиция гликопиррония (показатель AUC в течение интервала дозирования) была примерно в 1,4-1,7 раз выше, таковой, достигаемой после первого приема препарата. Данные о выделении с мочой в равновесном состоянии по сравнению с условиями после приема первой дозы свидетельствует о том, что в диапазоне применяемых доз 25-200 мкг системное накопление препарата не зависит от дозы.

Распределение

Индакатерол

После внутривенной инфузии объем распределения (Vz) индакатерола составлял от 2361 до 2557 л, что указывает на широкое распределение данного вещества. В условиях in vitro связывание с белками сыворотки крови и связывание с белками плазмы крови составляло соответственно 94,1-95,3% и 95,1-96,2%.

Гликопирроний

После внутривенного введения равновесный объем распределения (Vss) гликопиррония составлял 83 л, а объем распределения в терминальной фазе (Vz) составлял 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляционного приема (Vz/F) составлял 7310 л, что отражает наличие значительно более медленной элиминации вещества после его ингаляционного приема. В условиях in vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови составляло примерно 38% — 41% при концентрациях от 1 до 10 нг/мл. Эти концентрации были как минимум в 6 раз выше, чем равновесные средние пиковые уровни, достигаемые в плазме крови при режиме дозирования 50 мкг один раз в сутки.

Биотрансформация/метаболизм

Индакатерол

В исследовании ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение) при приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол являлся основным компонентом сыворотки и в течение 24 часов составлял приблизительно 1/3 от суточного показателя AUC данного вещества. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. Другие преобладающие метаболиты также были представлены фенольными О-глюкуронидами индакатерола и гидроксилированным индакатеролом. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

Исследования in vitro показали, что UGT1A1 является единственной изоформой уридин-дифосфат глюкуронил трансферазы (УДФ, UGT), которая участвует в метаболизме индакатерола с формированием фенольного О-глюкуронида. При инкубации с рекомбинантными изоферментами CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4 обнаружены окисленные метаболиты. Установлено, что CYP3A4 является доминирующим изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатерола. Исследования in vitro также показали, что индакатерол является субстратом с низким сродством для выводящего насоса Р-гликопротеина (P-gp).

Гликопирроний

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали наличие одинаковых метаболических путей для гликопиррония бромида у человека и животных. Специфических метаболитов, свойственных только для человека не обнаружено. Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9).

Исследования in vitro показали, что в окислительную биотрансформацию гликопиррония свой вклад вносит целый ряд изоферментов CYP. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз.

После ингаляции системная экспозиция М9 в среднем достигала такого же порядка, как и экспозиция исходного вещества. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC исходного вещества) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤ 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от принятой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать любой из исследованных изоферментов цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

В клинических исследованиях, в которых осуществлялся сбор мочи, количество экскретируемого с мочой в неизмененном виде индакатерола составляло в целом менее 2% от всей принятой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки играет незначительную роль (приблизительно 2-6% системного клиренса) в выведении индакатерола из системной циркуляции.

В исследовании ADME на людях, где индакатерол принимался внутрь, фекальный путь выведения преобладал над путем выведения с мочой. У человека индакатерол выводился с калом преимущественно в неизмененном виде (54% от принятой дозы) и, в меньшей степени выводился в виде гидроксилированных метаболитов индакатерола (23% от дозы). Баланс по массе достигался при экскреции ≥ 90% дозы.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный период полувыведения, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласуется с наблюдаемым временем достижения равновесного состояния (равного примерно 12-15 дней).

Гликопирроний

После внутривенного введения людям [3Н]-меченного гликопиррония бромида средняя величина выведения радиоактивности с мочой в течение 48 часов достигала 85% от общей дозы. Еще 5% от дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс масс был практически полным.

Выведение исходного вещества почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса системно доступного гликопиррония, 30-40% выводится другими неренальными путями. Билиарный клиренс также участвует в непочечном выведении вещества, однако, полагается, что основная часть непочечного клиренса обусловлена метаболизмом.

У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, одно- и многократно получавших ингаляции гликопиррония в дозах от 50 до 200 мкг один раз в сутки, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после внутривенного (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Линейность/нелинейность доз

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола возрастала по мере повышения его дозы (от 150 мкг до 600 мкг) пропорционально дозе. Системная экспозиция достигается в результате всасывание вещества в легких и в кишечнике.

Гликопирроний

У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Особые группы пациентов

Ультибро Бризхайлер

Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов с ХОБЛ показал, что возраст, пол и масса тела (безжировая) не оказывают существенного влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопиррония. Было установлено, что безжировая масса тела (которая определяется по массе тела и росту) является независимой переменной. Выявлена отрицательная корреляция между системной экспозицией и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку системная экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра.

Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопиррония при ингаляционном применении препарата Ультибро Бризхайлер.

Индакатерол

Популяционный анализ влиянии возраста, пола и массы тела на системную экспозицию у пациентов с ХОБЛ после ингаляции препарата показал, что индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов всех возрастов с любой массой тела, независимо от пола. Фармакокинетические характеристики индакатерола исследовали среди лиц с двумя разными генотипами UGT1A1 — полностью функциональным [(ТА)6, (ТА)6] генотипом и генотипом с низкой активностью [(ТА)7, (ТА)7] (Генотип при синдроме Жильбера). В исследовании было показано, что показатели AUC и Сmах индакатерола в равновесном состоянии были в 1,2 раза выше при генотипе [(ТА)7, (ТА)7], что говорит лишь о незначительном изменении экспозиции индакатерола в результате такой генотипической вариации UGT1A1.

Гликопирроний

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных среди пациентов с ХОБЛ выявили, что масса тела и возраст являются факторами, обусловливающими различия системной экспозиции у разных пациентов. Гликопирроний в дозе 50 мкг один раз в сутки можно использовать в рекомендуемой дозе у пациентов в любом возрасте и с любой массой тела.

Пол, курени и исходный показатель ОФВ1 не оказывали заметного влияния на системную экспозицию.

Нарушение функции печени

Исходя из клинических фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, Ультибро Бризхайлер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

У пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени значимых изменений показателей Сmах или AUC индакатерола не наблюдалось, также не наблюдалось изменений связывания с белками плазмы крови по сравнению со здоровыми контрольными лицами. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Клинических исследований среди пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками (см. раздел Клиническая фармакология — выведение). Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Нарушение функции почек

Ультибро Бризхайлер:

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, Ультибро Бризхайлер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа, Ультибро Бризхайлер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Индакатерол:

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Гликопирроний:

Почечная недостаточность влияет на системную экспозицию гликопиррония. Умеренное среднее повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, и до 2,2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2), гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Раса/ Этническая принадлежность

Ультибро Бризхайлер:

После коррекции на массу тела статистически значимого влияния этнической принадлежности (сравнили Японцев с другими этническими группами) на экспозицию обоих действующих веществ препарата выявлено не было.

Индакатерол:

Никаких различий в зависимости от этнической принадлежности не выявлено. Опыт применения препарата у чернокожих лиц ограничен.

Гликопирроний:

Значимых различий в рамках общей системной экспозиции (AUC) между Японцами и Европеоидной расой не выявлено. В отношении других этнических групп и рас получено недостаточно данных о фармакокинетике.