Вальпроевая кислота инструкция по применению для чего применяется детям

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Фармако-терапевтическая группа

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Вальпроевая кислота таблетки — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004080

Торговое наименование препарата

Вальпроевая кислота

Международное непатентованное наименование

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

Дозировка:

Действующее вещество:	300 мг	500 мг
Вальпроат натрия	199,8 мг*	333,0 мг*:
Вальпроевая кислота Вспомогательные вещества:	87,0 мг*	145,0 мг*:
Кремния диоксид	30,0 мг	50,0 мг
Гипромеллоза 4000	105,6 мг	176,0 мг
Этилцеллюлоза	7,2 мг	12,0 мг
Натрия сахаринат	6,0 мг	10,0 мг
Кремния диоксид коллоидный	2,4 мг	4,0 мг
Масса ядра: Состав пленочной оболочки: Пленочное покрытие Опадрай II белый	438,0 мг	730,0 мг
[поливиниловый спирт — 46,9 %; макрогол 4000 — 23,6 %; тальк — 17,4 %; титана диоксид — 12,1 %]	21,0 мг	35,0 мг
Масса таблетки, покрытой	459,0 мг	765,0 мг

пленочной оболочкой:

* что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

** что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AG01

Фармакодинамика:

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Вальпроевая кислота и ее соль, вальпроат натрия, являются производными группы жирных кислот. Наиболее вероятным механизмом действия является усиление ингибирующего эффекта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA) вследствие воздействия на ее синтез и последующий метаболизм.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в крови при пероральном применении близка к 100%.

При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация (C_min) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (С_mах) — 81,6±15.8 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме (Т_сmах) достигается примерно через 6,58±2,23 часа, а равновесная концентрация — в течение 3-4 дней регулярного приема.

Терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет от 50 мг/л до 100 мг/л (эквивалентно 278-694 мкМ/л). При концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста (у пожилых — выше) и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела; у людей молодого возраста 0.13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается, и при тяжелой почечной недостаточности уровень свободной фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общий уровень вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может остаться неизмененным, но может и снизиться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости примерно соответствует уровню свободной фракции, что составляет около 10% от общей концентрации. Вальпроевая кислота выделяется в грудное молоко кормящих матерей. Равновесная концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1% до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется по крайней мере тремя путями: в печени путем глюкуронидации (около 50% от общего содержания препарата), бета-, омега-, и омега-1-окисления (около 40%) и цитохромом Р450-опосредованным окислением (около 10%). Выявлено более 20 метаболитов, причем метаболиты, образовавшиеся в результате митохондриального окисления, гепатотоксичны. Вальпроевая кислота, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, не индуцирует микросомальные ферменты печени, и поэтому не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогесгогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне от 8 до 20 часов, обычно — 15-17 часов. Значение периода полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме. Количество свободного препарата составляет обычно 6-15% от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме, при этом фармакологический эффект препарата не всегда находится в четкой зависимости от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме или от количества свободного вещества.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Показания:

У взрослых

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

— Острый гепатит;

— Хронический гепатит;

— Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников;

— Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

— Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

— Печеночная порфирия:

— Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POTG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера. и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы) (см. раздел «Особые указания»);

— Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»);

— Комбинация с мефлохином;

— Комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного;

— Детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью:

— При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе;

— При беременности;

— При врожденных ферментопатиях;

— При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитонения, анемия);

— При почечной недостаточности (требуется коррекция доз);

— При гипопротеинемии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»);

— При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

— При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

— При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

— При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата. ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами «);

— При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

— При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);

— У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Беременность и лактация:

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Вальпроевая кислота во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности 7 ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95 % доверительный интервал 8.16 — 13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3 %. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью. Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития 8 спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами. В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Вальпроевая кислота или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Вальпроевой кислотой.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже).

— При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

— При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Вальпроевая кислота все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в том числе и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10 % от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем, применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии Вальпроевой кислотой, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Способ применения и дозы:

Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг!

Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании)!

Препарат представляет собой лекарственную форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Вальпроевой кислоты 300 мг/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуальной подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 — 100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная суточная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

— для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

— для подростков (масса тела 40-60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг);

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1 -2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроатасуточную дозу, которая обеспечивала необходимый контроль над заболеванием, при переходе на прием таблеток с пролонгированным высвобождением следует сохранять.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия Пациенты, принимающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у пациентов особых групп

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение препаратом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития HP не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто:панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.

Редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную плазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко:дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:тремор.

Часто:экстранирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).

Нечасто:кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия.

Редко:обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Частота неизвестна:седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:обратимая и необратимая глухота.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна:диплопия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто:плевральный выпот.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто:тошнота.

Часто:рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Нечасто:панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания».

Частота неизвестна:спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Нечасто:почечная недостаточность.

Редко:энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто:ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне.

Редко:токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто:уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты вальпроевой кислоты. Механизм влияния препарата на метаболизм костной ткани не установлен.

Редко:системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. раздел «С осторожностью», «Особые указания).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто:синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).

Редко:гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны обмена веществ и литания

Часто:гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).

Редко:гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.

*Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Редко:миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Часто:кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нечасто:васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения

Нечасто:гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто:дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко:мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Частота неизвестна:нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики

Часто:состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).

Редко:поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Передозировка:

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие:

Влияние вальпроевой кислоты па другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %. Оланзапин

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов па вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота)

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением па предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

С кветиапином

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

С эстроген-прогестогенными препаратами

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами

При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

С клоназепамом

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

С миелотоксичными лекарственными средствами

При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания:

Перед началом применения препарата Вальпроевая кислота и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково­синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Вальпроевая кислота. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения.

Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета­анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19 % у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Вальпроевая кислота, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК. а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат Вальпроевая кислота не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том. что пациентка понимает:

— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Вальпроевая кислота нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, гак как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ- инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КИТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Вальпроевая кислота (препарата пролонгированного высвобождения) связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Применение вальпроевой кислоты может обеспечить необходимый для вождения автотранспорта уровень контроля над судорожными припадками.

Однако препарат также вызывает сонливость, особенно при проведении комбинированной терапии или при совместном применении с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),поэтому пациентам во время лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг, 500 мг.

Упаковка:

По 30 или 100 таблеток во флаконы с влагопоглотителем в крышке для лекарственных средств из пластика.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «Р-Фарм», 150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Р-Фарм «

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Вальпроевая кислота

МНН: Вальпроат натрия

Производитель: Химфарм АО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Valproic acid

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024311

Информация о регистрации в РК:
24.09.2019 — 24.09.2024

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Вальпроевая
кислота

Международное непатентованное название

Вальпроевая
кислота

Лекарственная
форма, дозировка

Раствор
для инъекций, 100 мг/мл, 5 мл

Фармакотерапевтическая группа

Нервная
система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные.
Вальпроевая кислота.

Код
ATХ N03AG01

Показания к применению

Для
лечения эпилептических приступов, если пероральный прием вальпроевой
кислоты временно невозможен.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• гиперчувствительность
  к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• период
  беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия
  альтернативных методов лечения

• женщины
  с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия
  Программы предотвращения беременности

• выраженные
  нарушения печеночной функции

• заболевания
  печени в анамнезе больного или у родственников, особенно связанные с
  применением лекарственного средства

• печеночная
  порфирия

• пациенты
  с установленным дефицитом ферментов в цикле образования мочевины

• установленные
  митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена,
  кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG),
  например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания,
  обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего
  возраста

• комбинированный
  прием со зверобоем

Необходимые
меры предосторожности при применении

Программа по предотвращению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентом. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предотвращению беременности, представленной ниже. Противопоказан в следующих ситуациях: при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения. у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда не выполняются условия Программы по предотвращению беременности Условия Программы по предотвращению беременности Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что: индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков. вероятность беременности оценивается для всех пациенток. пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости. пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию, без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом. пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции. пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности. пациентка получила руководство для пациента. пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного подтверждения рисков). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что: родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация. родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. у пациенток, у которых началась первая менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечения, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предотвращению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины детородного возраста, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена ​​исчерпывающая информация по предотвращению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую ​​как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее участие и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациентки. Лечащий врач должен обсудить форму ежегодного подтверждения рисков, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла его содержание. Форма подтверждения рисков должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Фармацевт должен быть уверен, что карта пациента предоставляется при каждом отпуске вальпроата, и что пациентки понимают ее содержание. пациенткам рекомендуют не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Образовательные материалы Чтобы помочь работникам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для подкрепления предупреждений о тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин репродуктивного возраста и подробные сведения о Программе по предотвращению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам детородного возраста, использующим вальпроат. Следует использовать форму ежегодного подтверждения рисков, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.

