Ведолизумаб инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Русское название

Ведолизумаб

Английское название

Vedolizumab

Латинское название

Vedolizumabum (род. Vedolizumabi)

Брутто формула

C₆₅₂₈H₁₀₀₇₂N₁₇₃₂O₂₀₄₂S₄₂

Фармакологическая группа вещества Ведолизумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

943609-66-3

Характеристика

Антитела моноклональные.

Фармакология

Применение вещества Ведолизумаб

Противопоказания

Гиперчувствительность к ведолизумабу (см. «Побочные действия»); активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей младше 18 лет не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ведолизумаб

Взаимодействие

Передозировка

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических испытаниях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Ведолизумаб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Энтивио®	120952.00

Энтивио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

Ведолизумаб

Торговое наименование:

Энтивио^®

Международное непатентованное название (МНН):

Ведолизумаб

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон содержит:
Действующее вещество: Ведолизумаб — 300 мг
Вспомогательные вещества: L-гистидин 22,95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат 21,4 мг, L-аргинина гидрохлорид 131,65 мг, сахароза 500 мг, полисорбат 80 3 мг.*
Каждый мл восстановленного раствора содержит 60 мг ведолизумаба.
* Количество действующего и вспомогательных веществ указано без 10,4 %-го избытка

Описание

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор — от бесцветного до коричневато-жёлтого цвета, прозрачный или опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Иммунодепрессивное средство — антитела моноклональные

Код АТХ:

L04AA33

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с а₄р₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие а₄p₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с а₄р₁— и а_Еp₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, B-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ную сатурацию рецепторов а₄р₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+- лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности
Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих а₄р₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с «выключенным» р₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали. Низкий уровень (< 300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые две недели, но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Фармакокинетика
Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и у пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной внутривенной инфузии в 0-ю и 2-ю неделю, средняя сывороточная концентрация на 6-й неделе составляла 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение ± 15,51) у пациентов с язвенным колитом и 26,8 мкг/мл (стандартное отклонение ± 17,45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й недели пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые восемь недель или каждые четыре недели. У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 11,2 мкг/мл (стандартное отклонение ± 7,24) и 38,3 мкг/мл (стандартное отклонение ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 13,0 мкг/мл (стандартное отклонение ± 9,08) и 34,8 мкг/мл (стандартное отклонение ± 22,55) соответственно.

Распределение
Объем распределения ведолизумаба составляет около 5 литров. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы.
Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. При внутривенном введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение
Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,157 л/сутки, а период полувыведения из сыворотки составляет 25 суток. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Линейность
Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Особые популяции
Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Показания к применению

Язвенный колит
Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а).

Болезнь Крона
Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а).

Противопоказания

— Детский возраст до 18 лет;
— Гиперчувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата (см. Побочное действие);
— Активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось. Применение ведолизумаба в период беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.
Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при внутривенном введении ведолизумаба.

Грудное вскармливание
Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция
Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать, по крайней мере, в течение 18 недель после последнего введения препарата Энтивио^®.

Способ применения и дозы

Схема лечения одинакова для язвенного колита и болезни Крона.

Препарат Энтивио^® 300 мг вводится пациентам в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, затем в той же дозе через 2 недели и через 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель.

Длительность лечения
В случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-ой неделе у пациентов с язвенным колитом следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

У пациентов с болезнью Крона с отсутствием клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио^® 300 мг на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в 8 недель. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-ой неделе у пациентов с болезнью Крона курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио^® 300 мг каждую 4-ую неделю. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение
Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Детская популяция
Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио^® у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

Нарушение функции почек и печени
Для популяций пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора:
Раствор препарата Энтивио^® должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20 — 25 °С.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном. Растворить препарат в 4,8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.
3. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 секунд. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
4. Оставить флакон на 20 минут для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 минут не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 минут. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 минут.
5. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для внутривенной инфузии:
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио^® следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Болюсное или внутривенное струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио^® осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио^®, используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 минут. После завершения инфузии, инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0,9 % натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио^®.

