Венлафаксин инструкция по применению отзывы форум

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

действующее вещество: венлафаксин;

1 таблетка содержит венлафаксина гидрохлорида в пересчете на венлафаксин 75 мг

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, светло-желтого цвета, верхняя и нижняя поверхности плоские, края поверхностей скошены, с насечкой для деления с одной стороны. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Антидепрессанты. Венлафаксин.

Код АТХ N06A X16.

Фармакологические.

Механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с потенцированием нейромедиаторной активности в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и его активный метаболит O-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит при однократном или многократном введении снижают β-адренергические реакции. Они одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттера и связывание рецепторов.

Венлафаксин фактически не имеет аффинности к мускариновых, холинергических, H 1 -гистаминергичних или α 1 адренорецепторов in vitro . Фармакологическое действие на эти рецепторы может быть связана с различными побочными реакциями, которые наблюдались также при применении других антидепрессантов, а именно: с антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми побочными реакциями.

Венлафаксин не угнетает активность моноаминоксидазы (МАО).

Исследование иn vitro показали, что венлафаксин не имеет родства с опиатными или бензодиазепиновым рецепторами.

Фармакокинетика.

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита ОДВ. Период полувыведения венлафаксина составляет 5 ± 2 ч, а ОДВ — 11 ± 2 ч. При многократном применении равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 суток. Венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику в диапазоне доз 75 — 450 мг / сут.

Показания

Лечение больших депрессивных эпизодов.

Профилактика рецидивов больших депрессивных эпизодов.

• Повышенная чувствительность к венлафаксина или к любому из компонентов препарата
• сопутствующая терапия с любыми ингибиторами МАО (обратимыми, необратимыми, селективными и неселективными)
• высокий риск тяжелой желудочковой аритмии у пациента (например, в случае значительной дисфункции левого желудочка сердца III — IV функционального класса по критериям Нью-Йоркской Ассоциации сердца)
• тяжелая степень артериальной гипертензии (артериальное давление 180/115 мм рт. ст. и выше до начала терапии)
• глаукома;
• тяжелая печеночная и / или почечная недостаточность
• нарушение мочеиспускания в связи с недостаточным оттоком мочи (например, заболевания предстательной железы).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Венлафаксин не следует применять в комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Применение венлафаксина может начинаться не ранее чем через 14 дней после окончания терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 суток перед началом терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Оборотные селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома комбинация венлафаксина с оборотными селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид, противопоказана. Применение венлафаксина можно начинать не ранее чем через 14 дней после окончания терапии оборотными ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 суток перед началом терапии оборотными ингибиторами МАО.

Оборотные неселективные ингибиторы МАО (линезолид)

Одновременное применение антибиотика линезолид (слабый оборотный неселективный ингибитор МАО) с венлафаксином противопоказано.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, недавно прекратили лечение ингибиторами МАО и начали терапию венлафаксином или прекратили лечение венлафаксином незадолго до начала приема ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, усиленное потоотделение, тошнота, рвота, гиперемия, головокружение и гипертермию с признаками, подобными злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), судороги и летальный исход.

серотониновый синдром

При лечении венлафаксином может развиться серотониновый синдром, в частности при одновременном применении с лекарственными средствами, которые влияют на серотонинергической нейромедиаторных систему (включая триптанами, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИЗЗСН), литий, сибутрамин, трамадол, препараты зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum )), с лекарственными средствами, которые нарушают метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), или с предшественниками серотонина (например добавками триптофана). Симптомы серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, вегетативную лабильность, нейромышечные нарушения и / или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Если совместное применение венлафаксина и СИОЗС, СИЗЗСН или антагониста серотониновых рецепторов (триптофана) клинически обусловлено, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как триптофан) не рекомендуется.

Средства, влияющие на ЦНС

Риск применения венлафаксина в сочетании с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, ни был систематически исследован. Поэтому следует быть осторожными, применяя венлафаксин в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС.

этанол

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием этанола НЕ усиливается после применения венлафаксина, однако пациенты должны воздерживаться от употребления алкогольных напитков во время применения препарата.

Влияние других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

Исследование влияния фармакокинетики кетоконазола на быстрые (ШМ) и медленные метаболизаторы (ПМ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70% и 21% в ПМ и ШМ CYP2D соответственно) и ОДВ (33% и 23% в ПМ и ШМ CYP2D6 соответственно) после применения кетоконазола. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (например атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, Посаконазол, кетоконазол, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повышаться уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства

литий

При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром.

диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепаму. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Неизвестно, существует фармакокинетическая и / или фармакодинамическая взаимодействие с другими бензодиазепинами.

имипрамин

Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-дезимипрамину в 2,5 — 4,5 раза при применении венлафаксина в дозе 75 — 150 мг в сутки. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и имипрамина.

галоперидол

В ходе исследования фармакокинетики галоперидола наблюдалось 42% снижение почечного клиренса, 88% повышение максимальной концентрации в плазме и 70% увеличение AUC галоперидола без изменения его периода полувыведения. Этот факт следует учитывать при совместном применении галоперидола и венлафаксина.

рисперидон

Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику активных компонентов (рисперидона и 9-гидрокси). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в ходе исследования фармакокинетики обоих препаратов приводило к повышению плазменной концентрации метопролола примерно на 30 — 40%, не меняя при этом плазменную концентрацию его активного метаболита α-гидроксиметопрололу. Клиническая значимость этого явления у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетику венлафаксина и его активного метаболита ОДВ. Следует соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина и метопролола.

индинавир

При одновременном применении венлафаксина с индинавиром AUC индинавира уменьшается на 28%, C max — на 36%. Фармакокинетические параметры венлафаксина и его метаболита ОДВ не изменяются. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

варфарин

Венлафаксин может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина.

циметидин

В состоянии равновесия циметидин ингибировал метаболизм венлафаксина «первого прохождения», но существенно не влиял на образование и выведение ОДВ. Однако у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени лекарственное взаимодействие может быть выраженной.

Препараты, ингибирующие CYP2D6

Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется в активный метаболит ОДВ под влиянием CYP2D6. Этот изофермент, который отвечает за генетический полиморфизм, является главным для метаболизма многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность взаимодействия между венлафаксином и препаратами-ингибиторами CYP2D6. Лекарственные взаимодействия, которые приводят к снижению преобразования венлафаксина в ОДВ, потенциально повышают сывороточную концентрацию венлафаксина и снижают концентрацию его активного метаболита. Профиль фармакокинетики венлафаксина у пациентов, получавших один ингибитор CYP2D6 в одно и то же время, не может существенно отличаться от профиля таковой у пациентов с малой метаболической способностью CYP2D6; по этой причине корректировать дозы.

Препараты, которые метаболизируются под действием изоферментов цитохрома Р450

Венлафаксин не ингибируется in vitro толбутамид (субстрат CYP1A2), CYP2C19, CYP3A4, метаболизм кофеина.

Антигипертензивные и противодиабетические средства

Не выявлено клинически значимых взаимодействий венлафаксина с антигипертензивными и противодиабетическими препаратами.

Оценка потенциальной пользы комбинированной терапии венлафаксином и другими антидепрессантами не проводилась. Польза комбинации электросудорожной терапии с лечением венлафаксином НЕ оценивалась.

После завершения лечения венлафаксином повышение уровня клозапина мало временную связь с проявлением побочных эффектов, включая судорожные припадки.

Венлафаксин сочетается с белками плазмы на 27%, тогда как ОДВ — на 30%. Таким образом, лекарственные взаимодействия, обусловленные сочетанием с белками венлафаксина и его основного метаболита, могут не происходить. Венлафаксин не ингибируется тольбутамид — субстрат CYP1A2 in vitro , не ингибируется метаболизм кофеина не ингибируется CYP2C19 in vitro ; не ингибируется CYP3A4 in vitro ; венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6; в связи с тем, что элиминация венлафаксина происходит с помощью CYP2D6 и CYP3A4, нежелательно применять одновременно эти сильные ингибиторы изоферментов.

Риск суицида / суицидальных мыслей или ухудшение клинического состояния

Данные исследований показали, что у пациентов в возрасте до 25 лет существует повышенный риск развития суицидального поведения. Депрессия характеризуется повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения себе вреда и попыток самоубийства (суицидальных действий). Этот риск существует до достижения ремиссии. Поскольку возможно отсутствие улучшения состояния в первые несколько недель или в течение длительного времени после начала лечения, пациенты нуждаются в тщательном наблюдении к улучшению их состояния. Общий опыт лечения антидепрессантами показывает, что риск суицида повышается на ранних этапах выздоровления.

Другие психические расстройства, при которых назначают венлафаксин, также характеризуются повышенным риском суицидальных действий. Кроме того, эти расстройства могут сопровождаться большим депрессивным расстройством, поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует принимать такие же меры безопасности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты, в анамнезе которых указаны суицидальные действия, а также пациенты с выраженной степенью суицидального мышления еще до начала лечения имеют более высокий риск возникновения мыслей о самоубийстве или попыток самоубийства и должны находиться под медицинским наблюдением во время лечения.

Во время лечения венлафаксином, особенно на ранней стадии лечения, а также после изменения дозы, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, прежде всего за пациентами группы риска.

Пациентов (а также лиц, ухаживающих за пациентами) нужно предупредить о необходимости немедленно обращаться к врачу в случае ухудшения клинического состояния, появления суицидальных действий или мыслей и необычных изменений поведения.

Мания / гипомания

У пациентов с расстройствами настроения, которые получают антидепрессанты, включая венлафаксин может развиться мания или гипомания. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с биполярными расстройствами в семейном анамнезе.

В клинических исследованиях не доказано, что у пациентов, принимающих венлафаксин, развивается лекарственная зависимость, устойчивость к терапии или возникает необходимость в повышении дозы.

При отмене венлафаксина возможно развитие головокружения, сенсорных нарушений (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонница и глубокого сна), возбуждение или беспокойство, тошноты и / или рвоты, тремора и головной боли, диареи, сердцебиение, усиленного потоотделения, эмоциональной нестабильности.