Заболевание
печени

Условия
появления

В
редких случаях сообщается о нарушениях функции печени с тяжелым или
иногда с летальным исходом.

Группу
повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой
эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного
мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными
метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше
3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно
снижается с возрастом.

В
большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение
первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего
при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие
признаки

Ранняя
диагностика преимущественно основывается на результатах клинического
обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа
манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы
повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:

—
во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся
внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда
сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

—
во-вторых, рецидив приступов, несмотря на соблюдение надлежащей
приверженности лечения.

Рекомендуется
поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что
при появлении таких клинических симптомов следует немедленно
обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же
выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В
течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически
контролировать функциональные пробы печени.

Среди
классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка,
и, в частности, протромбиновое время (ПВ).

В
случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового
времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения
в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и
факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных
трансаминаз), лечение должно быть приостановлено.

В
качестве меры предосторожности следует также прервать лечение
производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они
используют одинаковые пути метаболизма.

Панкреатит

Имеются
зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и
взрослых, которые развивались независимо от возраста и
продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев
геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания
от первых симптомов до летального исхода. Дети находятся в группе
повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста
ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита
могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или
противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с
панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. При возникновении
сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии,
пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения
панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов
поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты
необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Возобновление
приступов

Как
и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием
вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву
частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или
появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов
пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Эти
приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут
возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности
(заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того,
что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую
кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными
препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания
передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия,
вальпромид)

Риск
суицида

Суицидальное
мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся
противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Легкое
повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины
данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать
повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно,
пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет
появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть
рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны
быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в
случае появления суицидального мышления или поведения.

Карбапенемы

Одновременное
применение карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты
с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроевая
кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у
пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями
митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего
митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у
пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми
мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у
пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением
вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития
острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени
летальных исходов. Наличие заболеваний, обусловленных дефектами
γ-полимеразы, можно предположить у пациентов с семейным
анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию
неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую),
эпилептический статус, задержку психического и физического развития,
психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию,
миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень
со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной
клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует
провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).

Когнитивные
или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные
или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с
визуализацией церебральной атрофии. Таким образом, этот тип
клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью
Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Лабораторное
исследование

Перед
тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы
печени, и выполнять их периодически в течение первых шести месяцев, в
особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Следует
подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее,
умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при
применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо
клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В
случае необходимости рекомендуется провести более полные лабораторные
исследования (особенно, протромбинового времени). При необходимости
также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования,
основываясь на изменениях параметров.

В
отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется
применять только в качестве монотерапии, после того как
терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития
заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной
группы.

Перед
началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при
спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений
рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества
форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Почечная
недостаточность

Может
потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением
концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае
невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой
кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании
клинического наблюдения за пациентом.

Пациенты
с системной красной волчанкой

Хотя
показано, что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения
функций иммунной системы встречаются исключительно редко,
потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с
потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной
красной волчанкой.

Дефицит
ферментов в цикле образования мочевины

Данный
лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов
в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько
случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным
состоянием.

Увеличение
массы тела

Пациентов
следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и
необходимости принять меры, в основном назначение диеты для сведения
этого явления к минимуму.

Пациенты
с сахарным диабетом

Учитывая
возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на
поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным
диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в
крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с
сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов,
т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых
тел.

Пациенты
с имеющейся недостаточностью КПТ типа II

Пациенты
с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о
более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой
кислоты.

Алкоголь

На
протяжении всего лечения препаратом Вальпроевая кислота не
рекомендуется потреблять алкоголь.

