Verrutol инструкция по применению на русском языке отзывы

• обычные, нитевидные и подошвенные бородавки;
• папилломы;
• остроконечные кондиломы кожи;
• сухие мозоли;
• кератомы.

Веррукацид предназначен только для наружного применения.

Препарат наносят точно на обрабатываемый участок специальным аппликатором или небольшой тонкой деревянной палочкой, не допуская попадания его на соседние здоровые участки кожи и слизистые оболочки.

На мелкие папилломы (размером до 2 мм) и нитевидные бородавки Веррукацид наносят однократно.

Более крупные папилломы и небольшие бородавки (размером 2-3 мм) смазывают препаратом 3-4 раза, делая перерывы для подсыхания нанесенной жидкости.

Перед удалением Веррукацидом бородавок с плотной ороговевшей поверхностью на кистях, подошвенных бородавок, кератом, сухих мозолей необходимо устранить с их поверхности роговые наслоения. Для этого на несколько часов наносят кератолитическую мазь (например, 10 % салициловую или др.), покрывая смазанный участок компрессной бумагой или полиэтиленовой пленкой, а затем используют марлевую повязку. Возможно заклеивание лейкопластырем. После этого повязку или лейкопластырь снимают, кожу распаривают в горячей воде с добавлением мыла и соды в течение 10-15 мин и удаляют роговые наслоения (срезают маникюрными ножницами или щипцами). На подсушенную кожу наносят Веррукацид несколько раз, делая 3-4-минутные перерывы для подсыхания препарата.

Бородавки на кистях и подошвах обрабатывают препаратом Веррукацид 7-10 раз с интервалом 3-4 мин.

Кератомы и сухие мозоли достаточно обработать 3-4 раза с интервалом 3-4 мин.

При необходимости многократного нанесения препарата во избежание ожога окружающей кожи целесообразно смазать ее цинковой пастой. Паста удаляется сухим марлевым тампоном после подсыхания последней порции Веррукацида.

Остроконечные кондиломы не рекомендуется удалять самостоятельно, их обработка Веррукацидом проводится в процедурном кабинете поликлиники дерматовенерологом или урологом. Препарат Веррукацид наносят на каждый элемент в отдельности 1-2 раза с интервалом в 3-4 мин.

Повторную обработку при необходимости проводят через 6-8 дней после отпадения корочки. Допускается проведение 4-5 процедур.

• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
• пигментные невусы (родинки);
• высыпания, расположенные на красной кайме губ и слизистых оболочках;
• нельзя наносить препарат на поверхность кожи площадью более 20 см²;
• детский возраст до 7 лет.

Нельзя допускать попадания препарата на слизистые оболочки, особенно на слизистую оболочку глаз. При попадании необходимо немедленно промыть глаза большим количеством воды и обратиться к врачу-офтальмологу.

Недопустимо бинтование участков, обработанных препаратом, заклеивание их пластырем, смазывание какими-либо мазями и удаление корочки; нельзя повторно наносить препарат раньше сроков, указанных выше. Одежда из синтетических тканей не должна прикасаться к участку кожи, обработанному препаратом.

Не рекомендуется наносить Веррукацид на образования, расположенные в кожных складках (паховые складки, анальная область, межпальцевые промежутки и др.) и сильно потеющие участки во избежание ожогов непораженной кожи соприкасающейся поверхности или в результате растекания препарата по влажной коже.

Обработанный Веррукацидом участок кожи должен высохнуть на воздухе, его нельзя смазывать какими-либо мазями, мыть водой в первый день после обработки.

При правильном применении препарат не оставляет рубцов.

Особая аккуратность и осторожность требуется при лечении препаратом детей.

Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:

Топ 20 лекарств с таким-же применением:

Веррутол показан для местного лечения легко ощутимого и / или умеренно толстого гиперкератотического актинического кератоза (степень I / II) у иммунокомпетентных взрослых пациентов.

интенсивность I / II степени основана на 4-балльной шкале от Olsen et al. (1991), см. Раздел 5.1.