агрессия

У пациентов, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин может развиться агрессия. Об этом сообщалось в начале лечения, после изменения дозы и при прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с агрессией в анамнезе.

Акатизия / психомоторное беспокойство

Применение венлафаксина сопровождается развитием акатизии, которая субъективно характеризуется неприятным или тревожным беспокойством, необходимостью частого передвижения, неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще всего это возникает в первые несколько недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, повышение дозы может оказаться губительным.

серотониновый синдром

При лечении венлафаксином, особенно в сочетании с другими средствами, такими как ингибиторы МАО, которые могут действовать на серотонинергической нейромедиаторных систему, может развиваться потенциально опасный для жизни серотониновый синдром. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например тревожное возбуждение, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например тахикардия, нестабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например гиперрефлексия, нарушение координации) и / или желудочно кишечные расстройства (например тошнота, рвота, диарея). Лечение венлафаксином не следует начинать по крайней мере в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО. После прекращения приема венлафаксина терапию ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 7 дней.

Злокачественный нейролептический синдром

С осторожностью применять пациентам, которые применяют нейролептические препараты, в связи с риском развития злокачественного нейролептического синдрома.

глаукома

Имеются сообщения о возникновении мидриаза в связи с приемом венлафаксина. Поэтому рекомендуется, чтобы пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой закрытоугольной глаукомы было установлено тщательное наблюдение.

артериальное давление

Венлафаксин, в зависимости от дозы, может повышать артериальное давление. Необходимо тщательно наблюдать за параметрами артериального давления у всех пациентов и до начала лечения венлафаксином нормализовать артериальное давление, рекомендуется измерять периодически — в начале лечения и после повышения дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых основное заболевание могло быть вызвано повышением артериального давления, например у пациентов с нарушением сердечной функции. Возможно развитие постуральной гипертензии, поэтому пациентов, особенно пожилого возраста, необходимо предупреждать о возможном головокружение, нарушение моторной координации.

Частота сердечных сокращений

Может расти частота сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз. Пациентам, общее состояние которых может зависеть от частоты сердечных сокращений, следует быть осторожными.

Заболевания сердца и риск аритмии

Применение венлафаксина не исследовался у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточности. Поэтому таким пациентам венлафаксин следует применять с осторожностью.

Перед назначением венлафаксина у пациентов с высоким риском тяжелой сердечной аритмии необходимо взвесить соотношение риск / польза.

С осторожностью следует применять пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в связи с риском развития желудочковой аритмии. На ЭКГ могут быть изменения интервалов PR, QTc.

судороги

Во время терапии венлафаксином возможны судороги. Венлафаксин следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе. Такие пациенты следует установить тщательное наблюдение. При развитии судорог лечение следует прекратить.

гипонатриемия

При применении венлафаксина может развиваться гипонатриемия и / или синдром недостаточной секреции АДГ. Это чаще всего наблюдалось у пациентов при дегидратации или снижении объема крови. Пациенты пожилого возраста, больные, принимающие диуретики, и, наоборот, находящихся в состоянии дегидратации, имеют повышенный риск развития гипонатриемии. Это необходимо учитывать, когда у пациента возникают сонливость, спутанность сознания, судороги.

аномальные кровотечения

Лекарственные препараты, которые подавляют захвата серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Риск кожных кровотечений и кровотечений из слизистой оболочки, включая желудочно-кишечные кровотечения, повышенное у пациентов, принимающих венлафаксин. Венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты или ингибиторы функции тромбоцитов.

Холестерин сыворотки крови

При длительном лечении венлафаксином необходимо измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение со средствами для снижения массы тела

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с лекарственными средствами для снижения массы тела, включая фентермин, не установлены. Не рекомендуется одновременное применение венлафаксина и средств для снижения массы тела. Венлафаксин не показан для снижения массы тела ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими средствами.

прекращение лечения

При прекращении лечения обычно возникают симптомы отмены, особенно при резком прекращении лечения.

Риск развития симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в том числе продолжительности лечения и дозы, а также скорости снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или беспокойство, тошнота и / или рвота, тремор и головная боль являются самыми распространенными реакциями отмены, о которых сообщалось. В основном указанные симптомы являются легкими или умеренными; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Симптомы обычно возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, но зарегистрировано несколько случаев появления таких симптомов у пациентов, случайно пропустили прием дозы препарата. Обычно эти симптомы исчезают без лечения в течение 2 недель, хотя у отдельных больных они могут присутствовать дольше (2 — 3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей больного.

Сухость во рту

При лечении венлафаксином может возникать ощущение сухости во рту. Это увеличивает риск кариеса, и пациентам следует напомнить о важности гигиены зубов.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести и с циррозом печени необходимо уменьшить дозу венлафаксина.

лактоза

Таблетки венлафаксин содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы / галактозы не следует применять этот препарат.

соединения натрия

Это лекарственное средство содержит натрия крахмала (тип А). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, придерживаются натрийконтрольованои диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

Исследования по применению венлафаксина с участием беременных женщин не проводились. Исследование влияния на репродуктивную активность у животных недостаточны. Потенциальный риск для человека неизвестен. Венлафаксин увеличивает риск ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ гипертензии легких новорожденных. В случае применения венлафаксина матерью до родов у новорожденного возможно синдром отмены препарата. Применение венлафаксина беременным женщинам противопоказано.

кормление грудью

Венлафаксин и его метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко в значительном количестве, что может вызвать тяжелые побочные реакции у младенца; поэтому применение венлафаксина при кормлении грудью противопоказано. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Любая терапия психотропными препаратами может нарушать способность мыслить или выполнять двигательные функции. Учитывая побочные эффекты со стороны ЦНС, пациентам, принимающим венлафаксин, следует удостовериться, что способность к концентрации внимания и координации движений не нарушены.

Препарат применяют перорально. Рекомендуется принимать во время еды, желательно в одно и то же время.

Большие депрессивные эпизоды

Рекомендованная начальная доза венлафаксина составляет 75 мг / сут ее применяют по 2 или 3 приема. Пациентам, для которых начальная доза 75 мг / сут не является эффективной, можно повысить ее до максимальной — 375 мг / сут. Повышение дозы следует проводить с интервалом 2 недели и более. В тяжелых случаях дозу можно повышать с короткими интервалами, но не менее 4 дня.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует достаточно длительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая. Длительное лечение может также быть целесообразным и для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов (ВИЭ). В большинстве случаев рекомендуемая доза, которую применяют для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов, равна дозе, которую применяют для лечения обычного эпизода депрессии.

После ремиссии лечение антидепрессивными лекарственными средствами необходимо продолжать не менее 6 месяцев.

Применение пожилым пациентам

Возраст пациента не требует изменения дозы. Однако при лечении пожилых пациентов следует быть осторожными (например, в связи с возможным нарушением функции почек, вероятностью изменения чувствительности и аффинности нейромедиаторов, что происходит с возрастом). Нужно применять самую низкую эффективную дозу, а при повышении дозы пациенты должны находиться под медицинским наблюдением.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности рекомендуется уменьшить суточную дозу на 50%. Однако, учитывая межсубъектных вариабельность клиренса, желательно к подбору дозы подходить индивидуально.

Данные по применению венлафаксина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности ограничены. Поэтому при лечении таких пациентов следует быть осторожными и уменьшать суточную дозу более чем на 50%. Перед назначением препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Хотя пациентам со скоростью клубочковой фильтрации 30 — 70 мл / мин коррекции дозы не требуется, в любом случае следует соблюдать осторожность. Пациентам, находящимся на гемодиализе, и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл / мин) рекомендуется уменьшить дозу на 50%. Учитывая межсубъектных вариабельность клиренса у таких пациентов, желательно до подбора дозы подходить индивидуально.

Синдром отмены после прекращения приема венлафаксина

Следует избегать резкого прекращения лечения венлафаксином. После прекращения лечения рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1 — 2 недель, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены. Если после снижения дозы или приостановления лечения возникают симптомы непереносимости, следует рассмотреть возможность возврата к ранее назначенной дозы. В дальнейшем врач может продолжать снижать дозу, но медленнее.

Дети.

Эффективность и безопасность венлафаксина для детей не установлены, поэтому препарат не применяют этой возрастной категории пациентов.

Симптомы. Тахикардия, изменение уровня сознания (что варьирует от сонливости до комы), мидриаз, судороги, рвота, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада нервных волокон, удлинение QRS), желудочковая тахикардия и брадикардия, артериальная гипотензия, вертиго. Возможен летальный исход.

Лечение. Рекомендуется общая поддерживающая и симптоматическая терапия; мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей. Если существует риск аспирации, индукция рвоты не рекомендуется. Если лекарства принятые недавно и больной находится в сознании, проводят промывание желудка. Применение активированного угля может также уменьшить всасывание действующего вещества. Эффективность таких мероприятий, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, маловероятна. Специфический антидот венлафаксина неизвестен.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, желудочно-кишечное кровотечение; кровотечение из слизистых оболочек, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, дискразия (включая агранулоцитоз, апластической анемией, нейтропенией, панцитопению).

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня сывороточного холестерина, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипонатриемия, синдром нарушенного секреции АДГ.