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для внутривенной инфузии:
В связи с отсутствием в препарате консервантов, восстановленный раствор и раствор для внутривенной инфузии препарата Энтивио^® следует использовать сразу после приготовления. Время хранения растворов — 12 часов при температуре 20 — 25 °С или 24 часа при температуре 2 — 8 °С. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 часов. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20 -25 °С; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре 2 — 8 °С. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

Побочное действие

Профиль безопасности
Ведолизумаб изучали в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозах 300 мг в 0-ю и 2-ю неделю, а затем каждую восьмую или каждую четвертую неделю в период до 52 недель, а также 297 пациентов, которым в течение 52 недель вводили плацебо. Нежелательные явления были отмечены у 84 % пациентов, получавших ведолизумаб, и 78 %, получавших плацебо. Через 52 недели серьезные нежелательные явления наблюдали у 19 % пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в восемь недель и четыре недели, в клинических исследованиях 3 фазы. Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9 % в группе, получавшей ведолизумаб, и 10 % в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥ 5 % пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. ИР отмечали у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития.

Еще 279 пациентам в 0-ю и 2-ю неделю вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 недель. Из этих пациентов у 84 % отмечались нежелательные явления, и у 15 % -серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во 2-ю и 3-ю фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые четыре недели.

Частота нежелательных реакций препарата расценивается следующим образом:

Очень частые: ≥1/10
Частые: ≥1/100, <1/10
Нечастые: ≥1/1000, <1/100
Редкие: ≥1/10 000, <1/1000
Очень редкие: <1/10 000
Частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1.

Нежелательные реакции

Частота	Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто	Назофарингит
Часто	Бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит
Нечасто	Инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Парестезия
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	Гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне
Нечасто	Фолликулит
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия
Часто	Мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Пирексия
Нечасто	Инфузионная реакция (включая боль и раздражение в месте инфузии), связанный с ИР озноб, зябкость

Инфузионные реакции (ИР)
В контролируемых исследованиях I и II у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб, и 3 % пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР (см. раздел Особые указания). Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности, и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1 % случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 часов.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное кровяное давление и увеличение частоты сердечных сокращений). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и внутривенного гидрокортизона. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0-ю и 2-ю неделю, а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания
В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0,85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,70 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0,07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность
В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4 % (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У девяти из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 недель после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10 %. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5 % (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР.

В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования
В целом имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены.

Передозировка

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических испытаниях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио^® у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 недель, прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио^®, если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Особые указания

Перед началом лечения препаратом Энтивио^® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение двух часов для первых двух инфузий, и примерно одного часа для последующих инфузий.

Инфузионные реакции
Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести (см. Побочное действие).

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио^® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания
Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью.

Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио^® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио^®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио^® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Так как препарат Энтивио^® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио^® обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио^® прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с а4р7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования
У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований (см. раздел Побочное действие).

Живые и пероральные вакцины
Перед началом лечения препаратом Энтивио^® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита B у лиц, прошедших внутримышечную вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита B. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо. Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона
У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 недель. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНО-а еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, так как у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 300 мг.
По 300 мг ведолизумаба в стеклянном флаконе (I типа) объемом 20 мл, укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком под обкатку, закрытом сверху пластиковой крышкой.
По 1 флакону в картонной подставке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия на пачку наклеивают защитные наклейки с логотипом компании-владельца РУ (на английском языке).

Условия транспортирования

При температуре 2 — 8 °С в оригинальной картонной упаковке.