Натрий

Препарат
содержит 69 мг натрия в ампуле, что эквивалентно 3,5% от
максимального суточного потребления натрия, рекомендованного
Всемирной организацией здравоохранения уровня потребления натрия для
взрослых, который составляет 2 г натрия в сутки. Это необходимо
принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким
содержанием натрия.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Влияние
вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики,
ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая
кислота может потенцировать действие других психотропных
лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО,
антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном
применении с препаратами вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное
медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты
лития

Вальпроевая
кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Оланзапин

Вальпроевая
кислота может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Фенобарбитал

Вальпроевая
кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет
уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно
развитие седативного действия последнего, особенно у детей, поэтому
рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в
течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным
снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и
при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая
кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его
побочных эффектов (таких как седативное действие). При длительном
лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с
коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая
кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого,
вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина
с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота
вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его
печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении
фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его
свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При
одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина
сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности
карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать
токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное
клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале
комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы
карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин

Вальпроевая
кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает Т1/2
ламотриджина
почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению
токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных
реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, поэтому
рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости
коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Фелбамат

Вальпроевая
кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.

Руфинамид

Вальпроевая
кислота может приводить к повышению плазменной концентрации
руфинамида, которое зависит от концентрации вальпроевой кислоты в
крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как
этот эффект более выражен у данной популяции пациентов.

Пропофол

Вальпроевая
кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций
пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола
при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Зидовудин

Вальпроевая
кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что
приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Нимодипин

Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное
применение нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать
плазменные концентрации нимодипина на 50 % (за счет ингибирования
метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

При
одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты возможно
слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса
темозоломида.

Влияние
других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические
препараты

Противоэпилептические
препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени
(включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные
концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии
дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от
клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может
быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или
фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя
препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и
симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой
кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла
мочевины). Фелбамат при одновременном применении с вальпроевой
кислотой клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и,
соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой
кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой
кислоты.

Противомалярийные
средства

Мефлохин
и хлорохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен
вызывать судороги, поэтому при одновременном применении возможно
развитие эпилептического припадка.

Препараты,
имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (АСК),
при одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно
повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые
антикоагулянты
(варфарин и другие производные кумарина), при одновременном
применении с вальпроевой кислотой требуется тщательный контроль
протромбинового индекса.

Циметидин,
эритромицин
возможно увеличение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (в
результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы
(панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение
концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном
применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось
60-100 % снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое
иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать
одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной
дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и
интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если
нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный
мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин
может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит
к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты, поэтому может
потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы
протеаз (например, лопинавир, ритонавир)
снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Колестирамин
может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой
кислоты при одновременном приеме.

Эстроген-содержащие
препараты

Препараты,
содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные
контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может
привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие,
уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию
вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность
(контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене
эстроген-содержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не
обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого
вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстрогенпрогестагенных
препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Другие
взаимодействия

Развитие
энцефалопатии и/или гипераммониемии может быть связано с
одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата
или
ацетазоламида.
Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой
кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на
предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин
при
одновременном применении с вальпроевой кислотой может повышаться риск
развития нейтропении/лейкопении.

Специальные
предупреждения

Во
время беременности или лактации

Вальпроевая
кислота противопоказана:

—
при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего
альтернативного лечения.

—
у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда
выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Беременность

Как
монотерапия вальпроевой кислотой, так и политерапия вальпроевой
кислотой ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По
имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия,
включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском
врожденного порока при беременности по сравнению с монотерапией
вальпроевой кислотой.

Тератогенность
и влияние на неврологическое развитие

Врожденные
пороки развития

10,73%
детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности
вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития
(95% ДИ: 8.16-13.29), что представляет собой большой риск основных
врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которых риск
составляет около 2-3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже
которой не существует риска, не может быть установлена.

Имеющиеся
данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и
тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками
развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%),
лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз,
пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в
частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе
двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии,
связанные с различными системами организма.

Нарушения
неврологического развития

Внутриутробное
воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического
развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во
время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая
доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на
основе имеющихся данных. Период риска может включать всю
беременность.

Исследования
детей дошкольного возраста, родившихся от матерей, принимавших
вальпроат, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития
такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень
интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная
речь и понимание) и проблемы с памятью.

Коэффициент
интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с
анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на
7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других
противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от
IQ матери.

Существует
ограниченное количество данных по отдаленным результатам.

Имеются
данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся
внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный
риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно
трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно
пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно
ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному
воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться
симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Эстроген-содержащие
препараты

Эстроген-содержащие
препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы,
могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению
концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению
эффективности вальпроата.