Дозировка

Взрослые

Веррутол следует наносить на пораженный участок (до 25 см2) один раз в день, пока поражения не будут полностью удалены или максимум на 12 недель. Если возникают серьезные побочные эффекты, уменьшайте частоту употребления наркотиков до трех раз в неделю, пока побочные эффекты не улучшатся. Если участки кожи обрабатываются тонким эпидермисом, раствор следует использовать реже, а ход терапии контролируется чаще.

Реакцию можно увидеть через четыре недели. Решение проблемы увеличивается со временем, и данные доступны для лечения до 12 недель. Полное заживление поражения (ей) или оптимальный терапевтический эффект не могут наблюдаться до восьми недель после окончания лечения. Лечение следует продолжать, хотя ответ не очевиден после первых четырех недель.

При оценке вариантов лечения повторяющихся поражений врач должен учитывать, что эффективность ретрита Веррутолом формально не измерялась в клинических испытаниях.

Детская популяция

Для указания на актинический кератоз в педиатрической популяции не используется веррутол.

Пожилое население

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Веррутол предназначен только для использования кожи. Существует опыт одновременного лечения до десяти отдельных поражений. Множественные актинические кератозы и окружающая кожа могут лечиться одновременно, если предпочтительнее полевая процедура. Общая площадь кожи, обработанной Веррутолом одновременно, должна составлять 25 см₂ (5 см х 5 см) не превышать.

Веррутол наносится с помощью кисти-аппликатора, соединенного с крышкой. Чтобы избежать перегрузки кисти раствором, перед нанесением кисть следует вытереть горлышком бутылки, хотя при сушке достаточно продукта для образования пленки.

Обработанная область не должна быть покрыта после нанесения, и раствор следует оставить сухим, чтобы сформировать пленку над нанесенной областью. Каждый раз, когда Веррутол повторно применяется, существующий фильм должен быть удален заранее, тщательно вычитая его. Теплая вода может помочь удалить пленку. Веррутол не следует наносить на волосатую кожу. Использование на волосатой коже может привести к клутинизации волос в пораженной области. При нанесении на волосатую кожу перед каждым применением Веррутола следует рассмотреть возможность бритья или других соответствующих методов удаления волос.

Веррутол противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Веррутол не следует применять для лечения пациентов с почечной недостаточностью.

Веррутол не следует использовать вместе с бривудином, соривудином и аналогами.5).

Веррутол не должен соприкасаться с глазами или слизистыми оболочками.

DPD фермент

Фермент дигидропиримидингигеназа (DPD) играет важную роль в расщеплении фторурацила. Ингибирование, дефицит или снижение активности этого фермента могут привести к накоплению фторурацила.

При необходимости указывается определение активности фермента DPD до начала лечения фторурацилом или другими фторпиримидинами.

У пациентов с дефицитом DPD следует рассмотреть тесты на повышение уровня фенитоина в плазме, когда фенитоин одновременно принимается с веррутолом.

Сенсорные расстройства

Тщательный медицинский мониторинг области лечения требуется у пациентов с сенсорными нарушениями (например,. сахарный диабет).

Солнечная экспозиция

Актинический кератоз обусловлен хроническим повреждением ультрафиолета. Любое местное раздражение, которое использовал Веррутол, может ухудшаться на солнце. Пациентам следует рекомендовать защищать кожу от дальнейшего чрезмерного или кумулятивного воздействия, особенно в области, подлежащей лечению.

Другие кожные заболевания

Нет опыта лечения актинических кератозов в области, которая также страдает от другого кожного заболевания, и врач должен учитывать, что результат лечения может варьироваться.

Нет опыта лечения базальноклеточной карциномы (BCC) и болезни Боуэн, которые поэтому не следует лечить препаратом.

генеральный

Веррутол содержит цитостатический фторурацил.

Веррутол не следует использовать при кровотечениях.

Бутылка должна быть плотно закрыта после использования, или раствор быстро высыхает и больше не может использоваться должным образом.

Раствор не следует использовать при появлении кристаллов.

Раствор веррутола не должен контактировать с текстилем или акрилом (например,. акриловые ванны), так как раствор может вызвать постоянные пятна.

Легковоспламеняющаяся осторожность: держитесь подальше от огня или пламени.

Это лекарство содержит диметилсульфоксид, который может раздражать кожу.

Краткое описание профиля безопасности

Незначительное или умеренное раздражение и воспаление в месте применения имели место у большинства пациентов, получавших раствор для актинического кератоза. При тяжелых реакциях частота лечения может быть снижена.

Поскольку препарат оказывает очень сильное смягчающее действие на роговой слой, может произойти беловатое обесцвечивание и шелушение кожи, особенно в области актинического кератоза.

Из-за содержания салициловой кислоты использование этого лекарства у предрасположенных пациентов может вызвать легкие признаки раздражения, такие как дерматит и контактная аллергия. Такие контактные реакции аллергии также могут проявляться вне сферы действия в виде зуда, покраснения и мелких пузырьков.

Табличный список побочных эффектов

Побочные эффекты в соответствии с классом органов системы MedDRA и уменьшающейся частотой перечислены ниже. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> от 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10. 000); и неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Описание выбранных побочных эффектов

Реакции в месте применения часто сообщаются с Веррутолом и, как ожидается, будут происходить, поскольку они связаны с фармакологической активностью активных веществ фторурацила и салициловой кислоты на коже. Тяжелые реакции в месте применения можно контролировать путем снижения дозы. Если у вас кровотечение, прекратите лечение, пока побочные эффекты не улучшатся. Когда поверхность смежного применения увеличивается (поле до 25см₂) частота побочных эффектов в месте введения может увеличиться. В частности, частота дерматита, парши, эрозии, кровотечения и отеков может быть очень распространенной, в то время как частота язв может быть распространенной.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты; Антиметаболиты; Пиримидиновые аналоги, код ATC: L01BC52

Механизм действия фторурацила

Активное вещество фторурацил (ФУ) является цитостатическим с антиметаболитовым эффектом. Из-за своего структурного сходства с тимином (5-метилурацилом), обнаруженным в нуклеиновых кислотах, FU предотвращает его образование и использование и таким образом ингибирует синтез ДНК и РНК, что приводит к ингибированию роста.

Механизм действия салициловой кислоты

Актуальная салициловая кислота (SA) обладает кератолитическим эффектом и уменьшает гиперкератоз, связанный с актиническим кератозом. Считается, что его механизм действия в качестве кератолитического и корнеолитического агента связан с нарушением адгезии корнеоцитов, его растворимым воздействием на межклеточный цемент, его релаксацией и отслоением от корнеоцитов.

Клиническая эффективность и безопасность

В рандомизированной, плацебо-контролируемой, двойной слепой, трехрукой параллельной группе 470 пациентов с актиническим кератозом (АК) I-II (см. Ниже) получали веррутол или плацебо или диклофенак гель (30 мг / г) в многоцентровом исследовании III фазы (DG). 187 пациентов подвергались воздействию твердой комбинации веррутола в течение 12 недель. Первичной конечной точкой был гистологический клиренс поражения через 8 недель после окончания лечения. Местное лечение веррутолом показало превосходство над лечением плацебо и лечением DG. Вторичные конечные точки эффективности, такие как общее поражение, общий размер поражения АК, реакция поражения, глобальная оценка врача и общая оценка эффективности субъекта подтвердили результаты первичной конечной точки. У 72,0% субъектов с актиническим кератозом группы Веррутол взятая биопсия больше не может быть обнаружена, в то время как клиренс в группе DG и плацебо 59 является мошенничеством. 1% и 44,8% и. (за протокол анализа). Число субъектов с полным ответом (все клинически осветленные поражения) также было самым высоким в группе Веррутола..4% по сравнению с 32,0% в группе DG и 15,1% в группе плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами при применении веррутола были применение и раздражение на месте (включая жжение) (86,1%) и воспаление в месте применения (73,3%). Использование зуда сайта (44,9%) и боли на сайте приложения (25,1%) также происходило с высокой частотой. Другими побочными эффектами были эритема на месте нанесения и эрозия. Отлучение от груди из-за кожных и прикладных реакций было низким (0,5%).

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом двухручном параллельном многоцентровом исследовании III фазы 166 пациентов с актиническим кератозом (АК) I-II степени получали веррутол или носитель (соотношение 2: 1)). Пациенты подвергались лечению в течение 12 недель, помещая Веррутол или его носитель в пораженный участок 25 см₂ с 4-10 клиническими очагами кератоза и в подгруппе из 30 пациентов с по меньшей мере 3 субклиническими поражениями, выявленными с помощью рефлекторной конфокальной микроскопии (RCM).). Первичной конечной точкой был полный клинический клиренс (CCC) поражений АК в области лечения через 8 недель после окончания лечения. В 49,5% (анализ намерения лечить) или 55,1% (на анализ протокола) группы Verrutol наблюдался CCC по сравнению с 18,2% или 19,6% группы транспортных средств или.. Актуальное лечение Веррутолом показало превосходство над лечением автомобиля. Вторичные конечные точки эффективности, такие как частичный клиренс, общее количество поражений, степень поражения, глобальная оценка врача и общая оценка эффективности субъекта подтвердили результаты первичной конечной точки.

Анализ подгруппы RCM для полного клиренса одного клинического поражения АК и количества поражений выбранных субклинических поражений показал, что веррутол значительно более эффективен, чем носитель (87,5% против. 44,4%, р = 0,0352 и 89,6% против. 47,1%, P = 0,0051).

Большинство побочных эффектов на веррутол были реакциями в месте применения, большинство из которых имели умеренную интенсивность. 30 кровотечений в месте применения были зарегистрированы у 27 пациентов (24,1%), получавших веррутол: 26 с легкой, 3 с умеренной и 1 с тяжелой интенсивностью. Четыре язвенных события в месте применения были зарегистрированы у 3 пациентов (2,8%), получавших веррутол: 3 легкой и 1 умеренной интенсивности. Отлучение от груди из-за связанных с наркотиками реакций кожи и места применения в группе лечения было низким (n = 1, 0, 9%).

Клиническая эффективность дополнительно подтверждается рандомизированным перекрестно-параллельным исследованием фазы II с криотерапией в качестве компаратора. Через 8 недель после 6 недель лечения (n = 33) веррутол показал более высокий гистологический клиренс, чем криотерапия, через 14 недель после первого лечения в первый день и, возможно, в 21. Кроме того, более низкая частота рецидивов АК была обнаружена в группе Веррутол с 6 месяцами наблюдения (27,3% против 67,7%).

Эффективность веррутола с точки зрения продолжительности лечения (от 4 до> 12 недель) была продемонстрирована в многоцентровом нетрадиционном исследовании у пациентов I-III степени АК (n = 1051). Через 8 недель после мошенничества при лечении среднее уменьшение количества и размера поражений составляет 69,7%. 82,1%, что было достигнуто примерно у 50% пациентов в течение менее 6 недель после лечения. Все время лечения (â 4 недели;> 4 до 6 недель;> 6 до 9 недель;> 9 до 12 недель и> 12 недель) показало среднее снижение количества поражений 65-70%.

Как на этапе II, так и в нетрадиционных исследованиях было установлено, что профиль безопасности Веррутола соответствует побочным эффектам препарата.

При принятии решения об обработке частей тела, кроме лица, лба и лысой головы, толщина эпидермиса может учитываться в различных областях. Это означает, что эпидермальная толщина различных частей тела была опубликована следующим образом: Face-49,4 мкм -, Forewad-50,3 мкм, верхний фюзеляж спереди (dé colletà ©) 42,2 мкм и Arms / Beine 60,1 мкм (Köhler 2010, Skin Res Technol 2.

Интенсивность поражения актинического кератоза основывалась на 4-балльной шкале, основанной на Olsen et al.1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

).

В исследовании поглощения, проведенном на свиньях, фторурацил не был обнаружен в сыворотке после кожного применения — даже в больших количествах — D. H. активное вещество не было поглощено в количествах, которые можно было бы обнаружить с помощью стандартных методов анализа (ВЭЖХ).

У пациентов с актиническим кератозом концентрация фторурацила не может быть выявлена более 0,05 мкг / мл (n = 12).

Согласно фармакокинетическому исследованию, которое анализирует скорость абсорбции фторурацила у людей после использования в бородавках с той же рецептурой, это значительно ниже 0,1%.

После нанесения на кожу Веррутол образует твердую пленку, которая становится белой после испарения растворителя. Это создает окклюзионный эффект, который способствует проникновению активных ингредиентов в эпидермис, где расположены актинические кератозы.

Салициловая кислота добавлялась благодаря ее кератолитическим свойствам для улучшения проникновения активного вещества, что особенно трудно при гиперкератотических актинических кератозах. Тот же эффект достигается вспомогательным диметилсульфоксидом, который действует как растворитель для активного ингредиента фторурацила.

Кератолитический эффект салициловой кислоты основан на ее прямом воздействии на внутриклеточные цементные вещества или десмосомы, которые способствуют процессу корнификации.

Исследования на животных и фармакокинетические тесты на людях показали, что салициловая кислота быстро проникает на поверхность в зависимости от субстрата и других факторов, влияющих на проникновение, таких как состояние кожи.

Салициловая кислота метаболизируется путем конъюгации с глицином с образованием салицилуровой кислоты, глюкуроновой кислоты в группе фенол-ОН с образованием эфирного глюкуронида и в группе COOH с образованием эстерглюкуронида или путем гидроксилирования с горетиловой кислотой и дигидроксибензойной кислотой. В нормальном диапазоне доз период полураспада систематически поглощаемой салициловой кислоты составляет от 2 до 3 часов, но может увеличиваться до 15-30 часов при высоких дозах из-за ограниченной способности печени конъюгировать салициловую кислоту.

Как правило, от местного применения салициловой кислоты не ожидается никаких токсических побочных эффектов (однако, см. Противопоказания), поскольку уровни в сыворотке выше 5 мг / дл практически не достигаются. Ранние симптомы отравления салицилатом можно ожидать только при сывороточных значениях более 30 мг / дл.

Нет экспериментальных данных об острой и субхронической токсичности фторурацила (ФУ) после местного применения. У крыс дозозависимая системная биодоступность FU возникает и приводит к серьезным локальным реакциям и фатальным системным эффектам из-за антиметаболитовых эффектов FU в дозах, столь высоких (до 10000 раз выше человека), которые не могут быть достигнуты с помощью Веррутола, если вы используете как рекомендуется.

FU был мутагенным in vitro в некоторых тестируемых штаммах. В ряде исследований изучалась канцерогенность ФУ у грызунов и не оказывалось никакого эффекта. Однако одно исследование предполагает канцерогенность ФУ у мышей после внутрибрюшинного введения. Несколько исследований после системного введения ФУ указывают на потенциальные тератогенные или эмбриотоксические эффекты высоких доз, но меньше или не влияют на фертильность или общие репродуктивные функции. Исследования фертильности с системным FU привели к временному мужскому бесплодию и снижению частоты беременности у грызунов. Однако из-за очень ограниченного поглощения после кожного введения такой эффект вряд ли будет актуален для людей.

Салициловая кислота обладает низкой острой токсичностью, но может вызывать кожные реакции в более высоких концентрациях после местного применения. Неизвестно, что салициловая кислота обладает мутагенами, генотоксическим, канцерогенным или тератогенным действием.

А

Б

В

Г

Д

Е

З

И

Й

К

Л

М

Н

О

П

Р

С

Т

У

Ф

Х

Ч

Ш

Э

Ю

Я

Top 20 medicines with the same components:

Top 20 medicines with the same treatments:

Verrutol is indicated for the topical treatment of slightly palpable and/or moderately thick hyperkeratotic actinic keratosis (grade I/II) in immunocompetent adult patients.

Grade I/II intensity is based on the 4-point scale of Olsen et al. (1991), see section 5.1.

Posology

Adults

Verrutol should be applied once daily to the affected area (up to 25 cm²) until the lesions have completely cleared or for up to a maximum of 12 weeks. If severe side effects occur, reduce the frequency of drug application to three times per week until the side effects improve. If areas of skin with a thin epidermis are treated, the solution should be applied less frequently and the course of the therapy monitored more often.

Response can be seen as early as in four weeks. Response increases over time and data are available for treatment up to 12 weeks. Complete healing of the lesion(s) or optimal therapeutic effect may not be evident for up to eight weeks after treatment cessation. Treatment should be continued, although response is not apparent after the first four weeks.

When assessing options to treat recurrent lesions, the physician should consider that the efficacy of retreatment with Verrutol has not been formally measured in clinical trials.

Paediatric population

There is no relevant use of Verrutol in the paediatric population for the indication of actinic keratosis.

Elderly population

No dose adjustment is necessary.

Method of administration

Verrutol is intended for cutaneous use only. There is experience in treating up to ten single lesions at the same time. Multiple actinic keratoses and surrounding skin can be treated simultaneously, when field treatment is preferred. The total area of skin being treated with Verrutol at any one time should not exceed 25 cm² (5 cm x 5 cm).

Verrutol is applied by use of the brush applicator connected to the closure cap. To avoid overloading the brush with solution, the brush should be wiped off in the neck of the bottle before application, although allowing enough product for film formation upon drying.

The treated area should not be covered after application and the solution should be left to dry to form a film over the applied area. Each time Verrutol is reapplied the existing film should be removed beforehand by gently peeling it off. Warm water may help to remove the film. Verrutol should not be applied to hairy skin. Use on hairy skin can lead to conglutination of hair in the affected area. When applied to hairy skin a shave or other suitable methods of hair removal should be considered prior to any application of Verrutol.

Verrutol is contraindicated in pregnancy and lactation.

Verrutol must not be used to treat patients with renal insufficiency.

Verrutol must not be used in conjunction with brivudine, sorivudine and analogues.5).

Verrutol must not be allowed to come into contact with the eyes or mucous membranes.

DPD enzyme

The enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) plays an important role in the breakdown of fluorouracil. Inhibition, deficiency or decreased activity of this enzyme can result in accumulation of fluorouracil.

If applicable, the determination of DPD enzyme activity is indicated before starting treatment with fluorouracil or other fluoropyrimidines.

In patients with DPD deficiency, testing for elevated plasma levels of phenytoin should be considered, if phenytoin is taken concomitantly with Verrutol.

Sensory disturbances

In patients with sensory disturbances (e.g. those with diabetes mellitus) close medical monitoring of the treatment area is required.

Sun exposure

Actinic keratosis is due to chronic UV damage. Any local irritation where Verrutol has been applied may worsen with sun exposure. Patients should be counselled to protect the skin against further excessive or cumulative exposure, especially in the area being actively treated.

Other skin conditions

There is no experience in treating actinic keratoses in an area that is also affected by another skin disease and the clinician should take into account that the outcome of treatment may differ.

No experience exists for the treatment of basal cell carcinoma (BCC) and Bowen’s disease, which should therefore not be treated with the product.

General

Verrutol contains the cytostatic agent fluorouracil.

Verrutol should not be used on bleeding lesions.

The bottle should be closed tightly after use or the solution will dry up quickly and can no longer be used correctly.

The solution should not be used if crystals occur.

Verrutol solution should not come into contact with textiles or acrylics (e.g. acrylic bathtubs) as the solution may cause permanent stains.

Caution flammable: keep away from fire or flames.

This medicinal product contains dimethyl sulfoxide which may be irritant to the skin.

Summary of the safety profile

Mild to moderate irritation and inflammation at the application site occurred in the majority of patients treated with the solution for actinic keratosis. In case of severe reactions frequency of treatment may be reduced.

As the medicinal product has a very strong softening effect on the stratum corneum, whitish discolorations and scaling of the skin may occur, particularly in the area surrounding the actinic keratosis.

Due to its salicylic acid content, use of this medicinal product may cause slight signs of irritation, such as dermatitis and contact allergic reactions, in predisposed patients. Such contact allergy reactions may be manifested in the form of itching, reddening and small blisters even outside the area of application.

Tabulated list of adverse reactions

Adverse reactions according to MedDRA system organ class and in decreasing frequency are listed below. Frequencies are defined as very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); and not known (cannot be estimated from the available data).

Description of selected adverse reactions

Application site reactions are frequently reported with Verrutol treatment and are expected to occur, because these are related to the pharmacological activity of the active substances fluorouracil and salicylic acid on the skin. Severe application site reactions can be managed by dose reduction. In case of bleeding stop treatment until adverse reaction improves. When surface of contiguous application increases (field up to 25cm²), administration site adverse reactions frequency may increase. In particular frequency of dermatitis, scab, erosion, bleeding, oedema may be Very common, while frequency of ulcer may be Common.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents; Antimetabolites; Pyrimidine analogues, ATC code: L01BC52

Mechanism of action of fluorouracil

The active substance fluorouracil (FU) is a cytostatic agent that has an antimetabolite effect. Due to its structural similarity with the thymine (5-methyluracil) occurring in nucleic acids, FU prevents its formation and utilisation and in this way inhibits both DNA and RNA synthesis which results in growth inhibition.

Mechanism of action of salicylic acid

Topical salicylic acid (SA) has a keratolytic effect and reduces the hyperkeratosis associated with actinic keratosis. Its mechanism of action as a keratolytic and corneolytic agent is thought to be related to its interference with corneocyte adhesion, its solubilising effect on intercellular cement, and its loosening and detachment of corneocytes.

Clinical efficacy and safety

In a pivotal randomized, placebo-controlled, double-blind, three-armed, parallel group, multi-center Phase III trial 470 patients with actinic keratosis (AK) grade I to II (see below) were treated with Verrutol or placebo or a diclofenac gel (30 mg/g) (DG). 187 patients were exposed to the fixed combination Verrutol for up to 12 weeks. The primary endpoint was the histological clearance of a lesion 8 weeks post end of treatment. Topical treatment with Verrutol showed superiority to placebo treatment and to DG treatment. Secondary efficacy endpoints, such as total lesion count, total AK lesion size, lesion response, physician’s global assessment and subject’s overall assessment of efficacy, confirmed the results of the primary endpoint. In 72.0 % of the subjects in the Verrutol group actinic keratosis could no longer be detected in the biopsy taken, whereas clearance rates in the DG and placebo groups were 59.1 % and 44.8 % respectively (per protocol analysis). The number of subjects with complete response (all lesions clinically cleared) was also highest in the Verrutol group 55.4 % compared to 32.0 % in the DG group and 15.1 % in the placebo group. The most frequent adverse reactions to Verrutol were application and site irritation (including burning) (86.1 %) and application site inflammation (73.3 %). Also, application site pruritus (44.9 %) and application site pain (25.1 %) occurred at a high frequency. Other adverse reactions were application site erythema and erosion. Discontinuation due to skin and application site reactions was low (0.5 %).

In a randomized, placebo-controlled, double-blind, two-armed, parallel group, multi-centre Phase III trial, 166 patients with actinic keratosis (AK) grade I to II were treated with Verrutol or vehicle (2:1 ratio). Patients were exposed to treatment for up to 12 weeks by applying Verrutol or its vehicle on an affected area of 25 cm² with 4 to 10 actinic keratosis clinical lesions and, in a subgroup of 30 patients, with at least 3 subclinical lesions identified by reflectance confocal microscopy (RCM). The primary endpoint was complete clinical clearance (CCC) of AK lesions in the treatment field 8 weeks after the end of treatment. In 49.5% (intention-to-treat analysis) or 55.1% (per protocol analysis) of the Verrutol group, CCC was observed compared to 18.2% or 19.6% of the vehicle group, respectively. Topical treatment with Verrutol showed superiority to vehicle treatment. Secondary efficacy endpoints, such as partial clearance, total lesion count, severity of lesion grade, physician’s global assessment and subject’s overall assessment of efficacy, confirmed the results of the primary endpoint.

From the RCM subgroup analysis on complete clearance of a single clinical AK lesion and lesion count of selected subclinical lesions, Verrutol was shown to be significantly more effective than vehicle (87.5% vs. 44.4%, p=0.0352 and 89.6% vs. 47.1%, p=0.0051 respectively).

The majority of adverse reactions to Verrutol were application-site reactions, most were of mild intensity. There were 30 application site bleeding events reported in 27 patients (24.1%) treated with Verrutol: 26 of mild, 3 of moderate, and 1 of severe intensity. Four application site ulcer events were reported in 3 patients (2.8%) treated with Verrutol: 3 of mild and 1 of moderate intensity. Discontinuation due to drug-related skin and application-site reactions in the treatment group was low (n=1, 0.9%).

Clinical efficacy is further supported by a Phase II, randomised, parallel-group, multi-centre study with cryotherapy as comparator. Verrutol showed a higher histological clearance rate at 8 weeks after a 6-week treatment (n = 33) than cryotherapy at 14 weeks after the first treatment on Day 1 and on Day 21, if necessary (n = 33) (62.1% vs 41.9%). In addition, a lower AK recurrence rate was found in the Verrutol group at 6-month follow-up (27.3% vs 67.7%).

Efficacy of Verrutol in terms of treatment duration (from ≤ 4 to > 12 weeks) was demonstrated in a multi-centre non-interventional study in AK grade I to III patients (n = 1,051). At approximately 8 weeks after treatment, the average reduction in lesion number and size was 69.7% and 82.1%, respectively, which was achieved in about 50% of the patients within less than 6 weeks on treatment. All treatment durations (≤4 weeks; >4 to ≤6 weeks; >6 to ≤9 weeks; >9 to ≤12 weeks; and >12 weeks) showed an average reduction in lesion number of 65-70%.

In both the Phase II and the non-interventional studies, the safety profile of Verrutol was found to be consistent with the adverse reactions of the drug product.

When deciding on treatment of other parts of the body than the face, forehead and bald scalp the epidermal thickness in different areas may be taken into consideration. The mean epidermal thickness of different body parts has been published as: face 49.4 µm, forehead 50.3 µm, upper trunk front (décolleté) 42.2 µm, and arms/legs 60.1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).

Actinic keratosis lesion intensity was graded according to the 4-point scale based on Olsen et al.,1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

).

In an absorption study carried out on pigs no fluorouracil was detected in the serum after the cutaneous application — even in large quantities — i.e. the active substance was not absorbed in quantities which could be detected with standard analytical methods (HPLC).

No fluorouracil concentration above 0.05 µg/ml could be identified in actinic keratosis patients (n=12).

According to a pharmacokinetic study analysing the absorption rate of fluorouracil in humans after the application in warts with the same formulation, this is markedly below 0.1 %.

After application on the skin Verrutol forms a solid film which appears white after the solvent has evaporated. This produces an occlusive effect which promotes penetration of the active substances into the epidermis, where actinic keratoses are located.

Salicylic acid has been added due to its keratolytic properties in order to improve penetration of the active substance, which is particularly difficult in the case of hyperkeratotic actinic keratoses. The same effect is achieved by the excipient dimethyl sulfoxide, which acts as a solubiliser for the active ingredient fluorouracil.

The keratolytic effect of salicylic acid is based on its direct action on the intracellular cement substances or desmosomes, which promote the cornification process.

Experiments on animals and human pharmacokinetic trials have shown that salicylic acid penetrates the surface rapidly, depending on the substrate and other factors influencing penetration, such as the condition of the skin.

Salicylic acid is metabolised by conjugation with glycine to form salicyluric acid, with glucuronic acid on the phenolic OH group to form ether glucuronide and on the COOH group to form ester glucuronide, or by hydroxylation to gentisic acid and dihydroxybenzoic acid. In the normal dose range the half-life of systemically absorbed salicylic acid is between 2 and 3 hours, but may increase to 15 to 30 hours in the case of high dosages as a result of the limited capacity of the liver to conjugate salicylic acid.

No toxic side effects are generally to be expected from the topical application of salicylic acid (but see the contraindications), as serum levels above 5 mg/dl are hardly ever reached. Early symptoms of salicylate intoxication are only to be expected at serum values of more than 30 mg/dl.

No experimental data on the acute and sub-chronic toxicity of fluorouracil (FU) after topical application are available. In rats dose-dependent systemic bioavailability of FU occurs and results in severe local reactions and fatal systemic effects due to the antimetabolite actions of FU at such high (up to 10,000 fold above the human) doses that are not reached with Verrutol when used as recommended.

FU was in vitro mutagenic in some test strains. A number of studies investigated carcinogenicity for FU in rodents and showed no effect. However, in a single study there is evidence of carcinogenicity of FU in mice following intraperitoneal administration. Several studies following systemic administration of FU indicate potential high dose teratogenic or embryotoxic effects but less or no effects on fertility or general reproductive performance. Fertility studies with systemic FU resulted in transient male infertility and in reduction of pregnancy rates in female rodents. However, because of the very limited absorption after cutaneous administration, any such effect is very unlikely to be of relevance in man.

Salicylic acid has a low acute toxicity but may induce skin reactions after topical application at higher concentrations. Salicylic acid is not known to have any mutagenic, genotoxic, carcinogenic or teratogenic effects.