Со стороны психики: необычные сновидения, снижение либидо, бессонница, нервная возбудимость, седативный эффект, спутанность сознания, деперсонализация, апатия, галлюцинации, тревожное возбуждение, маниакальные реакции, делирий, суицидальные мысли и суицидальное поведение (о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось в время терапии венлафаксином или сразу после прекращения терапии), фобии, нарушение речи (в том. ч. дизартрия), мания, гипомания, сердцебиение.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гипертонус мышц, тремор, парестезии, ступор, зевота, миоклонус, нарушения равновесия и координации (атаксия), акатизия, судороги, нейролептический злокачественный синдром (НЗС), серотонинергической синдром, экстрапирамидные реакции ( включая дистонией и дискинезии), поздняя дискинезия.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации, мидриаз, нарушение зрения, глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая torsades de pointes ), артериальная гипертензия, вазодилатация (преимущественно ощущение жара / приливы крови), ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, аритмии , кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: зевота, легочная эозинофилия, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, сухость во рту, снижение аппетита, анорексия, запор, рвота, нарушение вкуса, бруксизм, диарея, панкреатит, диспепсия, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: потоотделение (включая ночное потение), сыпь, алопеция, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, зуд, крапивница, реакции светочувствительности, сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение мочеиспускания (преимущественно затруднения), поллакиурия, задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочных желез: патологическая эякуляция / оргазм у мужчин, отсутствие оргазма, расстройства эрекции (импотенция), нарушения менструального цикла, связанные с увеличением нерегулярных кровотечений (например, меноррагия, метроррагия), патологический оргазм у женщин, галакторея, снижение сексуального желания.

Общие нарушения: астения (повышенная утомляемость), лихорадка, повышение температуры.

Синдром отмены. Прекращение лечения венлафаксином (особенно внезапное) обычно приводит к синдрому отмены. Чаще всего при резком прекращении лечения венлафаксином наблюдались такие побочные реакции, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), тревожное возбуждение или страх, тошнота и / или рвота, тремор, головную боль и гриппоподобный синдром, диарея, сердцебиение, усиленное потоотделение, эмоциональная нестабильность. Риск развития симптомов отмены зависит от нескольких факторов, в том числе от продолжительности лечения и дозы, а также от скорости снижения дозы. Симптомы обычно возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, но зарегистрировано несколько случаев появления таких симптомов у пациентов, случайно пропустили прием дозы препарата. Обычно эти реакции слабые или умеренные и проходят сами собой в течение 2 недель, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и / или длительными (2 — 3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей больного.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 в Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке из картона.

Контакты для обращений

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Венлафаксин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Венлафаксин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Венлафаксин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Венлафаксин

1-[2-(Диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол (в виде гидрохлорида)

Список кодов МКБ-10

Фармакологическое действие

—

антидепрессивное.

Фармакодинамика

Предполагается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его активный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина нейронами и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и ОДВ не обладают значительным сродством к мускариновым, гистаминовым или альфа₁-адренорецепторам in vitro. Предполагается, что активность в отношении этих рецепторов связана с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами, наблюдаемыми при применении других психотропных ЛС. Венлафаксин и ОДВ не обладают способностью ингибировать МАО.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Венлафаксин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется в печени. ОДВ является единственным основным активным метаболитом. На основании масс-балансового исследования, всасывается не менее 92% однократной дозы венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина составляет приблизительно 45%.

Пища не оказывает существенного влияния на всасывание венлафаксина или на образование активного метаболита. Степень связывания венлафаксина с белками плазмы человека составляет (27±2)% при концентрациях от 2,5 до 2215 нг/мл. Степень связывания ОДВ с белками плазмы человека составляет (30±12)% при концентрациях от 100 до 500 нг/мл. Взаимодействие других ЛС и венлафаксина, индуцированное связыванием с белками плазмы крови, не ожидается.

C_ss венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигались в течение 3 дней при многократном приеме. Венлафаксин и ОДВ продемонстрировали линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут (при введении по схеме каждые 8 ч). Плазменный клиренс, T_1/2 и V_ss венлафаксина и ОДВ не изменялись при многократном приеме. Стационарный плазменный клиренс венлафаксина и ОДВ в среднем (± стандартное отклонение) составляет (1,3±0,6) и (0,4±0,2) л/ч/кг, T_1/2 — (5±2) и (11±2) ч и V_ss — (7,5±3,7) и (5,7±1,8) л/кг соответственно. Когда одинаковые суточные дозы венлафаксина вводили либо 2, либо 3 раза в день, экспозиция (AUC) и колебание уровня венлафаксина и ОДВ в плазме крови были сопоставимы.

Применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением (150 мг 1 раз в день) обычно приводило к снижению C_max и удлинению T_maxпо сравнению с приемом в форме с быстрым высвобождением (2 раза в день) (таблица 1). При приеме равных суточных доз венлафаксина в виде разных лекарственных форм экспозиция как венлафаксина, так и ОДВ была одинаковой, а колебания концентрации в плазме были немного меньше при приеме в форме с пролонгированным высвобождением. Таким образом, венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения обеспечивает более медленную скорость, но такую же степень абсорбции по сравнению с таблетками с быстрым высвобождением.

Таблица 1

Сравнение значений C_max и T_max для венлафаксина и ОДВ после приема внутрь различных форм венлафаксина

Время приема (до полудня по сравнению с приемом после полудня) не влияло на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ из капсул с пролонгированным высвобождением.

Метаболизм и элиминация

После всасывания венлафаксин подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму в печени, прежде всего в ОДВ, но также и в N-десметилвенлафаксин, N,O-дидесметилвенлафаксин и другие второстепенные метаболиты. Исследования in vitro показывают, что образование ОДВ катализируется CYP2D6, это было подтверждено в клиническом исследовании, показывающем, что у пациентов с низким уровнем CYP2D6 (медленные метаболизаторы) наблюдались повышенные уровни венлафаксина и сниженные уровни ОДВ по сравнению с людьми с нормальными уровнями CYP2D6 (быстрые метаболизаторы).

Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 ч в виде неизмененного венлафаксина (5%), неконъюгированного (29%) или конъюгированного (26%) ОДВ и других второстепенных неактивных метаболитов (27%). Почечная элиминация венлафаксина и его метаболитов является основным путем выведения.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Фармакокинетический анализ данных двух исследований с участием 404 пациентов, получавших венлафаксин 2 или 3 два раза в день, показал, что нормализованные по дозе минимальные уровни венлафаксина или ОДВ в плазме крови не изменялись в зависимости от возрастных или гендерных различий. Корректировка дозы в зависимости от возраста или пола пациента, как правило, не требуется.

Печеночная недостаточность. У 9 пациентов с циррозом печени фармакокинетические характеристики как венлафаксина, так и ОДВ значительно изменились после перорального приема венлафаксина. T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 30%, а клиренс снижался примерно на 50% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. T_1/2 ОДВ удлинялся примерно на 60%, а клиренс снижался примерно на 30% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Отмечена большая межиндивидуальная вариабельность. У трех пациентов с более тяжелым циррозом печени наблюдалось более существенное снижение клиренса венлафаксина (около 90%) по сравнению со здоровыми добровольцами.

В другом исследовании венлафаксин вводили перорально и в/в здоровым добровольцам (n=21), а также пациентам с печеночной недостаточностью класса A (n=8) и B (n=11) по Чайлд-Пью (слабая и умеренная степень соответственно). Биодоступность венлафаксина увеличивалась в 2–3 раза, T_1/2 был примерно в два раза больше, а клиренс снижался более чем наполовину по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 ОДВ при пероральном приеме удлинялся примерно на 40%, в то время как его клиренс был аналогичен таковому у здоровых субъектов. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы венлафаксина у пациентов с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. В исследовании с участием пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 венлафаксина после перорального приема удлинялся примерно на 50%, а клиренс снижался примерно на 24% у пациентов с СКФ 10–70 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% по сравнению со здоровыми добровольцами. Аналогичным образом, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 40%, хотя клиренс не изменялся. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56% по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Частота опухолей не увеличивалась при введении венлафаксина мышам или крысам. Венлафаксин вводили мышам через зонд в течение 18 мес в дозах до 120 мг/кг/сут, что в 1,7 раза превышало МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Венлафаксин также вводили крысам через желудочный зонд в течение 24–27 мес в дозах до 120 мг/кг/сут. У крыс, получавших дозу 120 мг/кг, концентрация венлафаксина в плазме при вскрытии была равной (самцы крыс) и в 6 раз выше (самки крыс) по сравнению с концентрациями в плазме у пациентов, получавших МРДЧ. Плазменные уровни ОДВ были ниже у крыс, чем у пациентов, получавших МРДЧ.

ОДВ, вводимый через зонд мышам и крысам в течение 2 лет, не увеличивал частоту возникновения опухолей ни в одном из исследований. Мыши получали ОДВ в дозах до 500/300 мг/кг/сут (дозу снижали после 45 нед приема). Экспозиция в дозе 300 мг/кг/сут была в 9 раз больше, чем при дозе 225 мг/сут для человека. Крысам вводили ОДВ в дозах до 300 мг/кг/сут (самцы) или 500 мг/кг/сут (самки). Экспозиция при самой высокой дозе была примерно в 8 (самцы) или 11 (самки) раз больше, чем при дозе 225 мг/сут у человека.

Венлафаксин и ОДВ не были мутагенными в тесте обратной мутации Эймса в бактериях сальмонеллы или при анализе на прямую генную мутацию в клетках яичника китайского хомячка и в тесте HGPRT на клетках млекопитающих. Венлафаксин также не проявлял мутагенного или кластогенного действия в анализе трансформации клеток мышей BALB/c-3T3 in vitro, анализе обмена сестринских хроматид в культивируемых клетках яичника китайского хомячка или анализе хромосомных аберраций in vivo в клетках костного мозга крыс. ОДВ не был кластогенным в анализе хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка in vitro или в анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс.

Исследования венлафаксина на репродуктивную функцию и фертильность у крыс не выявили побочных эффектов венлафаксина на мужскую или женскую фертильность при пероральном приеме доз, в 2 раза превышающих МРДЧ 225 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела. Однако снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором самцам и самкам крыс вводили ОДВ до и во время спаривания и беременности. Это произошло при воздействии ОДВ (AUC), примерно в 2–3 раза большем, чем при приеме венлафаксина в дозе 225 мг/сут человеком.