Если
женщина планирует забеременеть

Если
женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении
эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть
альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для
перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до
прекращения использования контрацепции. Если переход не
представляется возможным, женщина должна получить дополнительную
консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка,
чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении
планирования семьи.

Беременные
женщины

Вальпроат
для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением
случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если
женщина, использующая вальпроат, беременеет, ее необходимо немедленно
направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов
лечения.

Во
время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический
статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти
и для матери, и для младенца в утробе матери.

Если,
несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после
тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных
случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения
эпилепсии:

• следует
использовать минимальную эффективную дозу;

• следует
разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их
приема в течение дня. Применение лекарственной формы
пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее
любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых
концентраций в плазме.

Всех
пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их
партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в
тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности,
подвергаемой воздействию вальпроата.

Следует
проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления
возможного возникновения дефектов нервной трубки или других
мальформаций. Применение фолиевой кислоты до беременности и в начале
беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, который
может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся
доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные
пороки развития в результате воздействия вальпроата.

Риск
у новорожденных

• Сообщалось
  о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у
  новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности.
  Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией,
  гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания факторов
  свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с
  летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от
  дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими
  индукторами микросомальных ферментов печени. Нормальные результаты
  тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у
  новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями,
  получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество
  тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы
  свертывания крови и коагулограмму.

• Сообщалось
  о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали
  вальпроат во время III триместра беременности.

• Сообщалось
  о случаях гипотиреоидизма у новорожденных, чьи матери принимали
  вальпроат во время беременности.

• Синдром
  отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная
  возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор,
  судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у
  новорожденных, матери которых принимали во время последнего
  триместра беременности вальпроат.

Кормление
грудью

Выведение
вальпроата из организма с грудным молоком варьируется от 1 до 10% от
содержания в плазме. Гематологические нарушения были выявлены у
находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев,
пролечившихся вальпроатом женщин.

Должно
быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о
прекращении/воздержании от лечения препаратом Вальпроевая кислота с
учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для
женщины.

Фертильность

Аменорея,
поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были
зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Есть предположения
о том, что вальпроат может влиять на сперматогенез (в особенности в
виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений
показали обратимость нарушения фертильности после прекращения
лечения.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Пациенты
должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в
случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при
сочетании препарата Вальпроевая кислота с бензодиазепинами.

Рекомендации
по применению

Режим
дозирования

Дозировка
варьируется в зависимости от возраста и массы тела.

Каждая
ампула препарата
Вальпроевая
кислота, раствор для инъекций предназначена только для введения одной
дозы. Необходимо ознакомиться с инструкцией по приготовлению и
разведению препарата Вальпроевая кислота, раствор для инъекций до
применения.

Вальпроевая
кислота, раствор для инъекций не следует вводить через одну и ту же
вену вместе с другими инъекциями. Препарат Вальпроевая кислота,
раствор для инъекций также можно вводить инфузионно в ПВХ,
полиэтиленовой или стеклянной таре.

Пациенты,
уже получавшие удовлетворительное лечение пероральным натрия
вальпроатом, могут продолжать получать непрерывные или повторные
инфузии в той же дозировке. Другим пациентам можно применять
медленную внутривенную инъекцию в течение 3-5 минут, обычно 400-800
мг в зависимости от массы тела (до 10 мг/кг) с последующей
непрерывной или повторной инфузией до максимума 2500 мг / день.

Инъекцию
препаратом Вальпроевая кислота, раствор для инъекций следует заменить
пероральной терапией вальпроатом как можно скорее.

Особые
группы пациентов

Дети

Суточная
потребность детей обычно находится в диапазоне от 20 до 30 мг / кг
массы тела в день. Если в этом диапазоне не достигается адекватный
контроль, доза может быть увеличена до 40 мг / кг в день, но только у
пациентов, у которых уровни вальпроевой кислоты в плазме могут
контролироваться. При дозах выше 40 мг / кг в сутки должны
контролироваться гематологические и химические параметры пациента.

Пациенты
пожилого возраста

Хотя
фармакокинетика натрия вальпроата и изменяется у пожилых людей это
имеет ограниченное клиническое значение, и контроль судорог должен
определять дозировку. Объем распространения увеличивается в пожилом
возрасте и вследствие уменьшения связывания с сывороточным
альбумином, увеличивается доля свободного препарата. Это влияет на
клиническую интерпретацию уровни вальпроевой кислоты в плазме.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Возможно
будет необходимо уменьшить дозировку. Дозировка должна быть
скорректирована в соответствии с клиническим мониторингом, так как
мониторинг концентрации в плазме может вводить в заблуждение.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Салицилаты
не следует применять одновременно с натрия вальпроатом, поскольку они
используют один и тот же метаболический путь.