Условия хранения

Хранить флакон при температуре 2 — 8 °С в оригинальной картонной упаковке.
Восстановленный/ инфузионный раствор: Хранить не более 12 часов при температуре 20 -25 °С; не более 24 часов при температуре 2 — 8 °С. Препарат следует использовать сразу после приготовления.
Не замораживать. Не встряхивать!
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Препарат нельзя использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска:

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения:

Такеда Фарма А/С,
Дюбендаль Алле, 10, 2630 Тааструп, Дания
Takeda Pharma A/S,
Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark

Производитель/Фасовщик:

Хоспира, Инк.,
1776 Норс Сентенниал Драйв, МакФерсон, 67460, США
Hospira, Inc.,
1776 North Centennial Drive, McPherson, 67460, U.S.A.
или
Патеон Италия С.п.А.,
2° Трав. ЭсИкс Виа Моролензе, 5, 03013 — Ферентино (ФР), Италия
Patheon Italia S.p.A.,
2° Trav. SX Via Morolense, 5,
03013 — Ferentino (FR), Italy

Упаковщик/Выпускающий контроль качества:

Делфарм Новара С.р.л.,
Виа Кроса, 86 — 28065 Черано (Новара), Италия
Delpharm Novara S.r.l.,
Via Crosa, 86 — 28065 Cerano (NO), Italy
или
Такеда Австрия ГмбХ,
Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия
Takeda Austria GmbH,
St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Такеда Фармасьютикалс»

119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Результаты третьей фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Болезнь Крона (БК) – хроническое воспалительное заболевание кишечника, основу терапии которого составляют глюкокортикостероиды, иммуносупрессивные препараты (азатиоприн, меркаптопурин и метотрексат) и антагонисты ФНО-α. Однако, не всегда удается добиться клинического ответа на терапию и довольно часто использование вышеперечисленных препаратов сопряжено с развитием побочных реакций.

Ведолизумаб (Takeda Pharmaceuticals) представляет собой гуманизированное моноклональное антилело, которое связывается с интегрин-альфа-4-бета-7 – белком клеточной мембраны, ответственным за миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишки, и тем самым уменьшает воспалительный процесс.

Материалы и методы

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проходило в 285 медицинских центрах 39 стран мира с декабря 2008 по май 2012 года. В исследование были включены 1115 пациентов с БК в возрасте от 18 до 80 лет, у которых сумма баллов по шкале Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) составляла от 220 до 450 (высокая степень активности), уровень С-реактивного белка (СРБ) был выше 2.87 мг/л, по данным колоноскопии выявлены более трех широких язв или 10 и более афтозных язв, уровень кальпротектина составлял более 250 мкг/г, и по данным КТ, МРТ, рентгенологического исследования тонкой кишки или капсульной эндоскопии выявлены язвы. У всех пациентов предыдущая терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, метотрексати антагонисты ФНО-α) оказалась неэффективной. Пациенты во время проведения РКИ могли продолжить принимать назначенные им ранее препараты: преднизолон ≤30 мг или будесонид ≤9 мг в день, а также иммуносупрессивную терапию, месалазин и антибиотики в стандартных дозах. Критериями исключения являлись: наличие стомы, более 3-х резекций тонкой кишки в анамнезе, синдром короткой петли, кишечная стриктура, большая по объему резекция толстой кишки в анамнезе, абдоминальный абсцесс, туберкулез и злокачественные новообразования.

Пациенты были разделены на 2 когорты – когорта 1 – 368 пациентов (двойное-слепое исследование – получали ведолизумаб или плацебо) и когорта 2 — 747 пациентов – открытое исследование – получали ведолизумаб.

Ведолизумаб в дозе 300 мг или плацебо вводились внутривенно в 1 и 15 дни исследования.

В исследовании были 2 первичные конечные точки: первая – через 6 недель от начала терапии оценивалась клиническая ремиссия (сумма баллов по CDAI score ≤150 или уменьшение суммы баллов на 100 и более по сравнению с исходной), вторая — через 6 недель оценивалось изменение уровня СРБ.

В оценке поддерживающей терапии первичной конечной точкой считалась клиническая ремиссия через 52 недели от начала исследования, второй конечной точкой являлись: уменьшение суммы баллов по CDAI score, клиническая ремиссия без применения глюкокортикостероидов, длительная клиническая ремиссия (критерием оценки была ремиссия, зафиксированная врачами в ≥80% всех визитов).

Результаты

Из 1115 пациентов, 220 получали ведолизумаб, 148 – плацебо (когорта 1) и 747 пациент получал ведолизумаб (когорта 2).

Через 6 недель в когорте 1 из 225 пациентов, принимавших ведолизумаб 32 (14,5%) и 10 (6,8%) пациентов из 148 (группа плацебо) имели клиническую ремиссию (P=0.02). Сумма баллов по CDAI score ≤150 или уменьшение суммы баллов на 100 и более имели место у 69 пациентов, принимавших ведолизумаб (31.4%) и у 38 (25.7%), получавших плацебо (P=0.23). В когорте 2 из 747 пациентов у 132 (17.7%) была клиническая ремиссия и у 257 (34.4%) было достоверное снижение суммы баллов по CDAI score.

В когорте 1 через 6 недель от начала исследования в группе, принимавших ведолизумаб и плацебо, отмечалась нормализация уровня СРБ.

Через 6 недель пациенты из любой когорты, ответившие на терапию ведолизумабом, были включены в исследование, направленное на изучение длительности поддерживающей терапии и принимали препарат каждые 8 недель (154 пациента), каждые 4 недели (n=154) или плацебо (n=153).

На 52 неделе в стадии клинической ремиссии находились 39,0% пациентов (60 из 154) получавших ведолизумаб каждые 8 недель, 36,4% (56 из 154) у которых введение препарата проводилось каждые 4 недели, и 21,6% (33 из 153), получавших плацебо.

На 52 неделе число пациентов, у которых был клинический ответ, оцененный по CDAI score и клиническая ремиссия без применения глюкокортикостероидов, было значительно больше в группе, принимавших ведолизумаб каждый 4 или 8 недель по сравнению с группой плацебо, тогда как число пациентов с продолжительным периодом ремиссии было практически одинаковым во всех группах.

Безопасность

В течение исследования назофарингит был диагностирован чаще у пациентов, принимавших ведолизумаб (12,3%), в то же время головная боль и боль в животе встречались чаще в группе плацебо.

Применение ведолизумаба по сравнению с плацебо было ассоциировано с большим риском развития инфекций – 44,1% и 40,2% и серьезных инфекции – 5,5% и 3,0% соответственно.

В течение первых 6 недель исследования у одной из пациенток, получавшей ведолизумаб, был диагностирован рак молочной железы.

Во время исследования по изучению эффективности поддерживающей терапии в группе пациентов, принимавших ведолизумаб, были диагностированы по одному случаю развития: туберкулеза, карциноидной опухоли аппендикулярного отростка, плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи. В группе пациентов, принимавших плацебо был зафиксирован один случай развития пограничной опухоли яичника.

Частота развития серьезных побочных эффектов была выше у пациентов, принимавших ведолизумаб (24,4%), чем при применении плацебо (15.3%).

За весь период исследования было зафиксировано пять смертей: четыре среди пациентов, принимавших ведолизумаб (причины: сепсис, преднамеренное употребление высокой дозы препаратов, миокардит и септический шок) и одна в группе плацебо — бронхопневмония.

За все время проведения исследования лишь у одного пациента развилась сильная местная реакция на внутривенное введение ведолизумаба, по причине которой, он был исключён из дальнейшего исследования.

За весь период исследования на введение ведолизумаба не зафиксировано ни одного случая анафилактического шока.

Заключение

Через 6 недель пациенты с активной БК, получавшие ведолизумаб, в большем проценте случаев находились в стадии клинической ремиссии по сравнению с пациентами из группы плацебо, однако, существенных различий в оценке симптомов пациентов по шкале CDAI получено не было.
Пациенты, ответившие на инициирующую терапию ведолизумабом, через 52 недели чаще находились в стадии клинической ремиссии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.
Побочные эффекты при использовании ведолизумаба встречались чаще чем в группе плацебо.

Источник: William J. Sandborn, M.D., Brian G. Feagan, M.D., Paul Rutgeerts, M.D., Ph.D., Stephen Hanauer, M.D., Jean-Frédéric Colombel, M.D., Bruce E. Sands, M.D., Milan Lukas, M.D., Ph.D., Richard N. Fedorak, M.D., Scott Lee, M.D., Brian Bressler, M.D., Irving Fox, M.D., Maria Rosario, Ph.D., Serap Sankoh, Ph.D., Jing Xu, Ph.D., Kristin Stephens, B.A., Catherine Milch, M.D., and Asit Parikh, M.D., Ph.D. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2013; 369:711-721August 22, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215739.

Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) прочно вошла в схемы лечения пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона. В последние годы пришло осознание того, что схемы лекарственной терапии необходимо оценивать не только с позиции «дорого» или «дешево», а в первую очередь с позиции соотношения затрат, клинической эффективности и безопасности. Происходит смещение парадигмы современного здравоохранения в сторону ценностно-ориентированной модели, когда при лечении конкретного больного с ВЗК фокус смещается от стоимости к результату лечения.

Неотъемлемой составляющей работы медицинской организации, в состав которой входит Центр ВЗК, является выбор ГИБТ с учетом затрат и эффективности, своевременное формирование годовых заявок согласно истинной потребности пациентов с ВЗК, состоящих на диспансерном учете, адресное обоснование назначения ГИБТ с учетом индивидуального «профиля» пациента. Понимание аспектов безопасности новых препаратов (ГИБП) в терапии ВЗК важно для достижения и поддержания клинических результатов, минимизации рисков и устранения побочных эффектов или осложнений в случае их возникновения.

Известно, что у пациентов с ВЗК имеет место повышенный риск инфекционных осложнений, включая грипп, пневмонию, опоясывающий лишай, Clostridium difficile, туберкулез и другие, по сравнению с популяцией без ВЗК. В качестве препарата с минимальным риском активации инфекции, по данным многоцентровых исследований, выступает ведолизумаб (энтивио) [1—3].

В данной статье приводится описание собственного клинического наблюдения ведения пациентки с длительным течением тотального ЯК, в анамнезе перенесшей туберкулез легких.

Клинический случай

Пациентка Л., 1981 года рождения. Заболевание дебютировало в возрасте 14 лет диареей с примесью крови 5—6 раз в сутки. С подозрением на ЯК наблюдалась у детского гастроэнтеролога. В возрасте 16 лет диагноз верифицирован в условиях гастроэнтерологического отделения БУ «Республиканская клиническая больница» г. Чебоксары. В протоколе колоноскопии (КС) от 1998 г. вынесено заключение: «Слизистая оболочка прямой кишки отечная, ярко гиперемирована, с налетом белого цвета. Слизистая оболочка сигмовидной кишки ярко гиперемирована, зернистая. На расстоянии 25—30 см от ануса группа эрозий размером 0,1×0,2×0,4 см, некоторые с налетом фибрина. Проксимальнее селезеночного угла толстой кишки слизистая оболочка отечная, гиперемирована, эрозирована, отмечается умеренная контактная кровоточивость». В анализе крови, взятой за сутки до проведения КС, отмечена нормохромная анемия легкой степени (гемоглобин — 115 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (12,6·10⁹/л), ускоренная до 30 мм/ч СОЭ и двукратное повышение уровня С-реактивного белка.

На основании приведенных клинико-лабораторных данных и данных анамнеза (у пациентки фиксировались более чем полугодовые периоды ремиссии) сформулирован следующий клинический диагноз: «Язвенный колит, хроническое рецидивирующее течение, тотальный (в соответствии с Монреальской классификацией), среднетяжелая атака (согласно критериям Truelove-Witts), умеренная эндоскопическая активность (по Schroeder)».

С учетом тотальной локализации ЯК III степени активности и средней степени тяжести начата терапия сульфасалазином в дозе 3,0 г/сут в сочетании с глюкокортикоидами (ГКС) 60 мг/сут. Достигнуто клиническое улучшение, ГКС постепенно удалось полностью отменить. До 2004 г. регулярно принимала сульфасалазин 2,0 г/сут или салофальк 3,0 г/сут и местно салофальк свечи 2 раза в день. Периодически к лечению подключали ГКС в стартовой дозе 60 мг/сут с полной отменой при достижении клинической ремиссии.

Эндоскопическая картина в 2004 г. описана следующим образом: «Слизистая оболочка прямой, сигмовидной и ободочной кишки умеренно отечная, зернистая, с очагами гиперемии. Баугиниева заслонка розовая, эластичная. Устье аппендикса без признаков воспаления. Слизистая оболочка слепой кишки отечная, с усиленным сосудистым рисунком».