Клинические исследования

Большое депрессивное расстройство

Эффективность применения венлафаксина для лечения большого депрессивного расстройства была установлена в пяти плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. Четыре из них имели продолжительность 6 нед и проводились с участием взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям большой депрессии по DSM-III или DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам): два исследования проводились с титрованием дозы венлафаксина в диапазоне от 75 до 225 мг/сут (3 раза в день), в третьем применяли фиксированные дозы венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут (3 раза в день), в четвертом применяли дозы 25, 75 и 200 мг/сут (2 раза в сутки). Пятым было 4-недельное исследование с участием взрослых стационарных пациентов, отвечающих критериям DSM-III-R для большой депрессии с меланхолией, которым дозы венлафаксина титровали в диапазоне от 150 до 375 мг/сут (3 раза в день). В этих пяти исследованиях было показано, что венлафаксин значительно превосходит плацебо по крайней мере по 2 из следующих 3 показателей: оценка по шкале Гамильтона (общий балл), показатель депрессивного настроения по шкале Гамильтона и оценка по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания. Дозы от 75 до 225 мг/сут превосходили плацебо в амбулаторных исследованиях, а средняя доза около 350 мг/сут была эффективна у стационарных больных. Данные двух амбулаторных исследований с применением фиксированной дозы свидетельствуют о зависимости доза-ответ в диапазоне от 75 до 225 мг/сут. Имеющиеся данные не дают основания предположить, что ответ будет усиливаться при дозах более 225 мг/сут.

Отдельные исследования по изучению эффективности применения венлафаксина у пожилых людей не проводились, однако эта популяция была включена в число исследуемых пациентов. В целом примерно 2/3 всех пациентов в этих исследованиях составляли женщины. Предварительный анализ не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности в зависимости от возраста или пола.

В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для большого депрессивного расстройства, которые отреагировали на применение капсул пролонгированного высвобождения венлафаксина (75, 150 или 225 мг, 1 раз в сутки утром) в ходе 8-недельного открытого применения, были рандомизированы для продолжения лечения в той же дозе или для применения плацебо в течение 26 нед наблюдения за возникновением рецидива. Ответ во время открытой фазы определялся как балл по пункту тяжести заболевания CGI ≤3 и общий балл HAM-D-21 ≤10 при оценке на 56-й день. Рецидив во время двойного слепого этапа определяли как повторное появление большого депрессивного расстройства, отвечающего критериям DSM-IV и имеющего балл тяжести заболевания по шкале CGI ≥4 (умеренное заболевание), два последовательных эпизода с баллом тяжести CGI ≥4 или как итоговый балл тяжести заболевания CGI ≥4 для любого пациента, выбывшего из исследования по любой причине. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в капсулах с пролонгированным высвобождением, частота рецидивов в течение последующих 26 нед была значительно ниже по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Во втором долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-III-R для большой депрессии рецидивирующего типа, которые реагировали на применение венлафаксина в таблетках (от 100 до 200 мг/сут, 2 раза в день) в течение начальных 26 нед лечения (общий балл по шкале HAM-D-21 ≤12 на 56-й день оценки) и состояние которых продолжало улучшаться (определено при соблюдении следующих критериев в дни с 56-го по 180-й: отсутствие общего балла по HAM-D-21 ≥20, не более 2 суммарных оценок по шкале HAM-D-21 >10 и отсутствие баллов по шкале тяжести заболевания CGI ≥4 (средняя степень), были рандомизированы для продолжения применения венлафаксина в той же лекарственной форме или плацебо. Период последующего наблюдения за пациентами на предмет развития рецидива, определяемый как показатель тяжести заболевания по шкале CGI ≥4, составлял до 52 нед. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в таблетках, частота рецидивов в течение последующих 52 нед была значительно ниже, чем у получавших плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения генерализованного тревожного расстройства была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами (от 75 до 225 мг/сут), в одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы (от 75 до 225 мг в день) и одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированными дозами (37,5; 75 и 150 мг/сут) у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для генерализованного тревожного расстройства.

В одном 8-недельном исследовании венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением продемонстрировал превосходство над плацебо в дозах 75, 150 и 225 мг/сут, что измерялось по общей оценке по шкале Гамильтона (HAM-A), как тревоги, так и напряжения, и шкале CGI. Однако дозы 75 и 150 мг/сут не показали такой же эффективности, как самая высокая доза. Второе 8-недельное исследование, оценивавшее дозы 75 и 150 мг/сут и плацебо, показало, что обе дозы были более эффективны, чем плацебо, в отношении некоторых конечных показателей, однако доза 75 мг/сут была более стабильной по эффективности, чем доза 150 мг/сут. Зависимость доза-реакция для эффективности при генерализованном тревожном расстройстве не была четко установлена в изученном диапазоне доз от 75 до 225 мг/сут.

Два 6-месячных исследования, в одном из которых оценивали дозы венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением 37,5; 75 и 150 мг/сут, а в другом — от 75 до 225 мг/сут, показали, что суточные дозы 75 мг или выше были более эффективны, чем плацебо, по общему баллу, как по шкале тревоги и напряжения HAM-A, так и по шкале CGI, в течение 6 мес лечения. Хотя были также доказательства превосходства дозы 37,5 мг/сут над плацебо, эта доза не была столь стабильно эффективной, как более высокие дозы.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия)

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения социального тревожного расстройства была установлена в четырех двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором доз и с параллельными группами и в одном двойном слепом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании с параллельными группами и с фиксированной или гибкой дозой, которое включало дозы в диапазоне от 75 до 225 мг/сут у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для социального тревожного расстройства.

В этих исследованиях применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением было статистически более значимым по эффективности, чем плацебо, по изменению общего балла по шкале социальной тревожности Либовица от исходного уровня до конечной точки. В 6-месячном исследовании не выявлено доказательств большей эффективности у пациентов, получавших от 150 до 225 мг/сут, по сравнению с получавшими 75 мг/сут.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные показатели в этих исследованиях.

Паническое расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения панического расстройства была установлена в ходе двух двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для панического расстройства, с агорафобией или без нее. Пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом.

Эффективность оценивали на основе конечных показателй по трем изменениям: доля пациентов без полносимптомных панических атак при оценке по шкале паники и упреждающей тревоги, среднее изменение общего балла по шкале тяжести панического расстройства от исходного уровня до конечной точки и доля пациентов, оцененных как респондеры (значительное улучшение или очень сильное улучшение) по шкале CGI. В этих двух исследованиях венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением был статистически значимо более эффективным, чем плацебо (для каждой фиксированной дозы), по всем трем конечным точкам, но зависимость доза-ответ не была четко установлена.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные результаты в этих исследованиях.

В более долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для панического расстройства, которые ответили на 12-недельную открытую фазу с применением венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением, были рандомизированы в группы для получения той же дозы (75, 150 или 225 мг) или с переключением на плацебо для наблюдения за рецидивом в двойных слепых условиях. Ответ во время открытой фазы определялся как ≤1 полносимптомная паническая атака в неделю в течение последних 2 нед открытой фазы и балл оценки улучшения по CGI 1 (очень хорошее улучшение) или 2 (значительное улучшение). Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как наличие двух или более полносимптомных панических атак в неделю в течение 2 нед подряд или после прекращения приема из-за потери эффективности, как это было определено в ходе исследования. Рандомизированные пациенты находились в состоянии ответа в среднем в течение 34 дней до рандомизации. У пациентов, продолжавших принимать венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением в стадии рандомизации после 12-недельного открытого периода, наблюдалось статистически значимо более длительное время до рецидива.

Категория действия на плод по FDA — C.

Венлафаксин не вызывал пороков развития у потомства крыс или кроликов, получавших дозы, превышающие МРДЧ в 2,5 раза (крысы) или 4 раза (кролики) в расчете на площадь поверхности тела. Однако у крыс наблюдалось снижение веса детенышей, увеличение числа мертворожденных детенышей и смертности детенышей в течение первых 5 дней лактации, когда введение венлафаксина начинали во время беременности и продолжали до отлучения от матери. Причина этих смертей неизвестна. В репродуктивном исследования развития крыс и кроликов с введением ОДВ (основной метаболит венлафаксина у человека) признаков тератогенного действия не наблюдалось при экспозиции, равной 13 МРДЧ у крыс и 0,3 у кроликов.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

У новорожденных, матери которых получали венлафаксин в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и зондового питания (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития респираторного дистресса, цианоза, апноэ, судорог, нестабильности температуры, трудностей с кормлением, рвоты, гипогликемии, гипотонии, гипертонии, гиперрефлексии, тремора, нервозности, раздражительности и постоянного плача. Эти реакции согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены. Следует отметить, что в ряде случаев клиническая картина соответствовала серотониновому синдрому и результатам лекарственного взаимодействия.

При применении венлафаксина у беременных женщин в течение III триместра врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и преимущества лечения. Венлафаксин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода, и только в случае крайней необходимости.

Сообщалось, что венлафаксин и ОДВ проникают в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о целесообразности прекратить кормление грудью или прием венлафаксина, принимая во внимание важность этого ЛС для здоровья матери.

Побочные действия, связанные с прекращением лечения

В исследованиях II и III фазы 19% (537 из 2897) пациентов, принимавших венлафаксин, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (≥1%), которые приводили к прекращению приема и считались связанными с его применением (т.е. возникавшие с частотой примерно в два или более раз выше по сравнению с плацебо), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Наиболее частые побочные реакции венлафаксина в клинических исследованиях, %

¹ Знак − означает менее 1%.

² У мужчин.

Результаты контролируемых исследований

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в контролируемых клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением венлафаксина (частота ≥5%), которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо (т.е. частота как минимум в 2 раза выше, чем при применении плацебо), как следует из приведенной ниже таблицы 3, были астения, потливость, тошнота, запор, анорексия, рвота, сонливость, сухость во рту, головокружение, нервозность, беспокойство, тремор и нечеткость зрения, а также аномальная эякуляция/оргазм и импотенция у мужчин.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках в диапазоне доз от 75 до 375 мг/сут в краткосрочных (от 4 до 8 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. В этой таблице показана доля пациентов (%) в каждой группе, у которых в какой-то момент во время лечения был отмечен хотя бы один эпизод события. Зарегистрированные побочные реакции были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря COSTART.

Следует иметь ввиду, что эти данные нельзя использовать для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту развития побочных реакций нельзя сравнивать с данными, полученными в ходе других клинических исследований с использованием различных методов лечения, применения венлафаксина и исследователей. Приведенные данные, однако, дают лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту возникновения побочных эффектов в исследуемой популяции.

Таблица 3

Частота побочных реакций, возникавших после начала лечения, в ходе 4–8-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований, %¹

¹ Реакции, о которых сообщали не менее 1% пациентов, принимавших венлафаксин, число побочных реакций округлено до ближайшего целого. Реакции, частота которых при приеме венлафаксина была равна или меньше, чем в группах получавших плацебо, не указаны в таблице, но включали боль в животе, боль в спине, гриппоподобный синдром, лихорадку, сердцебиение, повышение аппетита, миалгию, артралгию, амнезию, гипестезию, ринит, фарингит, синусит, усиление кашля и дисменорею.

² Знак «−» означает частоту менее 1%.

³ Данные для пациентов мужского пола.

⁴ Данные для пациентов женского пола.

Дозозависимые побочные реакции

Сравнение частоты побочных реакций в исследовании с применением фиксированных доз венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут и плацебо выявило дозозависимость некоторых из наиболее частых побочных реакций, связанных с применением венлафаксина, как следует из таблицы 4. В таблицу включены побочные реакции, которые отмечались с частотой ≥5% по крайней мере в одной из групп получавших венлафаксин, и для которых частота встречаемости была как минимум в два раза выше частоты в группах плацебо для минимум одной таблетки венлафаксина. Тесты на потенциальную дозозависимость для этих реакций (тест Кохрана-Армитиджа с критерием точного двухстороннего значения p≤0,05) позволили предположить дозозависимость нескольких из них, включая озноб, гипертензию, анорексию, тошноту, возбуждение, головокружение, сонливость, тремор, зевоту, потливость и аномальную эякуляцию.

Таблица 4

Частота побочных реакций, возникших после начала лечения в исследовании по сравнению доз, %

Адаптация к определенным побочным реакциям

В течение 6-недельного периода наблюдения отмечались признаки адаптации к некоторым побочным реакциям при продолжении терапии (например, головокружение и тошнота), но в меньшей степени к другим эффектам (например, аномальная эякуляция и сухость во рту).

Изменения жизненно важных функций

Применение венлафаксина (усредненное по всем группам доз) в клинических исследованиях ассоциировалось со средним увеличением частоты пульса примерно на 3 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений у получавших плацебо. В исследовании с гибким подбором доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозой более 300 мг/сут средний пульс увеличился примерно на 2 уд./мин по сравнению с уменьшением примерно на 1 уд./мин у получавших плацебо.

В контролируемых клинических исследованиях применение венлафаксина было связано с повышением дАД в среднем от 0,7 до 2,5 мм рт.ст. при всех дозах по сравнению со средним снижением в диапазоне от 0,9 до 3,8 мм рт.ст. у получавших плацебо. Однако существует дозозависимость повышения АД (см. «Меры предосторожности»).

Изменения результатов лабораторных исследований

Среди биохимических и гематологических параметров сыворотки крови, отслеживавшихся в ходе клинических исследований венлафаксина, статистически значимое различие с плацебо наблюдалось только для уровня Хс. В предрегистрационных исследованиях применение венлафаксина ассоциировалось со средним конечным повышением уровня общего Хс на фоне терапии на 3 мг/дл.

У пациентов, получавших венлафаксин в течение не менее 3 мес в плацебо-контролируемых 12-месячных дополнительных исследованиях, было отмечено среднее конечное увеличение уровня общего Хс на фоне терапии на 9,1 мг/дл по сравнению со снижением на 7,1 мг/дл у пациентов, получавших плацебо. Это увеличение зависело от продолжительности исследования и, как правило, было больше при более высоких дозах. Клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке крови, определяемое как конечное повышение уровня Хс в сыворотке крови на фоне терапии на ≥50 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и до значения ≥261 мг/дл или как среднее в ходе терапии повышение уровня Хс в сыворотке крови на ≥50 мг/дл от исходного уровня и до значения ≥261 мг/дл, было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Изменения ЭКГ

При анализе ЭКГ 769 пациентов, получавших венлафаксин, и у 450 пациентов, принимавших плацебо, в контролируемых клинических исследованиях, единственное наблюдаемое статистически значимое различие касалось ЧСС — среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем на 4 уд./мин у пациентов, получавших венлафаксин. В исследовании с применением гибких доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозе более 300 мг/сут среднее изменение ЧСС составило 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин у получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе дорегистрационной оценки венлафаксина

В ходе клинических исследований венлафаксин в таблетках многократно применялся у 2897 пациентов в исследованиях II и III фазы. Кроме того, 705 пациентов с большим депрессивным расстройством получали венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением в многократных дозах в рамках III фазы исследований, а 96 пациентов получали таблетки венлафаксина. Во время этих исследований в III фазе венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением многократно получал 1381 пациент с генерализированным тревожным расстройством и 277 пациентов с социальным тревожным расстройством. Условия и продолжительность экспозиции венлафаксина в обеих исследовательских программах сильно различались и включали (в перекрывающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования, неконтролируемые и контролируемые исследования, стационарные (таблетки венлафаксина) и амбулаторные исследования с фиксированными дозами и исследования с титрованием доз. Побочные реакции, отмеченные в этих исследованиях, регистрировались исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно дать значимую оценку доли лиц, испытавших побочные реакции, без предварительной группировки схожих типов этих реакций в меньшее число стандартных категорий событий.

Ниже приведены зарегистрированные побочные реакции, классифицированные с использованием стандартной терминологии словаря COSTART. Они представляют собой частоту побочных реакций, отмечавшихся у 5356 пациентов, получавших многократные дозы любой из форм венлафаксина, у которых наблюдалось явление указанного типа по крайней мере один раз во время его приема. Включены все зарегистрированные события, за исключением уже перечисленных в таблице 2 и имевших отдаленную причинную связь с применением ЛС. Использовался наиболее информативный термин словаря COSTART. Важно подчеркнуть, что хотя приведенные ниже побочные реакции отмечались во время лечения венлафаксином, они не обязательно были вызваны им.

Побочные реакции перечислены по системам организма и в порядке убывания их частоты с использованием следующих категорий: часто — побочные реакции, возникавшие один или несколько раз не менее чем у 1/100 пациентов; нечасто — у 1/100–1/1000 пациентов; редко — менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны организма в целом: часто — случайная травма, боль в груди, боль в шее; нечасто — отек лица, умышленное травмирование, недомогание, монилиаз, ригидность шеи, тазовая боль, реакция фоточувствительности, суицидальная попытка, синдром отмены; редко — аппендицит, бактериемия, карцинома, целлюлит.

Со стороны ССС: часто — мигрень; нечасто — стенокардия, аритмия, экстрасистолия, артериальная гипотензия, расстройство периферических сосудов (преимущественно холодные ноги и/или холодные руки), обмороки, тромбофлебит; редко — аневризма аорты, артериит, AV-блокада I степени, бигеминия, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, ломкость капилляров, сердечно-сосудистые заболевания (нарушение митрального клапана и кровообращения), церебральная ишемия, ИБС, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кожно-слизистое кровоизлияние, инфаркт миокарда, бледность.

Со стороны пищеварительной системы: часто — отрыжка; нечасто — бруксизм, колит, дисфагия, отек языка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, язва ЖКТ, гингивит, глоссит, ректальное кровотечение, геморрой, мелена, стоматит, язвы во рту; редко — хейлит, холецистит, желчнокаменная болезнь, дуоденит, спазм пищевода, кровавая рвота, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, гепатит, илеит, желтуха, кишечная непроходимость, паротит, пародонтит, проктит, повышенное слюноотделение, мягкий стул, изменение цвета языка.

Со стороны эндокринной системы: редко — зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, узелки в щитовидной железе, тиреоидит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — экхимозы; нечасто — анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия, тромбоцитопения; редко — базофилия, увеличение времени кровотечения, цианоз в кожу, эозинофилия, лимфоцитоз, множественная миелома, пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки, увеличение массы тела; нечасто — повышение уровня ЩФ, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, жажда; редко — непереносимость алкоголя, билирубинемия, повышение уровня мочевины, креатинина, сахарный диабет, глюкозурия, подагра, нарушения заживления, гемохроматоз, гиперкальциурия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гиперурикемия, гипохолестеринемия, гиперхлоргидрия, гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, уремия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артрит, артроз, боль в костях, костные шпоры, бурсит, судороги ног, миастения, теносиновит; редко — патологический перелом, миопатия, остеопороз, остеосклероз, подошвенный фасциит, ревматоидный артрит, разрыв сухожилия.

Со стороны нервной системы: часто — тризм, головокружение; нечасто — акатизия, апатия, атаксия, околоротовая парестезия, стимуляция ЦНС, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации, враждебность, гиперестезия, гиперкинезия, гипотония, нарушение координации, повышение либидо, маниакальная реакция, миоклонус, невралгия, невропатия, психоз, судороги, нарушение речи, ступор; редко — акинезия, злоупотребление алкоголем, афазия, брадикинезия, буккоглоссальный синдром, нарушение мозгового кровообращения, потеря сознания, бред, деменция, дистония, паралич лицевого нерва, ощущение опьянения, ненормальная походка, синдром Гийена-Барре, гипокинезия, трудности с контролем импульсов, неврит, нистагм, параноидальные реакции, парезы, психотическая депрессия, снижение рефлексов, повышение рефлексов, суицидальные мысли, кривошея.

Со стороны дыхательной системы: часто — бронхит, одышка; нечасто — астма, носовое кровотечение, гипервентиляция, ларингоспазм, ларингит, пневмония, изменение голоса; редко — ателектаз, кровохарканье, гиповентиляция, гипоксия, отек гортани, плеврит, легочная эмболия, апноэ во сне.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — акне, алопеция, ломкость ногтей, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, гипертрофия кожи, макулопапулезная сыпь, псориаз, крапивница; редко — узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, лихеноидный дерматит, обесцвечивание волос, изменение цвета кожи, фурункулез, гирсутизм, лейкодерма, петехиальная сыпь, пустулезная сыпь, везикулобуллезная сыпь, себорея, атрофия кожи, кожные стрии.

Со стороны органов чувств: часто — нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто — катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, диплопия, сухость глаз, боль в глазах, гиперакузия, средний отит, паросмия, светобоязнь, потеря вкуса, дефект полей зрения; редко — блефарит, хроматопсия, отек конъюнктивы, глухота, экзофтальм, закрытоугольная глаукома, кровоизлияние в сетчатку, субконъюнктивальное кровоизлияние, кератит, лабиринтит, миоз, отек диска зрительного нерва, снижение зрачкового рефлекса, наружный отит, склерит, увеит.

Со стороны мочеполовой системы: часто — метроррагия¹, нарушение функции предстательной железы (простатит и увеличение простаты)¹, вагинит¹; нечасто — альбуминурия, аменорея¹, цистит, дизурия, гематурия, лейкорея¹, меноррагия¹, никтурия, боль в мочевом пузыре, боль в молочных железах, полиурия, пиурия, недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию, вагинальное кровотечение¹; редко — выкидыш¹, анурия, баланит¹, выделения из груди, нагрубание груди, увеличение груди, эндометриоз¹, фиброзно-кистозная мастопатия, кальциевая кристаллурия, цервицит¹, киста яичника¹, длительная эрекция¹, гинекомастия (у мужчин)¹, гипоменорея¹, камни в почках, боль в почках, нарушение функции почек, лактация у женщин¹, мастит, менопауза¹, олигурия, орхит¹, пиелонефрит, сальпингит¹, мочекаменная болезнь, маточное кровотечение¹, повышение тонуса матки¹, сухость влагалища¹.

¹ Основано на данных, полученных от мужчин и женщин, в соответствии с реакцией.

Результаты пострегистрационных наблюдений

В добровольном порядке с момента поступления на рынок сообщалось о других побочных реакциях, по времени связанных с применением венлафаксина, которые могут не иметь причинно-следственной связи с его применением, таких как агранулоцитоз, анафилаксия, ангионевротический отек, апластическая анемия, кататония, врожденные аномалии, нарушение координации и равновесия, повышение КФК, тромбофлебит глубоких вен, бред, нарушения ЭКГ, такие как удлинение интервала QT, сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, наджелудочковую тахикардию, желудочковую экстрасистолию и редкие сообщения о фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии, включая torsade de pointes, токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, экстрапирамидные симптомы (в т.ч. дискинезия и поздняя дискинезия), закрытоугольная глаукома, кровоизлияние (в т.ч. глазное и желудочно-кишечное кровотечение), нарушения со стороны печени (в т.ч. повышение уровня ГГТ, нарушения неуточненных функциональных тестов печени, повреждение, некроз или недостаточность печени и жировая дистрофия печени), интерстициальное заболевание легких, непроизвольные движения, повышение ЛДГ, нейтропения, ночная потливость, панкреатит, панцитопения, паника, повышение уровня пролактина, почечная недостаточность, рабдомиолиз, шокоподобные электрические ощущения или шум в ушах (в некоторых случаях после отмены венлафаксина или снижения дозы) и синдром неадекватной секреции АДГ (обычно у лиц пожилого возраста).

Сообщалось о повышении уровня клозапина, которое было по времени связано с побочными действиями, включая судороги, после добавления венлафаксина. Имеются сообщения об увеличении ПВ, частичного тромбопластинового времени или МНО при назначении венлафаксина пациентам, получающим варфарин.

Физическая и психологическая зависимость

Исследования in vitro показали, что венлафаксин практически не имеет сродства к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым рецепторам или рецепторам к N-метил-D-аспарагиновой кислоте.

Венлафаксин не обладал какой-либо значительной стимулирующей активностью в отношении ЦНС у грызунов. В лекарственно-дискриминационных исследованиях на приматах венлафаксин не показал значительного потенциала злоупотребления. Сообщалось об эффектах отмены у пациентов, получавших венлафаксин.

Несмотря на то что венлафаксин систематически не изучался на предмет его потенциального злоупотребления, в клинических исследованиях не было выявлено поведения, связанного с поиском лекарства. Тем не менее на основе дорегистрационного опыта невозможно предсказать, в какой степени это ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться с нарушением установленных режимов, не по назначению или будет допускаться злоупотребление. Поэтому перед назначением необходимо тщательно оценивать пациентов на предмет злоупотребления наркотиками в анамнезе и внимательно наблюдать за поведением таких пациентов для выявления признаков неправильного использования или злоупотребления венлафаксином (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском лекарства).

Алкоголь

Однократная доза этанола (0,5 г/кг) не влияла на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ при приеме венлафаксина в дозе 150 мг/сут у 15 здоровых мужчин. Кроме того, применение венлафаксина по установленной схеме не увеличивало психомоторные и психометрические эффекты, вызванные этанолом у этих же субъектов, когда они не получали венлафаксин.

Циметидин

Одновременное применение циметидина и венлафаксина в состоянии равновесия приводило к ингибированию метаболизма первого прохождения венлафаксина у 18 здоровых добровольцев. Клиренс венлафаксина при пероральном приеме снижался примерно на 43%, а экспозиция (AUC) и C_max увеличивались примерно на 60%. Однако одновременный прием циметидина не оказал заметного влияния на фармакокинетику ОДВ, который присутствует в кровотоке в гораздо большем количестве, чем венлафаксин. Ожидается, что общая фармакологическая активность венлафаксина в сочетании с ОДВ лишь немного увеличится, и для большинства нормальных взрослых не требуется коррекции дозы. Однако у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией, а также у пожилых людей или пациентов с нарушением функции печени взаимодействие, связанное с одновременным применением венлафаксина и циметидина, неизвестно и потенциально может быть более выраженным. Поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении у таких пациентов.

Диазепам

В равновесном состоянии одновременное применение венлафаксина в дозе 150 мг/сут и однократной дозы диазепама 10 мг не влияло на фармакокинетику ни венлафаксина, ни ОДВ у 18 здоровых мужчин. Венлафаксин также не оказывал влияния на фармакокинетику диазепама или его активного метаболита десметилдиазепама и на психомоторные и психометрические эффекты, вызываемые диазепамом.

Галоперидол

Венлафаксин, применяемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут у 24 здоровых добровольцев, снижал общий пероральный клиренс (CL/F) однократной дозы 2 мг галоперидола на 42%, что приводило к увеличению AUC галоперидола на 70%. Кроме того, C_max галоперидола увеличивалась на 88% при одновременном применении с венлафаксином, но T_1/2 оставался неизменным. Механизм этого явления неизвестен.

Литийсодержащие ЛС

Фармакокинетика венлафаксина, применяемого в дозе 150 мг/сут, в состоянии равновесия не изменялась при однократном пероральном приеме 600 мг лития 12 здоровыми субъектами мужского пола. Фармакокинетика ОДВ также не изменилась. Венлафаксин не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы

Венлафаксин слабо связывается с белками плазмы, поэтому одновременный прием венлафаксина пациентом, принимающим другое ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы, не должен вызывать повышение свободной концентрации другого ЛС.

ЛС, влияющие на гемостаз (например, НПВС, ацетилсалициловая кислота и варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортные исследования, продемонстрировавшие связь между применением психотропных ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать риск развития такого кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН и варфарина. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема венлафаксина.

ЛС, ингибирующие CYР450

Ингибиторы CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что венлафаксин метаболизируется до своего активного метаболита ОВД с помощью CYP2D6, изофермента, ответственного за генетический полиморфизм, наблюдаемый в метаболизме многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность лекарственного взаимодействия ЛС, ингибирующего CYP2D6-опосредованный метаболизм, и венлафаксина. Однако, хотя имипрамин частично ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм венлафаксина, что приводило к повышению концентрации венлафаксина в плазме крови и снижению концентрации ОДВ в плазме, общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) не изменялась. Кроме того, в клиническом исследовании с участием CYP2D6-слабых и быстрых метаболизаторов общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) была одинаковой в обеих группах. Таким образом, при одновременном применении венлафаксина и ингибитора CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол. Фармакокинетическое исследование кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза в день и однократной дозы венлафаксина 50 мг у быстрых (n=14) и 25 мг у медленных (n=6) метаболизаторов CYP2D6 приводила к более высоким концентрациям в плазме как венлафаксина, так и ОДВ у большинства пациентов после введения кетоконазола. C_max венлафаксина увеличилась на 26% у быстрых и на 48% у медленных метаболизаторов. Значения C_max для ОДВ увеличились на 14 и 29% соответственно. AUC венлафаксина увеличилась на 21% у быстрых и на 70% у медленных (диапазон от 2 до 206%) метаболизаторов, а значения AUC для ОДВ увеличились на 23 и 33% (диапазон от 38 до 105%) соответственно. Объединенная AUC венлафаксина и ОДВ увеличилась в среднем примерно на 23 и 53% (диапазон от 4% до 134%). Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина может повышать уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6. Исследования in vitro показывают, что венлафаксин, вероятно, метаболизируется во второстепенный, менее активный метаболит, N-десметилвенлафаксин, с участием CYP3A4. Поскольку этот путь обычно является второстепенным в метаболизме венлафаксина по сравнению с участием CYP2D6, вероятность клинически значимого взаимодействия ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина невелика. Одновременное применение венлафаксина и сильных ингибиторов CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и любого ЛС, которое вызывает сильное одновременное ингибирование этих двух изоферментов.

ЛС, метаболизируемые CYP2D6 и субстраты CYP3A4

Исследования in vitro показывают, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании взаимодействия, в котором сравнивалось влияние венлафаксина и флуоксетина на CYP2D6-опосредованный метаболизм декстрометорфана в декстрорфан.

Венлафаксин не ингибировал CYP3A4 in vitro. Этот вывод был подтвержден in vivo клиническими исследованиями взаимодействия, в которых венлафаксин не ингибировал метаболизм некоторых субстратов CYP3A4, включая алпразолам, диазепам и терфенадин.

Имипрамин

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min дезипрамина увеличивались примерно на 35% в присутствии венлафаксина. AUC 2-гидроксидезипрамина увеличилась как минимум в 2,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 37,5 мг каждые 12 ч) и в 4,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 75 мг каждые 12 ч). Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость повышенного уровня 2-гидроксидезипрамина неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина (50 мг каждые 8 ч в течение 5 дней) и метопролола (100 мг каждые 24 ч в течение 5 дней) у 18 здоровых мужчин в исследовании по ФКВ приводило к увеличению концентрации метопролола в плазме примерно на 30–40% без изменения плазменной концентраций его активного метаболита, альфа-гидроксиметопролола. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита ОДВ. В этом исследовании показано, что венлафаксин снижает эффект метопролола по снижению АД. Клиническая значимость этого вывода для пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола. Применение венлафаксина было связано с дозозависимым повышением АД у некоторых пациентов. Пациентам, получающим венлафаксин, рекомендуется регулярно контролировать АД (см. «Меры предосторожности»).

Рисперидон

Венлафаксин, принимаемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут, незначительно ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм рисперидона (однократный пероральный прием в дозе 1 мг) до его активного метаболита 9-гидроксирисперидона, что приводило к увеличению AUC рисперидона примерно на 32%. Однако совместное применение венлафаксина не приводило к существенным изменениям фармакокинетического профиля всего активного комплекса (рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон).

Индинавир

В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев прием венлафаксина в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут приводил к снижению AUC однократной пероральной дозы 800 мг индинавира на 28% и C_max индинавира на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого явления неизвестна.

Симптомы: получено 14 сообщений об острой передозировке венлафаксина отдельно или в комбинации с другими ЛС и/или алкоголем у пациентов, включенных в дорегистрационную оценку. Большинство отчетов касалось перорального приема, при котором общая доза венлафаксина оценивалась не более чем в несколько раз выше обычной терапевтической. По оценкам, 3 пациента, принявшие самые высокие дозы, получили примерно 6,75; 2,75 и 2,5 г венлафаксина. Результирующие пиковые уровни венлафаксина в плазме у последних 2 пациентов составили 6,24 и 2,35 мкг/мл соответственно, а пиковые уровни ОДВ — 3,37 и 1,30 мкг/мл соответственно. Уровень венлафаксина в плазме не был определен у пациента, принявшего внутрь 6,75 г венлафаксина. Все 14 пациентов выздоровели без осложнений. Большинство пациентов не сообщали о каких-либо симптомах. Среди остальных пациентов наиболее частым симптомом была сонливость. У пациента, принявшего 2,75 г венлафаксина, наблюдались 2 генерализованные судороги и удлинение интервала QTc до 500 мс по сравнению с 405 мс в начале исследования. Легкая синусовая тахикардия была зарегистрирована у 2 других пациентов.

В пострегистрационном периоде передозировка венлафаксина отмечалась преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими ЛС. Наиболее часто сообщаемые явления при передозировке включали тахикардию, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Сообщалось об изменениях ЭКГ (например, удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, удлинение комплекса QRS), желудочковой тахикардии, брадикардии, гипотензии, рабдомиолизе, головокружении, некрозе печени, серотониновом синдроме и летальном исходе.

По опубликованным данным ретроспективных исследований, передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летального исхода по сравнению с наблюдаемым при применении антидепрессантов группы СИОЗС, но меньшим, чем у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, получавшие венлафаксин, имели большее число факторов риска суицида, чем получавшие СИОЗС. Неизвестно, в какой степени повышенный риск летального исхода может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке. Чтобы снизить риск передозировки, рецепт на венлафаксин должен выписываться с наименьшим количеством ЛС в соответствии с надлежащим ведением пациента.

Лечение: лечение передозировки должно включать общие меры, которые применяются при передозировке любого антидепрессанта. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, следить за сердечным ритмом и жизненно важными показателями. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Индукция рвоты не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей. Необходимо ввести активированный уголь. Из-за большого V_d венлафаксина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание вряд ли будут полезны. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны. При контроле передозировки следует учитывать вероятность применения нескольких ЛС.

Ухудшение клинического состояния и суицидальный риск

У пациентов с большим депрессивным расстройством, как взрослых, так и детей, могут развиваться ухудшение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность), или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до наступления значительной ремиссии. Суицид — это известный риск развития депрессии и некоторых других психических расстройств, а сами эти расстройства являются сильнейшими предикторами самоубийства. Существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в усугублении депрессии и появлении суицидальных наклонностей у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ данных краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что они повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (от 18 до 24 лет) с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали повышения риска суицидальных наклонностей при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, наблюдалось снижение этого риска при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых ≥65 лет.

Объединенный анализ данных плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с большим депрессивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в себя в общей сложности 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) применения 11 антидепрессантов у более чем 77000 пациентов. Существовали значительные различия в риске развития суицидальности при применении разных ЛС, но была тенденция к увеличению этого риска у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были различия в абсолютном риске суицидальных наклонностей при разных показаниях, самая высокая частота этого риска наблюдалась при большом депрессивном расстройстве. Вместе с тем различия в риске (лекарство против плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и по показаниям. Эти различия в рисках (разница в числе случаев суицидальных наклонностей на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 5.

Таблица 5

Возрастные различия в случаях суицидальных наклонностей

Не отмечено случаев суицида ни в одном педиатрическом исследовании. В исследованиях с участием взрослых отмечались случаи самоубийств, однако их число было недостаточным для принятия решения о влиянии ЛС на суицид.

Неизвестно, существует ли суицидальный риск при более длительном применении, т.е. более чем несколько месяцев. Однако в ходе плацебо-контролируемых исследований с поддерживающим лечением у взрослых с депрессией получены существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии. Все пациенты, получающие антидепрессанты по любому показанию, должны находиться под надлежащим наблюдением на предмет клинического ухудшения, суицидальных наклонностей и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, как увеличения, так и уменьшения.

У взрослых и детей, получавших антидепрессанты по поводу большого депрессивного расстройства, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, отмечались такие симптомы, как тревога, возбуждение, приступы паники, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания. Несмотря на то что причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и обострением депрессии и/или появлением суицидальных импульсов не установлена, существует опасение, что эти симптомы могут быть предвестниками суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования у пациентов с постоянно ухудшающейся депрессией или при возникновении суицидальных наклонностей или симптомов, которые могут быть предшественниками ухудшения депрессии или развития суицидальности, особенно если эти симптомы тяжелые, внезапные или не были частью заявленных пациентом симптомов.

В случае принятия решения о прекращении лечения дозу венлафаксина следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, учитывая что резкая отмена может быть связана с развитием определенных симптомов.

Члены семьи и лица, ухаживающие за пациентами, получающими антидепрессанты по поводу большого депрессивного расстройства или другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за состоянием пациента на предмет появления ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальных наклонностей, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на венлафаксин должны выписываться для наименьшего количества ЛС в упаковке в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не подтверждено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только с применением антидепрессанта может повысить вероятность развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, представляют ли какие-либо из описанных выше симптомов такую конверсию. Однако до начала лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватный скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, включая семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при применении СИОЗСН и СИОЗС, включая венлафаксин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (в т.ч. триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, ЛС, содержащие зверобой) и ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторы МАО, как предназначенные для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в применения). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, потливость, приливы, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Противопоказано одновременное применение венлафаксина и ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств. Венлафаксин также не следует назначать пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для в/в применения. Все сообщения о применении метиленового синего, в которых содержится информация о пути введения, касались его в/в введения в дозах от 1 до 8 мг/кг. Нет сообщений о введении метиленового синего другими путями (такими как пероральный или местная инъекция в ткани) или в более низких дозах. Могут быть обстоятельства, когда необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метиленовым синим в/в, у пациента, принимающего венлафаксин. В этих случаях венлафаксин необходимо отменить до начала лечения ингибитором МАО (см. «Противопоказания»).

Если одновременное применение венлафаксина и других серотонинергических ЛС, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан и зверобой, клинически оправдано, пациенты должны быть осведомлены о потенциально повышенном риске развития серотонинового синдрома, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Применение венлафаксина и любых сопутствующих серотонинергических ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных явлений и начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачка, возникающее после применения многих антидепрессантов, включая венлафаксин, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у предрасположенных пациентов с отсутствием иридэктомии.

Стабильная гипертензия

Применение венлафаксина связано со стойким повышением АД у некоторых пациентов. В предмаркетинговом исследовании при сравнении трех фиксированных доз венлафаксина (75, 225 и 375 мг/сут) и плацебо среднее повышение дАД в положении лежа на спине на 7,2 мм рт.ст. наблюдалось в группе получавших 375 мг/сут на 6-й нед по сравнению с практически отсутствием изменений в группах получавших 75 и 225 мг/сут и средним снижением дАД в пложении лежа на спине на 2,2 мм рт.ст. в группе плацебо. Анализ пациентов, отвечающих критериям стабильной гипертензии (определяемая как дАД в положении лежа на спине после начала лечения ≥90 мм рт.ст. и выше на ≥10 мм рт.ст. от исходного уровня в течение 3 последовательных визитов), выявил дозозависимое увеличение частоты развития стабильной гипертензии для венлафаксина (таблица 6).

Таблица 6

Вероятность стабильного повышения дАД в положении лежа на спине (пул дорегистрационных исследований венлафаксина)

Анализ пациентов со стабильной артериальной гипертензией и 19 пациентов, получавших венлафаксин, прекративших лечение из-за развития артериальной гипертензии (<1% от общего числа пациентов, принимавших венлафаксин), показал, что в большинстве случаев повышение АД находилось в умеренном диапазоне (10–15 мм рт. рт.ст., дАД в положении лежа на спине). Тем не менее устойчивый рост такого масштаба может иметь неблагоприятные последствия. В пострегистрационных наблюдениях сообщалось о случаях повышенного АД, требующих немедленного лечения. Перед началом лечения венлафаксином необходимо контролировать существующую артериальную гипертензию. Пациентам, получающим венлафаксин, рекомендуется проводить регулярный контроль АД. У пациентов с устойчивым повышением АД на фоне приема венлафаксина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата.

Мидриаз

Сообщалось о развитии мидриаза в связи с применением венлафаксина, поэтому пациенты с риском развития острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы) должны находиться под наблюдением.

Прекращение лечения венлафаксином

Симптомы отмены систематически оценивались у пациентов, принимающих венлафаксин, включая проспективный анализ клинических исследований генерализованного тревожного расстройства и ретроспективные обзоры исследований большого депрессивного расстройства. Было обнаружено, что резкое прекращение или снижение дозы венлафаксина в различных дозах связано с появлением новых симптомов, частота которых возрастала с повышением уровня дозы и увеличением продолжительности лечения. Зарегистрированные симптомы включают возбуждение, анорексию, тревогу, спутанность сознания, нарушение координации и равновесия, диарею, головокружение, сухость во рту, дисфорическое настроение, фасцикуляции, повышенную утомляемость, гриппоподобные симптомы, головные боли, гипоманию, бессонницу, тошноту, нервозность, ночные кошмары, нарушения чувствительности (включая шокоподобные электрические ощущения), сонливость, потливость, тремор, головокружение и рвоту.

В пострегистрационном периоде применения венлафаксина, других СИОЗСН и СИОЗС были спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих после прекращения приема этих ЛС, особенно при резком прекращении, включая дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезии, такие как ощущение поражения электрическим током), тревогу, спутанность сознания, головную боль, вялость, эмоциональную лабильность, бессонницу, гипоманию, шум в ушах и судороги. Хотя эти явления, как правило, проходят сами по себе, были сообщения о серьезных симптомах отмены.

При прекращении применения венлафаксина следует контролировать состояние пациентов на наличие этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Беспокойство и бессонница

В объединенном анализе краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований депрессии у пациентов, получавших венлафаксин, чаще отмечались тревога, нервозность и бессонница, возникавшие после начала лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 7).

Таблица 7

Тревога, нервозность и бессонница привели к прекращению приема венлафаксина у 2; 2 и 3% пациентов соответственно в исследованиях депрессии II и III фазы.

Изменение массы тела

Взрослые пациенты. У пациентов, принимавших венлафаксин в течение нескольких недель, отмечалось дозозависимое снижение массы тела. Потеря массы тела на 5% и более произошла у 6% пациентов, принимавших венлафаксин, по сравнению с 1% пациентов, принимавших плацебо, и у 3% пациентов, принимавших другой антидепрессант. Однако прекращение приема венлафаксина из-за потери веса отмечалось редко (0,1% пациентов, получавших венлафаксин в исследованиях депрессии II и III фазы).

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с препаратами для снижения веса, включая фентермин, не установлены. Одновременное применение венлафаксина и средств для снижения веса не рекомендуется. Венлафаксин не предназначен для снижения веса отдельно или в сочетании с другими средствами.

Дети. Потеря веса наблюдалась у детей (от 6 до 17 лет), получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия. В объединенном анализе четырех восьминедельных двойных слепых плацебо-контролируемых амбулаторных исследований с применением гибких доз для лечения большого депрессивного и генерализованного тревожного расстройства пациенты, получавшие венлафаксин, потеряли в среднем 0,45 кг (n=333), в то время как пациенты, получавшие плацебо, набрали в среднем 0,77 кг (n=333). Большее количество пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения, по сравнению с плацебо, испытали потерю массы тела не менее чем на 3,5% как в исследованиях большого депрессивного, так и в исследованиях генерализованного тревожного расстройства (18% пациентов, принимавших венлафаксин по сравнению с 3,6% пациентов, получавших плацебо, р<0,001). Потеря массы тела отмечалась не только у пациентов с анорексией, развившейся во время лечения.

Риски, связанные с длительным применением венлафаксина в капсулах с пролонгированным высвобождением, оценивались в открытом исследовании у детей и подростков продолжительностью до 6 мес. Дети и подростки в исследовании имели меньшую прибавку в весе, чем ожидалось, исходя из данных, полученных от сверстников того же возраста и пола. Разница между наблюдаемым и ожидаемым увеличением веса была больше у детей (<12 лет), чем у подростков (>12 лет).

Изменения роста тела

Дети. Во время восьминедельных плацебо-контролируемых исследований генерализованного тревожного расстройства у пациентов (от 6 до 17 лет), принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, прибавление роста тела составило в среднем 0,3 см (n=122), в то время как у пациентов, получавших плацебо (n=132), — 1 см; р=0,041. Эта разница в увеличении роста была наиболее заметна у пациентов младше двенадцати лет. Во время восьминедельных плацебо-контролируемых исследований большого депрессивного расстройства у пациентов прибавление роста составило в среднем 0,8 см (n=146), в то время как у пациентов, получавших плацебо, это прибавление составило в среднем 0,7 см (n=147). В шестимесячном открытом исследовании рост детей и подростков увеличился меньше, чем ожидалось, исходя из данных, полученных от сверстников того же возраста и пола. Разница между наблюдаемыми и ожидаемыми темпами роста была больше для детей (<12 лет), чем для подростков (>12 лет).

Изменения аппетита

Взрослые пациенты. Анорексия после начала лечения в краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях депрессии чаще возникала у пациентов, получавших венлафаксин (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2%).

Дети. У детей, получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, наблюдалось снижение аппетита. В плацебо-контролируемых исследованиях генерализованного тревожного и большого депрессивного расстройства 10% пациентов от 6 до 17 лет, принимавших венлафаксин продолжительностью до 8 нед, и 3% пациентов, принимавших плацебо, сообщили об анорексии, возникшей во время лечения (снижение аппетита). Ни один из пациентов, получавших венлафаксин в капсулах пролонгированного действия, не прекратил лечение по причине анорексии или потери веса.

Активация мании/гипомании

Во время исследований II и III фазы гипомания или мания возникали у 0,5% пациентов, получавших венлафаксин. Также сообщалось об активации мании/гипомании у небольшой части пациентов с большим аффективным расстройством, получавших лечение другими антидепрессантами. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникнуть в результате применения венлафаксина. Во многих случаях это является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях с уровнем натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. Пожилые люди, а также пациенты, принимающие диуретики или с дегидратацией могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии. У пациентов с симптоматической гипонатриемией следует рассмотреть вопрос о прекращении приема венлафаксина и провести соответствующее медицинское вмешательство. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, которые могут привести к падению. Признаки и симптомы, связанные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включают галлюцинации, обмороки, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.

Судороги

В ходе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,26% (8 из 3082) пациентов, получавших венлафаксин. Большинство приступов (5 из произошло у пациентов, получавших дозы 150 мг/сут или менее. Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе. Его применение следует прекратить у любого пациента, у которого развиваются судороги.

Аномальное кровотечение

Применение СИОЗС и СИОЗСН, а также венлафаксина может повысить риск развития кровотечений. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Сообщения о случаях заболевания и эпидемиологические исследования (плановые случай-контроль и когортное исследование) продемонстрировали связь между применением ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Кровотечения, связанные с приемом СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.

Пациента необходимо предупредить о риске развития кровотечения, связанного с одновременным применением венлафаксина и НПВС, ацетилсалициловой кислоты или других ЛС, влияющих на свертываемость крови.

Повышение уровня Хс в сыворотке крови

В плацебо-контролируемых исследованиях клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0% пациентов, получавших плацебо, при продолжительности применения не менее 3 мес. Во время длительного лечения следует рассмотреть вопрос об измерении уровня Хс в сыворотке крови.

Интерстициальное заболевание легких и эозинофильная пневмония

Имеются редкие сообщения об интерстициальном заболевании легких и эозинофильной пневмонии, связанных с терапией венлафаксином. Возможность этих нежелательных явлений следует учитывать у пациентов, получающих венлафаксин, у которых развиваются прогрессирующая одышка, кашель или дискомфорт в грудной клетке. Такие пациенты должны пройти немедленное медицинское обследование, и следует рассмотреть вопрос о прекращении применения венлафаксина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения венлафаксина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении венлафаксина пациентам с заболеваниями или состояниями, которые могут повлиять на гемодинамические реакции или обмен веществ.

Применение венлафаксина не оценивалось у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией. Пациенты с такими диагнозами систематически исключались из многих клинических исследований. Однако оценка ЭКГ у 769 пациентов, получавших венлафаксин в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 4 до 6 нед, показала, что частота возникающих в ходе исследования нарушений проводимости не отличалась от таковой при применении плацебо. Средняя ЧСС у пациентов, получавших венлафаксин, была увеличена по сравнению с исходным уровнем примерно на 4 уд./мин.

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 8 до 12 нед были проанализированы ЭКГ у 357 пациентов, получавших венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением, и 285 пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение скорректированного интервала QT (QTc) по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением, было выше по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо (увеличение на 4,7 мс для капсул пролонгированного действия и снижение на 1,9 мс для плацебо). В этих же исследованиях среднее изменение ЧСС по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения, было значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо (среднее увеличение на 4 и 1 уд./мин соответственно). В исследовании с применением гибких доз венлафаксина в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и при средней дозе более 300 мг/сут наблюдалось увеличение ЧСС в среднем на 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин в группе плацебо.

Поскольку наблюдалось увеличение ЧСС, следует проявлять осторожность при применении венлафаксина у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут быть вызывать увеличение ЧСС (например, гипертиреоз, сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда), особенно при его применении в дозах выше 200 мг/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью (СКФ от 10 до 70 мл/мин) или циррозом печени клиренс венлафаксина и его активного метаболита снижался, что удлиняло T_1/2 этих веществ. Следует соблюдать осторожность, и может потребоваться более низкая доза.