Дисфункция
печени, в том числе печеночная недостаточность, приводящая к
летальному исходу, наблюдалась у пациентов, лечение которых включало
вальпроевую кислоту.

Не
следует назначать детям младше 16 лет салицилаты. Кроме того, в
сочетании с натрия вальпроатом, одновременный прием у детей в
возрасте до 3 лет может увеличить риск токсичности для печени.

Дети
женского пола и женщины с детородным потенциалом

Лечение
препаратом Вальпроевая кислота, раствор для инъекций следует начинать
и вести под наблюдением специалиста, имеющего опыт в лечении
эпилепсии. Вальпроевую кислоту не следует использовать у девочек и
женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие
методы лечения неэффективны или не переносятся.

В
этом случае препарат Вальпроевая кислота назначается и отпускается в
соответствии с Программой по предупреждению беременности среди
пациенток, использующих вальпроат.

Предпочтительным
является применение препарата Вальпроевая кислота в монотерапии и в
наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах
с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная
доза должна делиться, как минимум на 2 разовые дозы.

Комбинированная
терапия

Для
пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства,
перевод на прием препарата Вальпроевая кислота следует проводить
постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2
недель.

В
некоторых случаях может быть необходимо увеличить дозу на 5-10 мг /
кг / день при использовании в сочетании с противосудорожные средства,
которые индуцируют активность ферментов печени, например, фенитоин,
фенобарбитал и карбамазепин. Когда-то известный индукторы фермента
были отменены, возможно, возможно сохранить контроль над приступами
при сниженной дозе препарата Вальпроевая кислота, раствор для
инъекций.

При
одновременном назначении барбитуратов, особенно если наблюдается
седативный эффект (особенно у детей) дозировка барбитуратов должна
быть уменьшена.

У
детей, которым требуется доза выше 40 мг/кг в сутки, необходимо
проводить мониторинг биохимических и гематологических параметров.

Оптимальная
доза в основном определяется контролем судорог и рутинное измерение
уровня в плазме не требуется. Тем не менее, метод измерения уровня в
плазме доступен и может быть полезен при плохом контроле или побочных
эффектах.

Метод
и путь введения

Препарат
Вальпроевая кислота, раствор для инъекций, должен быть введен
медленно (более чем 3-5 минут) строго внутривенно, или назначается
инфузионно (непрерывно или в повторных дозах).

Для
подготовки инфузионной смеси могут использоваться следующие растворы:
0,9% физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы.

Для
5 мл Вальпроевой кислоты (= 500 мг натрия вальпроата) в 500 мл
раствора для инфузий, скорость введения — 1 мл инфузионного раствора
/ кг /час.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы:
кома, которая может быть более или менее глубокой с мышечной
гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и
метаболический ацидоз, гипотония и коллапс/кардиоваскулярный шок.
Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за
отёка мозга.

Лечение:
промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за
состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых
случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.

Как
правило, прогноз такого отравления благоприятный. Несмотря на это,
зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

Присутствие
натрия в составах натрия вальпроата может привести к гипернатриемии
при приеме при передозировке.

В
больнице ведение передозировки должно быть симптоматическим, включая
кардиореспираторный мониторинг. Промывание желудка может быть
полезным до 10-12 часов после приема. Гемодиализ и гемоперфузия были
успешно использованы.

Налоксон
успешно использовался в нескольких единичных случаях, иногда в
сочетании с активированным углем устно. В случае массивной
передозировки гемодиализ и гемоперфузия были успешно использованы.

Меры,
необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного
препарата

Не
принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.