В 2004 г. пациентка забеременела. В сроке 11 нед развилось обострение заболевания: появилась диарея с кровью до 10 раз в сутки. Назначены преднизолон внутрь в дозе 40 мг, внутривенные инфузии свежезамороженной плазмы. Состояние удалось относительно стабилизировать, но в сроке 28 нед возник приступ мочекаменной болезни, по поводу чего проводилась катетеризация мочеточника. В последующем сохранялась угроза прерывания беременности, в сроке 34 нед произошли преждевременные роды.

В соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных ЯК беременность необходимо планировать в период ремиссии. При этом большинство препаратов для лечения ЯК сопряжены с низким риском неблагоприятного воздействия на плод (за исключением метотрексата). Побочные эффекты применения ГКС могут быть снижены сопутствующим приемом кальция, ингибиторов протонного насоса, мониторингом уровня глюкозы в крови [4].

До 2008 г. пациентка чувствовала себя удовлетворительно, сохранялась клиническая ремиссия. В 2009 г. развилось очередное обострение: диарея до 12 раз в сутки с примесью крови, гноя, слизи, абдоминальный болевой синдром. Доза преднизолона увеличена до 60 мг/сут, добавлен метронидазол 1,0 г/сут. При попытках снижения дозы ГКС до суточной (10 мг) все симптомы заболевания возвращались в течение нескольких дней. Таким образом, у пациентки сформировалась гормонозависимость. Для ее преодоления к лечению добавлен азатиоприн в дозе 150 мг/сут.

В литературе приводятся сведения о повышении риска развития оппортунистических инфекций на фоне применения ГКС в 2,2 раза, иммуносупрессивной терапии — в 3,4 раза и при их сочетанном применении — в 17,5 раза [5, 6].

У пациентки на фоне проводимой терапии в 2009 г. развился инфильтративный туберкулез верхушки левого легкого, что потребовало отмены цитостатика и проведения противотуберкулезного лечения по поликомпонентной схеме с рифампицином в течение 1 года. При этом полностью отменить ГКС не удавалось, и пациентка продолжала получать преднизолон 10 мг/сут до 2014 г. В июне 2014 г. проконсультирована в ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (Москва). Ранее установленный диагноз подтвержден, рекомендовано возобновить терапию азатиоприном 100 мг/сут в сочетании с метилпреднизолоном 16 мг/сут. Удалось добиться некоторого клинического улучшения течения заболевания, однако стали возникать осложнения проводимой терапии (фурункул кожи лица, фурункул большой половой губы). С октября 2014 г. возобновились ноющие боли по ходу толстой кишки, наиболее выраженные в левой подвздошной области, уменьшающиеся после отхождения газов и дефекации, урчание и переливание в животе, повышенное газообразование. Отмечался жидкий стул до 7 раз в сутки с примесью гноя, крови, слизи, с остатками непереваренной пищи, беспокоили ложные позывы и тенезмы. Кроме того, пациентка отмечала выраженную общую слабость (за 2 мес похудела на 5 кг), артралгии в крупных суставах нижних конечностей. Пациентка самостоятельно прекратила прием азатиоприна, что привело к выраженному обострению заболевания. В течение последующего года неоднократно госпитализирована. На тот период по лабораторным данным отмечены гипохромная анемия (гемоглобин — 105 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (14,6·10⁹/л), СОЭ — 36 мм/ч и двукратное повышение уровня С-реактивного белка. При эндоскопическом исследовании выявлены деструктивные изменения слизистой оболочки, гнойный налет, множество эрозий и язв размером до 4—5 мм, умеренная контактная и спонтанная кровоточивость. Проводилось внутривенное введение преднизолона 125 мг в течение 7 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 75 мг с постепенным уменьшением до суточной дозы 40 мг и подключением сульфасалазина 2,0 г/сут. Осуществляли инфузии метронидазола 500 мг/сут, коррекцию электролитных нарушений. Лечение продолжено амбулаторно препаратами аминосалициловой кислоты по 3,0 г/сут в сочетании с будесонидом в дозе 9 мг/сут. При достижении относительно стабильного состояния рекомендован рифаксимин 800 мг/сут в течение 7 дней в сочетании с бифиформом.

В мае 2017 г. — вновь ухудшение состояния: жидкий стул 14 раз в сутки небольшим объемом со слизью и кровью, чаще в ночное время, вздутие живота, тенезмы, периодические ноющие или спастические боли невысокой интенсивности в левой половине живота, иногда усиливающиеся после дефекации, артралгии, слабость, отсутствие аппетита, жажда, бессонница. Сохранялась субфебрильная температура тела, нарастала анемия (гемоглобин — 95 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (15,6·10⁹/л), СОЭ — 53 мм/ч, уровень C-реактивного белка повышен трехкратно. Кроме того, отмечалось повышение панкреатической амилазы до 51 Ед/л (референсные значения — до 50 Ед/л) и эластазы 1-го типа до 26 мкг/л (референсные значения — до 3,5 мкг/л). Уровень фекального кальпротектина превышал норму почти в 20 раз и достигал 980 мкг/г.

При колоноскопии — слизистая оболочка во всех отделах толстой кишки резко отечна с обилием острых язв разной величины (некоторые из язв со следами продолжающегося кровотечения) и острых эрозий, многочисленных подслизистых геморрагий. Выраженная контактная кровоточивость, множественные полиповидные образования в сигмовидной, прямой, поперечно-ободочной кишке.

Для дифференциальной диагностики с болезнью Крона проведено исследование на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA), IgG/IgA, антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA), IgG/IgA, антитела к бокаловидным клеткам кишечника, антитела к экзокринной части поджелудочной железы. Указанные антитела в крови больной не обнаружены.

Назначена комплексная терапия (ГКС, метронидазол, сульфасалазин), однако достичь ремиссии и преодолеть гормональную зависимость не удавалось. С августа 2017 г. возобновлен прием азатиоприна, однако сохранялась клинико-эндоскопическая активность процесса. В соответствии с клиническими рекомендациями при рецидиве, возникшем на фоне поддерживающей терапии тиопуринами, показано повторное назначение ГКС, однако во избежание формирования стероидозависимости более целесообразным признано назначение биологических препаратов [4].

Учитывая неэффективность предшествующей терапии иммуносупрессорами, высокую степень воспалительной активности заболевания, формирование гормонозависимости, решено начать подбор биологического препарата для пациентки. До начала антицитокиновой терапии необходимо проводить скрининг на наличие туберкулезной инфекции, который включает в себя: тщательный сбор анамнеза, рентгенографию (не флюорографию!) грудной клетки в двух проекциях, проведение пробы Манту с внутрикожным ведением 2 туберкулиновых единиц, при необходимости — квантифероновую пробу или диаскинтест [7].

Биологические препараты — блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) — инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб имеют достаточно широкий спектр показаний [8]. Помимо воспалительных заболеваний кишечника они применяются при ревматоидном и псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите, неинфекционном увеите, псориазе [9—12]. Препараты, содержащие моноклональные антитела к ФНО-α, приводят к определенному снижению уровня иммунной защиты организма и повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез, повышают риск разрушения туберкулезной гранулемы и реактивации латентного туберкулеза [4]. У пациентки уже имелся инфильтративный туберкулез в анамнезе, поэтому решено воздержаться от применения этой группы препаратов.

Ведолизумаб (энтивио) — единственный из зарегистрированных в РФ биологических препаратов только для лечения ВЗК, селективно блокирует воспаление в кишечнике [11]. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG, связывающиеся с интегрином α4β7 на поверхности лимфоцитов и селективно блокирующие его взаимодействие с молекулами клеточной адгезии MADCAM-1 слизистой оболочки кишечника. Именно эти молекулы играют ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для ЯК и болезни Крона [11].

Данные о безопасности более 4800 пациенто-лет экспозиции демонстрируют отсутствие повышенного риска инфекций, в том числе тяжелых, при применении препарата ведолизумаб. Частота нежелательных явлений при применении в стандартных дозах сопоставима с плацебо, что позволяет использовать препарат длительно [13]. Вероятность стойкой ремиссии после курсового введения ведолизумаба при прочих равных условиях в 2—4 раза превосходит таковую при применении препаратов из группы ФНО-α при среднетяжелом и тяжелом ЯК в случае резистентности к стандартной терапии [14]. Вероятность отмены ведолизумаба вследствие развития неблагоприятных побочных реакций в 4,8—7 раз ниже, чем при терапии адалимумабом или голимумабом в процессе 52-недельной поддерживающей терапии у пациентов, впервые получающих лечение препаратами моноклональных антител [14].

Клинические испытания и постмаркетинговые данные показали, что частота оппортунистических инфекций и туберкулеза у пациентов, получающих ведолизумаб, была низкой. Не сообщалось о вирусной реактивации гепатита В или С [15]. Высокая селективность иммуносупрессивного действия ведолизумаба позволяет назначать его даже пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций или пожилым людям [16]. Схожая тенденция отмечается и в отношении частоты развития новообразований: доказано, что ведолизумаб имеет благоприятный профиль безопасности с низкими показателями заболеваемости злокачественными новообразованиями в течение длительного периода лечения [17].

У данной пациентки имелись следующие показания к применению данного препарата: среднетяжелый и/или тяжелый активный ЯК, неадекватный ответ и/или неэффективность лечения (или снижение эффективности), непереносимость одного или нескольких препаратов стандартной терапии [11].

После скрининга на туберкулез, иерсиниоз, вирусные гепатиты начата индукционная терапия ведолизумабом в ноябре 2017 г. и продолжен прием азатиоприна в дозе 150 мг/сут.

Ведолизумаб (энтивио) вводят внутривенно капельно 300 мг в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед и через 6 нед после первого введения, далее — каждые 8 недель [11]. По данным литературы, терапевтический эффект проявляется уже после первого применения ведолизумаба [18].

Инфузии препарата пациентка перенесла удовлетворительно. Признаки значительного улучшения самочувствия и регрессии симптоматики отмечены через 3 нед (после второго введения): исчезли тенезмы, нормализовалась температура тела, уменьшились частота стула и количество патологических примесей в нем, стала существенно меньше беспокоить слабость.

С четвертой недели терапии пациентка отметила значительное улучшение: стул — без патологических примесей, кратностью не более трех раз в сутки, нормализовались сон и аппетит, уменьшилась слабость. Клиническое улучшение подтверждалось лабораторными данными: уровень гемоглобина повысился до 110 г/л, уменьшилась выраженность лейкоцитоза до 9,0×10⁹/л, нормализовались СОЭ (13 мм/ч), уровни панкреатической амилазы и С-реактивного белка. Фекальный кальпротектин с 890 снизился до 90 мкг/г (референсные значения — до 50 мкг/г). Эндоскопически: прямая кишка расправляется, на стенках мутная слизь, слизистая оболочка отечная, с очагами атрофии и рубцами.

На настоящий момент пациентке проведено 7 инфузий энтивио по 300 мг каждые 8 недель. Клинический ответ и ремиссию оценивали в соответствии с общепринятыми стандартами, широко используемыми в клинических исследованиях ВЗК. Клинический ответ определяли как снижение ≥3 баллов индекса Харви—Брэдшоу (HBI), а также абсолютного показателя Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) ≤2 при последующем наблюдении по сравнению с исходным уровнем. Клиническую ремиссию определяли как SCCAI ≤2. Нежелательные явления, связанные с получением препарата, не отмечены, развитие оппортунистических инфекций, туберкулеза, онкопроцесса не зарегистрировано. Состояние пациентки расценивается как хорошее. Достигнута полная клиническо-эндоскопическая ремиссия.

Заключение

Описанный клинический случай демонстрирует возможность достижения клинической и эндоскопической ремиссии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника при использовании биологического препарата ведолизумаб. Антиинтегриновый механизм действия препарата обеспечивает селективность его действия в отношении желудочно-кишечного тракта и благоприятный профиль безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.