Велкейд инструкция по применению цена отзывы аналоги цена

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,5 мг препарата (соответствует 3,5 мг бортезомиба) в стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. Один флакон упаковывают в блистер и картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
(в оригинальной упаковке)

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
После растворения Велкейд® можно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

В состав лекарства входит активный компонент бортезомиб.

Вспомогательные составляющие: маннитол и азот.

Форма выпуска

Выпускается Велкейд в виде лиофилизата для приготовления лекарственного раствора, предназначенного для введения внутривенно или подкожно, расфасованного во флаконы по 3,5 мг.

Фармакологическое действие

Лекарство Велкейд обладает противоопухолевым действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активный компонент бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы особых клеток млекопитающих. Данная протеасома – это крупнейший белковый комплекс, способный расщеплять белки, которые конъюгированы с убиквитином. Дело в том, что убиквитин-протеасомный путь имеет большое значение для регуляции внутриклеточной концентрации ряда белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Благодаря подавлению активности протеасомы происходит предотвращение селективного протеолиза, также влияющее на многие реакции в клетке. При нарушении механизма поддержания гомеостаза возможна гибель клетки. Довольно часто бортезомиб приводит к замедлению роста опухоли, например, при множественной миеломе.

В результате подкожного или внутривенного введения во время терапевтического курса значительно повышается концентрация активного вещества в плазме крови.

Распределение бортезомиба преимущественно происходит в периферических тканях, связь с белками плазмы составляет около 83%.

При метаболизме препарата образуются два метаболита, которые в последующем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов.

Показания к применению

Как правило, препарат Велкейд назначается при:

• множественной миеломе;
• мантийноклеточной лимфоме у пациентов, которые уже получали терапию.

Противопоказания

Не рекомендовано применение данного лекарства при:

• повышенной чувствительности к его компонентам;
• поражениях перикарда;
• беременности, лактации;
• острых диффузных инфильтративных болезнях лёгких;
• детском возрасте.

Рекомендовано соблюдение осторожности при лечении пациентов с различными нарушениями работы печени, почек, судорогами или эпилепсией, диабетической нейропатией, обезвоживаниями, запорами и так далее.

Побочные эффекты

При лечении Велкейдом могут развиваться нежелательные реакции, способные захватить любые органы и системы организма: кроветворение, сердце и сосуды, дыхание, пищеварение, нервную систему, органы слуха, зрения и так далее.

Особенно часто это проявляется: тромбоцитопенией, нейтропенией, анемией, лейкопенией, лимфопенией, остановкой сердца, кардиогенным шоком, инфарктом миокарда, стенокардией, развитием или обострением хронической сердечной недостаточности, гипокинезией желудочков, отёчностью лёгких, одышкой, носовым кровотечением, кашлем, ринореей.

Также не исключено проявление: тошноты, рвоты, диареи, запора, снижения аппетита, боли в животе, стоматита, диспепсии, метеоризма, периферической нейропатии, парестезии, головной боли, полинейропатии, головокружений, спутанности сознания, депрессии, нарушения функций почек, дизурии, вертиго, снижения чёткости зрения, кожной сыпи и многого другого.

Велкейд, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Применение этого лекарственного препарата допустимо только для подкожного или внутривенного использования. Когда раствор вводят другими способами, возможен смертельный исход.

Следует отметить, что для приготовления раствора и введения этого препарата требуются соответствующие знания и опыт. Например, если лекарство назначают для введения внутривенно, то его концентрация составляет 1 мг, а для введения подкожно – 2,5 мг.

Расчёт концентрации выполняют с особой тщательностью, так как от этого зависит не только исход лечения, но и жизнь пациента.

При монотерапии раствор вводят подкожно или внутривенно, что нужно делать струйно около 3-5 секунд.

Терапевтическая дозировка составляет 1,3 мг к введению по 2 раза в неделю, на протяжении 14 дней. Обычно схема лечения предполагает введение в 1-й, 4-й, 8-й,11-й дни, затем делают перерыв в 10 дней. Между введениями препарата нужно соблюдать интервал не меньше 72 ч.

Эффективность терапии можно оценивать после 3-го и 5-го курса лечения. Достижение полноценного клинического ответа дополняют проведением ещё 2-х циклов лечения.

Длительная терапия Велкейдом – от 8 циклов – может проводиться как по стандартной схеме, так и в виде поддерживающей терапии, с 13 дневным перерывом.

Комбинированная терапия проводится внутривенно, струйно 3-5 сек, в комплексе с мелфаланом и преднизоном, которые принимают внутрь. Как правило, назначают 9 циклов на шесть недель. Первые 4 цикла препарат вводят еженедельно по 2 раза на 1-й, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 день. В циклы 5-9 рекомендуется применение раз в неделю, то есть на 1-й, 8, 22, 29 день.

Перед началом лечения пациенту необходимо пройти полное обследование, включающее сдачу лабораторных анализов.

Корректировку дозирования или терапевтической схемы может назначать только лечащий врач.

Передозировка

В случаях передозировки, когда применение допустимой дозы было выше в 2 раза, у пациентов развивалось острое снижение и тромбоцитопения, заканчивающиеся смертельным исходом.

Поэтому при передозировке необходимо незамедлительно сделать всё возможное для поддержки жизненных функций человека, постоянно контролировать их и проводить симптоматическое лечение.

Взаимодействие

Применение данного препарата со слабыми и средними ингибиторами изоферментов цитохрома, например, Кетоконазолом, Дексаметазоном могут несущественно изменить фармакокинетику бортезомиба.

Взаимодействие с Рифампицином приводит к снижению концентрации данного препарата.

Поэтому с сильными индукторами CYP3A4 – Карбамазепином, Фенитоином, Фенобарбиталом и зверобоем продырявленным – применять это лекарство не рекомендуется, так как может понизиться его эффективность.

Комбинация Мелфалан—Преднизон способна увеличить концентрацию бортезомиба, но клинического значения при этом не отмечено.

Иногда у больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные гипогликемические средства, развивается гипогликемия и гипергликемия.

Соблюдение осторожности необходимо при сочетании с Амиодароном, противовирусными средствами, нитрофурантоином, Изониазидом или статинами.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Лекарство можно поместить на хранение в тёмное место, недоступное детям, при комнатной температуре.

Срок годности

3 года.

Аналоги Велкейда

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Подобным действием также обладают: бортезомиб, Амилан-ФС, Бартизар и Борамилан ФС.

Алкоголь

Алкоголь способен вызвать сильные побочные действия и отразиться на эффективности лечения.

Отзывы о Велкейде

В большинстве случаев отзывы о Велкейде оставляют родственники пациентов, которые проходили лечение данным препаратом. Многие из них сообщают о высокой эффективности проведенной терапии, благодаря которой было остановлено дальнейшее развитие такого сложного заболевания, как миелома.

Встречаются сообщения, когда после 5-го курса оценка состояния пациента показала отсутствие моноклонального белка в крови и костном мозге. Однако в этот период ключевое значение имеет корректировка дозирования и схемы лечения, то есть грамотный подход врача. Дело в том, что известны случаи, когда снижение дозы приводило к возвращению тех показателей, которые были перед началом лечения.

Помимо этого, пользователи нередко сообщают, что одновременно с эффективностью терапии, отмечается развитие побочных эффектов. Обычно больных беспокоят сбои давления, одышка, тремор. Как правило, пациенты готовы терпеть побочные действия препарата, так как не всегда удаётся подобрать адекватную замену.

Таким образом, можно отметить, что эффективность терапевтического процесса во многом зависит от особенностей пациента и действий лечащего врача. В любом случае, отказываться от лечения не следует, а если возникают сомнения по поводу компетентности врача, можно всегда обратиться к другому специалисту.

Цена на Велкейд, где купить

Купить Велкейд в виде лиофилизата 3.5 мг можно по цене от 12000 рублей за 1 флакон.

Регистрационный номер

ЛС-000654

Торговое название препарата

ВЕЛКЕЙД^®

Международное непатентованное название

бортезомиб (bortezomib)

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Состав

Каждый флакон для одноразового применения содержит:
активное вещество: бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина – 3,5 мг [в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера].
вспомогательные вещества: маннитол – 35 мг, азот – q.s.

Описание

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство

Код АТХ – L01XX32

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89–120 для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40–193 часа.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений – соответственно 15–32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг?ч/мл при подкожном введении и 151 нг?ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы – 80,18-122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м². Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Показания к применению

ВЕЛКЕЙД^® предназначен для лечения

• множественной миеломы
• мантийноклеточной лимфомы

Противопоказания

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• поражение перикарда
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью

• нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• обмороки;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный прием гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• запор;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3А4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Способ применения и дозы

ВЕЛКЕЙД^® вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.

Лекарственный препарат ВЕЛКЕЙД^® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата ВЕЛКЕЙД^® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов ВЕЛКЕЙД^® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы – еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Пациентам, у которых терапия препаратом ВЕЛКЕЙД^® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом ВЕЛКЕЙД^®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата ВЕЛКЕЙД^®: 20 мг в день введения препарата ВЕЛКЕЙД^® и 20 мг в следующий день после введения препарата ВЕЛКЕЙД^®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом ВЕЛКЕЙД^® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом ВЕЛКЕЙД^® можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).
При появлении связанной с применением препарата ВЕЛКЕЙД^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе ВЕЛКЕЙД^® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом ВЕЛКЕЙД^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)	Снизить дозу до 1,0 мг/м² или изменить режим введения на 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)	Приостановить применение препарата ВЕЛКЕЙД® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата ВЕЛКЕЙД® до 0,7 мг/м² и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю.
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить применение препарата ВЕЛКЕЙД®

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

ВЕЛКЕЙД^® вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 ВЕЛКЕЙД^® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата ВЕЛКЕЙД^®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

ВЕЛКЕЙД® 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Велкейд® (1,3 мг/м²)	день – – день 1 4	день день 8 11	период отдыха	день день 22 25	день день 29 32	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м²) + Пpеднизон (60 мг/м²)	день день день день 1 2 3 4	– –	период отдыха	– –	– –	период отдыха
ВЕЛКЕЙД® 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Велкейд® 1,3 мг/м²	день – – – 1	день 8	период отдыха	день 22	день 29	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м²) + Пpеднизон (60 мг/м²)	день день день день 1 2 3 4	–	период отдыха	–	–	период отдыха

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• Содержание тромбоцитов должно быть ? 70000/мкл
• Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ? 1000/мкл
• Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
• Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
• Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата ВЕЛКЕЙД® (кроме дня 1)	Отложить введение препарата ВЕЛКЕЙД®
• Несколько отсрочек введения препарата ВЕЛКЕЙД® в одном цикле (?3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю)	Дозу препарата ВЕЛКЕЙД® снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м²; с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ?3 степени	Применение препарата ВЕЛКЕЙД® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом ВЕЛКЕЙД® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м²; с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата ВЕЛКЕЙД®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата ВЕЛКЕЙД^® должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом ВЕЛКЕЙД^®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы препарата ВЕЛКЕЙД^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата Велкейд^® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата ВЕЛКЕЙД^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата ВЕЛКЕЙД^® и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом ВЕЛКЕЙД^® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата ВЕЛКЕЙД^® описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^®.
В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

• Содержание тромбоцитов должно быть ? 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ? 1500/мкл
• Концентрация гемоглобина должна быть ? 8 г/дл ( ? 4,96 ммоль/л)
• Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом ВЕЛКЕЙД^® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность:
• Нейтропения ? 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл	Терапия препаратом ВЕЛКЕЙД® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ? 750/мкл, содержание тромбоцитов ? 25000/мкл • Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить • Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ? 750/мкл содержание тромбоцитов ? 25000/мкл, то доза препаратом ВЕЛКЕЙД® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², или с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²)
• Содержание тромбоцитов ® (кроме дня 1)	Отложить введение препарата ВЕЛКЕЙД®
Негематологическая токсичность ? 3 степени	Применение препарата ВЕЛКЕЙД® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом ВЕЛКЕЙД® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², или с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата ВЕЛКЕЙД®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД^®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата ВЕЛКЕЙД^® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать ВЕЛКЕЙД^® в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата ВЕЛКЕЙД^® у пациентов с нарушениями функции печени

Степень тяжести нарушений функции печени	Концентрация билирубина	Активность АСТ	Изменение начальной дозы
Легкая	≤1,0x ВГН	>ВГН	Не требуется
>1,0x — 1,5x ВГН	любая	Не требуется
Средняя	>1,5x — 3x ВГН	любая	Требуется назначать ВЕЛКЕЙД® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м² в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м² или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м² в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	>3x ВГН	любая

АСТ = аспартатаминотрансфераза
ВГН = верхняя граница нормы

Способ применения

ВЕЛКЕЙД^® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения – 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения – 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Велкейд^® можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.

Побочное действие

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^® и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^® отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата ВЕЛКЕЙД^®.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
нечасто – инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в т.ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
редко – менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы):

редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
часто – лейкопения, лимфопения;
нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность;
редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
редко – гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

очень часто – снижение аппетита;
часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения:

часто – расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто – вертиго;
нечасто – звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритимия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);
редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор;
часто – кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
нечасто – панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез.
редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто – изменение активности «печеночных» ферментов;
нечасто – гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень часто – костно-мышечные боли;
часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто – нарушение функции почек;
нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
редко – раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врождённые, семейные и наследственные нарушения:

редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:

очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения;
часто – отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;
нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
редко – смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей:

часто – понижение массы тела;
нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;
редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур:

нечасто – падения, контузии;
редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические процедуры:

редко – активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата ВЕЛКЕЙД^® у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка

Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к препарату ВЕЛКЕЙД^® не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД^® показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД^®, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – сильным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД^® показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат ВЕЛКЕЙД^® вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Особые указания

Лечение препаратом ВЕЛКЕЙД^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении препарата ВЕЛКЕЙД^® интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат ВЕЛКЕЙД^® показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия препаратом ВЕЛКЕЙД^® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом ВЕЛКЕЙД^® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ? 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат ВЕЛКЕЙД^®. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата ВЕЛКЕЙД^®. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата ВЕЛКЕЙД^®. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата ВЕЛКЕЙД^® в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом ВЕЛКЕЙД^®. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата ВЕЛКЕЙД^®. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата ВЕЛКЕЙД^® ниже, чем таковая при внутривенном введении.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат ВЕЛКЕЙД^® в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия препаратом ВЕЛКЕЙД^® часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата ВЕЛКЕЙД?. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^® ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать ВЕЛКЕЙД^® в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней – тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих ВЕЛКЕЙД^® отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии – редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует прекратить прием препарата ВЕЛКЕЙД^®. Безопасность возобновления терапии препаратом ВЕЛКЕЙД^® после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом ВЕЛКЕЙД^®. У пациентов, получающих терапию препаратом ВЕЛКЕЙД^®, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении препарата ВЕЛКЕЙД? наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом ВЕЛКЕЙД^® для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости – аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата ВЕЛКЕЙД^® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом ВЕЛКЕЙД^® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом ВЕЛКЕЙД^® головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг. По 38,5 мг препарата (соответствует 3.5 мг бортезомиба) в бесцветный стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука, обкатанный алюминиевым колпачком с пластмассовым компонентом или укупоренный колпачком комбинированным. Один флакон помещают в контурную ячейковую упаковку. Каждую контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте.
После растворения ВЕЛКЕЙД^® можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»
450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Держатель регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия,
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2.

В целом, показатели безопасности препарата ВЕЛКЕЙД® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата ВЕЛКЕЙД® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата ВЕЛКЕЙД®.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто >10%. часто — 1-10%. нечасто — 0,1-1%, редко — 0,01-0.1%, очень редко <0,01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения. нейтропения. анемия: часто — лейкопения, лимфопения;

нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия;

редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — остановка сердца, кардиогенный шок. инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная атриовентрикулярная блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение артериального давления;

нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии. экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран. «приливы» крови;

редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны органов дыхания:

очень часто — одышка,

часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье;

редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны системы пищеварения:

очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита;

часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту;

нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия. гипербилирубинемия, увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; редко — печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы:

очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, головная боль;

часто — полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия. гипестезия. тремор;

нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, судорожные движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»;

редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром. Психические нарушения:

часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность;

нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы:

часто — нарушение функции почек, дизурия;

нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха:

часто — вертиго;

нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения:

часто — снижение четкости зрения, боль в глазах;

нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы:

нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто — нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — кожная сыпь;

часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь. зуд. покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема;

нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд,

макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век. отек лица, дерматит.

алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение

структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита);

очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы:

очень часто — миалгия;

часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия. боли в костях, боли в спине;

нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.

Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит. При экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Нарушения метаболизма:

часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия;

нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия. гипокальциемия. гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия. дефицит витамина В12, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Изменения лабораторных показателей:

часто — уменьшение массы тела, увеличение активности лактатдегидрогеназы крови;

нечасто — увеличение активности щелочной фосфатазы крови, увеличение концентрации мочевины

в крови, увеличение активности гаммаглутамилтранферазы. увеличение активности амилазы крови,

уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного

белка.

Прочие:

очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный);

часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций;

нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела: редко — герпетический менингоэнцефалит. септический шок.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата ВЕЛКЕЙД™’ у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантииноклсточнои лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.