Указание
на наличие риска симптомов отмены

Не
применимо

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь
к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный
препарат.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Очень
часто

• тошнота,
  наблюдалась через несколько минут после в/в введения препарата с ее
  спонтанным исчезновением через несколько минут

• тремор

Часто

• поражения
  печени

Сообщалось
о серьезных повреждениях печени, печеночная недостаточность, в
исключительных случаях — со смертельным исходом

• рвота,
  изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли
  в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов
  в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и
  не требуют прекращения терапии; эти реакции можно уменьшить при
  приеме препарата во время или после еды)

• экстрапирамидные
  расстройства, ступор*1,
  сонливость, судороги*1,
  нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое
  может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать
  спонтанно в течение нескольких минут

• состояние
  спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*2,
  возбуждение*2,
  нарушение внимания*2

• гипонатриемия,
  увеличение массы тела*

• анемия,
  тромбоцитопения

• нарушения
  со стороны ногтей и ногтевого ложа, повышенная чувствительность,
  преходящая или дозозависимая алопеция. Возобновление роста волос
  обычно начинается в течение шести месяцев, хотя волосы могут стать
  вьющимися, чем раньше

• дисменорея

• кровотечение

• обратимая
  и необратимая глухота

• недержание
  мочи

Нечасто

• панкреатит,
  иногда с летальным исходом

• кома*1,
  энцефалопатия, летаргия*1,
  обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия

• синдром
  неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения
  (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или
  повышение концентраций андрогенов в крови)

• панцитопения,
  лейкопения

• ангионевротический
  отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение
  нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост
  волос

• аменорея

• васкулит

• почечная
  недостаточность

• гипотермия,
  нетяжелые периферические отеки

• снижение
  минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и
  переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом.
  Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной
  ткани, не выявлен

• плевральный
  выпот

Редко

• обратимая
  деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга,
  когнитивные расстройства

• анормальное
  поведение*2,
  психомоторная гиперактивность*2,
  затруднения с обучением*2

• гипераммониемия*3,
  ожирение

• гипотиреоз

• нарушения
  костномозгового кроветворения, включая изолированную
  аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию,
  макроцитоз.

После
отмены препарата картина крови возвращается к норме

Сообщалось
о случаях снижения уровней фибриногена или увеличения времени
кровотечения, как правило, без клинических последствий, особенно на
фоне применения высоких доз препарата. Вальпроат предопределял
ингибирование II фазы агрегации тромбоцитов. Появление спонтанных
экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения
клинического и лабораторного обследования.

• токсический
  эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная
  эритема. Синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными
  симптомами (DRESS-синдром)

• мужское
  бесплодие, поликистоз яичников

Очень
редко сообщалось о возникновении гинекомастии.

• энурез,
  тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс
  биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных
  почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата,
  глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока
  неясен

• системная
  красная волчанка рабдомиолиз

• снижение
  факторов свертываемости крови (как минимум одного), искажение
  результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение
  протромбинового времени, удлинение активированного частичного
  тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени,
  удлинение МНО)

• миелодиспластический
  синдром

*Увеличение
массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома
поликистозных яичников)

*1
Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и
были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных
приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата
или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была
описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном
применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения
дозы вальпроевой кислоты

*2Эти
побочные реакции главным образом возникают у детей

*3
Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без
изменения показателей функции печени и необходимости прекращения
лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии,
сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч.
развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала
прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного
обследования

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности
товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

5
мл препарата содержат

активное
вещество — натрия
вальпроат 500 мг

(в
пересчете на 100 % вещество)

вспомогательные
вещества:
натрия
гидрофосфата додекагидрат,
1 М хлороводородная кислота или 1 М раствор натрия гидроксида, вода
для инъекций.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный,
бесцветный или слегка желтоватый раствор

Форма выпуска и упаковка

По
5 мл препарата разливают в ампулы шприцевого наполнения из стекла с
точкой или кольцом излома.

На
каждую ампулу наклеивают этикетку.

По
5 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По
1 или 2 контурной ячейковой упаковки вместе с утвержденной
инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском
языках помещают в пачки из картона.

Допускается
контурные ячейковые упаковки (без вложения в пачку) помещать в
коробки из картона.

В
каждую коробку по количеству упаковок вкладывают утвержденные
инструкции по медицинскому применению на государственном и русском
языках.

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610151)

Номер
автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес
электронной почты complaints@santo.kz

Держатель
регистрационного удостоверения

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610151)

Номер
автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес
электронной почты complaints@santo.kz

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 

ответственная
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610150)

Адрес
электронной почты phv@santo.kz;
infomed@santo.kz

проект_ИМП_Вальпроевая_кислота_ФН_отв_спец.docx	0.09 кб
проект_ИМП_Вальпроевая_кислота_ФН_отв_спец(kk).docx	0.1 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту