Вифенд® (Vifend®)
💊 Состав препарата Вифенд®
✅ Применение препарата Вифенд®
Описание активных компонентов препарата
Вифенд®
(Vifend®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.11.16
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J02AC03
(Вориконазол)
Лекарственная форма
| Вифенд® |
Порошок д/пригот. сусп. д/приема внутрь 40 мг/мл: фл. 45 г в компл. со шприцем, адаптером и мерн. чашкой рег. №: ЛП-002080 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Вифенд®
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета; приготовленная суспензия белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: сахароза — 542.4 мг, кремния диоксид коллоидный — 1 мг, титана диоксид — 1 мг, камедь ксантановая — 2 мг, натрия цитрата дигидрат — 3 мг, лимонная кислота — 4.2 мг, натрия бензоат — 2.4 мг, ароматизатор апельсиновый — 4 мг.
45 г — флаконы из полиэтилена высокой плотности объемом 100 мл (1) в комплекте со шприцем (на 5 мл), адаптером и мерной чашкой (на 23 мл) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а Css достигаются в большинстве случаев к 6 дню.
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.
Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.
После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.
T1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При повторном приеме внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.
При повторном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).
Средние Css в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.
После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.
При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.
Показания активных веществ препарата
Вифенд®
Инвазивный аспергиллез; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei); кандидоз пищевода; тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.
Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.
Побочное действие
Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).
Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.
Аллергические реакции: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.
Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.
Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; редко – артрит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийена-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.
Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – псориаз; очень редко – дискоидная красная волчанка.
Со стороны органов чувств: часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.
Противопоказания к применению
Одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина; одновременный прием сиролимуса; одновременный прием рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов; одновременный прием ритонавира; одновременный прием эфавиренза; одновременный прием алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина); повышенная чувствительность к вориконазолу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.
Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении). В период лечения следует регулярно контролировать функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов.
Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии).
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем, при необходимости, скорректировать.
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью.
В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.
В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.
При необходимости совместного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.
При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая затуманивание зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.
Лекарственное взаимодействие
Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
При совместном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.
При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).
Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).
При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).
При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Вориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы — ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).
При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает Cmax и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает Cmax и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).
При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут Сmax и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).
При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.
При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Вифенд порошок — Фарева амбуаз — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-002080
Торговое наименование препарата
Вифенд®
Международное непатентованное наименование
Вориконазол
Лекарственная форма
порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь
Состав
В 1 мл готовой суспензии содержится:
активное вещество: вориконазол — 40 мг;
вспомогательные вещества: сахароза 542,40 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, титана диоксид 1,00 мг, камедь ксантановая 2,00 мг, натрия цитрата дигидрат 3,00 мг, лимонная кислота 4,20 мг, натрия бензоат 2,40 мг, ароматизатор апельсиновый 4,00 мг.
Описание
Порошок белого или почти белого цвета.
Суспензия белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство
Код АТХ
J02AC03
Фармакодинамика:
Механизм действия
Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этаном биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.
Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.
Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. кrusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata , С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов C. dubliniensis, С. inconspicua. и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis. Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicatdis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Фармакокинетика:
Общая характеристика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.
При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmax и AUCt снижаются на 34% и 24% соответственно.
Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизирустся под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата, соответственно. Большая часть(>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmax и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин ( 18-45 лет). Значимых различий Сmax и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде суспензии. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmax и AUCt у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmax и AUCt у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.
При необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Дети
Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией ночек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCt вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушения функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пыо) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При многократном приеме препарата внутрь AUCt вориконазола сопоставима у больных со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».
Показания:
— Инвазивный аспергиллез;
— кандидемия у пациентов без нейтропении;
— тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая С. krusei);
— кандидоз пищевода;
— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
— другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерное к другим лекарственным средствам;
— профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза).
Противопоказания:
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов: субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в высоких дозах (400 мг и выше один раз в сутки); ритонавир (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).
Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.
Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозогалактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Электролитные нарушения, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Сахарный диабет.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями:
— врождённое или приобретённое увеличение интервала QT;
— кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью;
— синусовая брадикардия;
— наличие симптоматической аритмии;
— одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Беременность и лактация:
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.
В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы:
Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие»).
Взрослые пациенты
Применение препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:
|
Внутривенно |
Внутрь |
||
|
Пациенты с массой тела 40 кг и более |
Пациенты с массой тела менее 40 кг |
||
|
Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч) |
6 мг/кг каждые 12 ч |
Не рекомендуется |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
|||
|
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как pеципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг (5 мл) каждые 12 ч |
100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч |
|
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции |
4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг (5 мл) каждые 12 ч |
100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч |
|
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг (5 мл) каждые 12ч |
100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч |
|
Kaндидоз пищевода |
Не установлено |
200 мг (5 мл) каждые 12 ч |
100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч |
Подбор дозы для приема внутрь
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг (5 мл суспензии) каждые 12 ч до 300 мг (7,5 мл суспензии) каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг (2,5 мл суспензии) до 150 мг (3,75 мл) каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг — по 100 мг каждые 12 ч).
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.
Инструкции по приготовлению суспензии:
1. Аккуратно встряхните флакон с порошком, затем вскройте его.
2. Следует добавить всего 46 мл воды: отмерьте 23 мл воды с помощью мерной чашки (заполнить чашку до риски). Добавьте воду во флакон. С помощью той же мерной чашки отмерьте еще 23 мл воды. Добавьте это количество во флакон.
3. Закройте флакон и энергично встряхивайте в течение 1 минуты.
4. Снимите крышку с защитой от детей. Вставьте адаптер в горлышко флакона.
5. Прикрепите крышку обратно.
6. Запишите на этикетке дату окончания срока годности суспензии (срок годности готовой суспензии 14 дней).
Инструкции по использованию суспензии:
Перед каждым употреблением флакон с суспензией необходимо встряхивать в течение 10 секунд. Готовую суспензию необходимо применять, используя мерный шприц, представленный в каждой упаковке.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, по рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у детей
Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
|
Внутривенно |
Внутрь |
|
|
Насыщающая доза (первые 24 ч) |
9 мг/кг каждые 12 ч |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
8 мг/кг 2 раза в сутки |
9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд® следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более: от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Побочные эффекты:
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
Критерии оценки частоты: очень часто ≥ 10%; часто ≥1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Со стороны сердца: часто наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто тромбофлебит.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — угнетение дыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс- синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; частое эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса- жонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии: часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто реакция/воспаление на месте инъекции.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редко анафилактоидные реакции.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.
Психические расстройства: часто галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессоница, ажитация.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.
Исследования: часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.
Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Передозировка:
Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.
Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бегадекса сульфобутилата из организма.
Взаимодействие:
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
|
Лекарственное средство (механизм взаимодействия) |
Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) |
Рекомендации при одновременном применении |
|
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» |
Противопоказано |
|
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] |
Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола |
Противопоказано |
|
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4] |
||
|
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки * |
Сmax эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑ 44% Сmax вориконазола ↓61% AUCτ вориконазола ↓77% |
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг одни раз в сутки противопоказано. |
|
В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: |
Одновременное применение возможно, если |
|
|
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* |
Сmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17% |
поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
|
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑23% AUCτ вориконазола ↓ 7% |
||
|
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента СYР3А4] |
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. |
Противопоказано |
|
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] |
||
|
300 мг один раз в сутки |
Сmax вориконазола ↓69% AUCτ вориконазола ↓78% Сmax рифабутина ↑195% AUCτ рифабутина ↑331% |
Противопоказано |
|
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* |
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑ 104% AUCτ вориконазола ↑ 87% |
|
|
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] |
Сmax вориконазола ↓93 % AUCτ вориконазола ↓ 96% |
Противопоказано |
|
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4] |
||
|
Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) |
Сmax и AUCτ ритонавира ↔ Сmax вориконазола ↓ 66% AUCτ вориконазола ↓82% |
Одновременное применение вориконазола н высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
|
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* |
Сmax pитонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓13% Сmax вориконазола ↓24% AUCτ вориконазола ↓39% |
Применять одновременно вориконазол и ритонавира низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
|
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% |
Противопоказано |
|
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. |
Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
|
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, СYР2С19 и CYP3A4] |
Сmax вориконазола ↑ 57% AUCτ вориконазола ↑ 79% Изменения Сmax и AUCτ, флуконазола не установлены |
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
|
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] |
||
|
300 мг один раз в сутки |
Сmax вориконазола ↓ 49% AUCτ вориконазола ↓ 69% |
Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. |
|
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* |
Сmax фенитоина ↑ 67% AUCτ фенитопна↑81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmax вориконазола ↑34% AUCτ вориконазола ↑ 39% |
Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой зела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
|
Антикоагулянты |
Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол. необходимо с короткими интервалами контролировать протромбинового время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
|
|
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат профермента CYP2C9] |
Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. |
|
|
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты проферментов CYP2C9 и CYP3A4] |
Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению про тромбинового времени. |
|
|
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты профермента CYP3A4] |
Invitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. |
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
|
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] |
||
|
Сиролимус (2 мг однократно) |
Согласно данным независимого исследования: Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз |
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. |
|
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) |
Сmax циклоспорина ↑ 13% AUCτ циклоспорина ↑ 70% |
При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. |
|
Такролимус (0,1 мг/кг однократно) |
Сmax такролимуса ↑ 117% AUCτ такролимуса ↑ 221% |
При назначении вориконазола больным, получающим такролимус. рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
|
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] |
||
|
Оксикодон (10 мг однократно) |
Согласно данным независимого исследования: Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз |
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакции связанных с опиатами. |
|
Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31% AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47% Сmax S-метадона ↑ 65% AUCτ S-метадона ↑103% |
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакции и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
|
Нестероидные противовоспалительные препараты (HПBП) [субстраты изофермента CYP2C9] |
Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
|
|
Ибупрофен (400 мг однократно) |
Сmax S-ибупрофена ↑ 20% AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100% |
|
|
Диклофенак (50 мг однократно) |
Сmax диклофенака ↑ 114% AUC0-∞ диклофенака ↑ 78% |
|
|
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmax омепразола ↑ 116% AUCτ омепразола ↑ 280% Сmax вориконазола ↑ 15% AUCτ вориконазола ↑ 41%. Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов прогонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19. что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. |
Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
|
Пероральные контрацептивы * [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента СYР2С19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) |
Сmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61% Сmax норэтистерона ↑ 15% AUCτ норэтистерона ↑ 53% Сmax вориконазола ↑ 14% AUCτ вориконазола ↑ 46% |
Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
|
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] |
Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила. фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
|
|
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз |
|
|
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза |
|
|
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. |
Следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
|
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. |
Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
|
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. |
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
|
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] |
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. |
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
|
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] |
Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. |
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
|
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] |
Сmax вориконазола ↑18% AUCτ вориконазола ↑ 23% |
Коррекции дозы не требуется |
|
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) |
Сmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Сmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Антибиотики группы макролидов |
Коррекции дозы не требуется |
|
|
Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] |
Сmax и AUCτ вориконазола ↔ |
|
|
Азитромицин (500 мг один раз в сутки) |
Сmax и AUCτ , вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. |
|
|
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5′-дифосфат- глюкуронилтрансферазы] |
Сmax микофеноловой КИСЛОТЫ ↔ AUCτ микофеноловой кислоты ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmax преднизолона ↑11% AUC0-∞ преднизолона ↑ 34% |
Коррекции дозы не требуется |
|
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] |
Сmax и AUCτ вориконазола |
Коррекции дозы не требуется |
Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80%-125%.
* Взаимное воздействие.
AUCτ, AUCt, AUC0-∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Особые указания:
Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.
К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.
Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.
Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:
— врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
— кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
— синусовая брадикардия;
— существующие аритмии с клиническими проявлениями;
— одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.
При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичностъ
Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии.
При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови.
У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени
Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение.
Зрительные нарушения
При лечении вориконазолом примерно у 21% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.
Мониторинг функции почек
Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Мониторинг функции поджелудочной железы
Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.
Нежелательные явления со стороны кожи
При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона.
Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.
Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).
Длительное лечение
У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола.
При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный периостит
Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению со взрослыми.
Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.
Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)
Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)
Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)
При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Рифабутин
Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижают концетрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCτ вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Содержание натрия
Каждый флакон препарата содержит 217,6 мг натрия, это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.
Реакции, связанные с введением
При внутривенном введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
Форма выпуска/дозировка:
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 40 мг/мл.
Упаковка:
45 г порошка во флакон из полиэтилена высокой плотности объемом 100 мл, укупоренный полипропиленовой крышкой с прокладкой из полиэтилена низкой плотности с защитой от детей и с контролем первого вскрытия.
1 флакон со шприцем на 5 мл, адаптером, мерной чашкой на 23 мл и инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
Порошок — при температуре от 2 до 8 °С.
Готовая суспензия — при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Порошок — 2 года.
Готовая суспензия — не более 14 дней.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Фарева Амбуаз, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce Sur Cisse, France, Франция
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Пфайзер Инк
Купить Вифенд порошок — Фарева амбуаз в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
-
По рецепту
Внешний вид товара может отличаться
Вифенд порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 40 мг/мл флакон 45 г
Товара нет в наличии.
🏥 Купить Вифенд порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 40 мг/мл флакон 45 г в наших аптеках в Москве
💊 Вифенд порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 40 мг/мл флакон 45 г в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москве от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки
- Форма выпуска:порошок
- Дозировка:40 мг/мл
Перейти к формам выпуска
Это термолабильный препарат — перевозится в специальном контейнере, для сохранения оптимальной температуры.
Учтите это при самовывозе.
Доставка и самовывоз только по Москве
-
Производитель
-
Код товара
170004659
-
Категория
-
Форма отпуска
по рецепту
Перейти к описанию
все формы выпуска Вифенд,
4 шт.
🏥 Купить Вифенд порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 40 мг/мл флакон 45 г в наших аптеках в Москве
💊 Вифенд порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 40 мг/мл флакон 45 г в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москве от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки
 |
Международное непатентованное название? Вориконазол |
 |
В 1 мл готовой суспензии содержится: действующее вещество: вориконазол — 40 мг; вспомогательные вещества: сахароза 542,40 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, титана диоксид 1,00 мг, камедь ксантановая 2,00 мг, натрия цитрата дигидрат 3,00 мг, лимонная кислота безводная 4,20 мг, натрия бензоат 2,40 мг, ароматизатор апельсиновый 4,00 мг. |
 |
Противогрибковые средства — производные имидазола и триазола |
 |
ПроизводителиПфайзер ПГМ (Франция), Фарева Амбуаз(Франция) |
 |
Показания к применению Вифенд порошок 40мг/мл 45гИнвазивный аспергиллез; кандидемия у пациентов без нейтропении; тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei); кандидоз пищевода; тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза); профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. |
 |
Способ применения и дозировка Вифенд порошок 40мг/мл 45гВнутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Взрослые пациенты: применение препарата следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 %, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. Информация по дозированию препарата: насыщающая доза, все показания (первые 24 часа): 6 мг/кг каждые 12 ч (внутривенно) — не рекомендуется (внутрь пациенты с массой тела 40 кг и более) — не рекомендуется (внутрь пациенты с массой тела менее 40 кг). Поддерживающая доза (после первых 24 часов): профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов — 3-4 мг/кг каждые 12 ч (внутривенно) — 200 мг (5 мл) каждые 12 ч (внутрь пациенты с массой тела 40 кг и более) — 100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч (внутрь пациенты с массой тела менее 40 кг); инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции — 4 мг/кг каждые 12 ч — 200 мг (5 мл) каждые 12 ч — 100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч; кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении — 3-4 мг/кг каждые 12 ч — 200 мг (5 мл) каждые 12 ч — 100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч; кандидоз пищевода — не установлено — 200 мг (5 мл) каждые 12 ч — 100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч. Подбор дозы для приема внутрь: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг (5 мл суспензии) каждые 12 ч до 300 мг (7,5 мл суспензии) каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг (2,5 мл суспензии) до 150 мг (3,75 мл) каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг — по 100 мг каждые 12 ч). Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей:профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Инструкции по приготовлению суспензии: 1. Аккуратно встряхните флакон с порошком, затем вскройте его. 2. Следует добавить всего 46 мл воды: отмерьте 23 мл воды с помощью мерной чашки (заполнить чашку до риски). Добавьте воду во флакон. С помощью той же мерной чашки отмерьте еще 23 мл воды. Добавьте это количество во флакон. 3. Закройте флакон и энергично встряхивайте в течение 1 минуты. 4. Снимите крышку с защитой от детей. Вставьте адаптер в горлышко флакона. 5. Прикрепите крышку обратно. 6. Запишите на этикетке дату окончания срока годности суспензии (срок годности готовой суспензии 14 дней). Инструкции по использованию суспензии:Перед каждым употреблением флакон с суспензией необходимо встряхивать в течение 10 секунд. Готовую суспензию необходимо применять, используя мерный шприц, представленный в каждой упаковке. Нарушение функции почек:коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты: коррекции дозы у пожилых людей не требуется. Применение у детей: эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: насыщающая доза (первые 24 ч): 9 мг/кг каждые 12 ч (внутривенно) — не рекомендуется (внутрь); поддерживающая доза (после первых 24 ч) — 8 мг/кг 2 раза в сутки) — 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки). Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.Коррекция дозы: при неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). |
 |
Противопоказания Вифенд порошок 40мг/мл 45гПрепарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.Противопоказано одновременное применение Вифенда иследующих препаратов: субстраты изофермента CYP3A4 -терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина). Препарат противопоказан детям в возрасте младше 2 лет. |
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика: механизм действия: вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14альфа стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14альфа-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans;), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii. Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsu/atum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно. Фармакокинетика: общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг. При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCt снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости. Метаболизм:cогласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола. Выведение: вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (>94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Фармакокинетика в особых группах: Пол: при многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Стах и AUCT у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>/= 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде суспензии. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны. Возраст: при многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин (>/= 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCt у здоровых пожилых женщин (>/= 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет. Дети: предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей. Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCt вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушения функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCt вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. |
 |
Побочное действие Вифенд порошок 40мг/мл 45гДанные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто >/= 10 %; часто от >/=1 % до <10 %; нечасто от >/= 0,1 % до < 1 %; редко от >0,01 % до < 0,1 %; очень редко <0,01%; частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Со стороны сердца: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, синдром периферической нейропатии, атаксия, гипестезия, обморок, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм. Со стороны органа зрения: очень часто — нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, гипоакузия. шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — угнетение дыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит; нечасто — запор, дуоденит, диспепсия, глоссит, панкреатит, отек языка. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частое — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит. Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников; гипотиреоз; редко — гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Инфекции и инвазии: часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечастопсевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции. Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени. Психические расстройства: часто — галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессоница, ажитация. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.Исследования: часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций. |
 |
ПередозировкаИзвестно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бетадекса сульфобутилата из организма. |
 |
Взаимодействие Вифенд порошок 40мг/мл 45гИнгибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450(CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно,повышение или снижение концентрации вориконазола в плазмекрови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.Взаимодействие вориконазола с другими лекарственнымисредствами и рекомендации при одновременном применениипредставлены ниже: астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстаты изофермента CYP3A4) (лекарственное средство (механизм взаимодействия)) -взаимодействие не изучалось, однако существует высокаявероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервалаQTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (взаимодествие: изменения фармакокинетических параметров (%)) — противопоказано (рекомендации при одновременном применении); карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы цитохрома Р450) — взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола — противопоказано; эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)[индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изоферментаCYP3A4]. Одновременное применение эфавиренза в дозе 400мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки — Сmах эфавиренза выше 38 %, AUCt эфавиренза выше 44%, Сmах вориконазола ниже 61 %, AUCt вориконазола ниже 77% — применение стандартных доз вориконазола иэфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано; одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) — в сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза находится внутри AUCt эфавиренза выше 17 %. В сравнении свориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола выше 23 %, AUCt вориконазола ниже 7 % — одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена — алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] — взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму — противопоказано; рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз всутки, 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки) — Сmах вориконазола ниже 69 %, AUCt вориконазола ниже 78%, Сmах рифабутина выше 195 %, AUCt рифабутина выше 331 %. В сравнении свориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола выше 104 %, AUCt вориконазола выше 87 % — противопоказано; рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индукторцитохрома Р450] — Cmах вориконазола ниже 93 %, AUCt вориконазола ниже 96 % — противопоказано; ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4. Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) — Сmах и AUCt ритонавира находится внутриСmах вориконазола ниже 66 %, AUCt вориконазола ниже 82 % — одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано; низкие дозы (100 мг два раза в сутки) — Сmax ритонавира ниже 25 %, AUCt ритонавира ниже 13 %, Сmах вориконазола ниже 24 %, AUCt вориконазола ниже 39 % — применять одновременновориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приемавориконазола значительно превышает риск от их совместногоприменения; зверобой прдырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) — согласно данным независимого исследования: AUC0 вориконазола ниже 59 % — противопоказано; эверолимус[субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] -взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно,может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса — одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации покоррекции режима дозирования; венетоклакс [субстрат CYP3A] — взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венотоклакса — следует избегать одновременного применения вориконазола и венетоклакса во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности; налоксегол[субстрат изофермента CYP3A4] — взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола — одновременноеприменение не рекомендуется, если доза налоксегола не будет снижена; флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибиторизоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] — Сmах вориконазола выше 57 %, AUCt вориконазола выше 79 %.Изменения Сmах и AUCt флуконазола не установлены — подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приемавориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, есливориконазол применяется после флуконазола, рекомендуетсяпроводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола; фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450]300 мг один раз в сутки, 300 мг один раз в сутки (одновременноеприменение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки — Сmах вориконазола ниже 49 %, AUCt вориконазола ниже 69 %,Сmах фенитоина выше 67 %, AUCt фенитоина выше 81 %.В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола выше 34 %, AUCt вориконазола выше 39 % — следует избегать одновременного приема вориконазола ифенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациентапревышает риск.Рекомендуется контролировать плазменныеконцентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мгвнутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки); летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 — Cmax вориконазола ниже 39 %, AUC0-12 вориконазола ниже 44 %, С12 вориконазола ниже 51 % — если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола; антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] — увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени — если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов; ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4] — взаимодействие не изучалось, однаковориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышениюриска развития побочных реакций — рекомендуется снижение дозы ивакафтора; бензодиазепины (например, мидазолам,трйазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] — In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменныхконцентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются поддействием изофермента CYP3A4, и вызывать развитиепролонгированного седативного эффекта — рекомендуетсяоценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов; толваптан [субстрат CYP3A] — взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительноеповышение плазменных концентраций толваптана — если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана; иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] сиролимус (2 мг однократно) — согласно данным независимогоисследования: Сmах сиролимуса выше в 6,6 раз, AUCo сиролимуса выше в 11 раз — одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано; циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся стабильном состоянии) — Сmах циклоспорина выше 13 % AUCt циклоспорина выше 70 % — при назначениивориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышениеконцентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.После отмены вориконазола необходимо контролироватьконцентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу; такролимус (0,1 мг/кг однократно) — Сmах такролимуса выше 117 %, AUCt такролимуса выше 221 % — при назначениивориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети иконтролировать его концентрацию в плазме крови. Повышениеконцентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.После отмены вориконазола необходимо контролироватьконцентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу; длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] оксикодон (10 мг однократно) — согласно даннымнезависимого исследования: Сmах оксикодона выше в 1,7раз, AUC0 оксикодона выше в 3,6 раз — следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительнодействующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами; метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изоферментаCYP3A4 — Сmах R-метадона (активного метаболита) выше 31 %,AUCt R-метадона (активного метаболита) выше 47 %, Сmах S-метадона выше 65 %, AUCt S-метадона выше 103 % — повышение концентрации метадона в плазме крови приводит кпроявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций итоксичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных сметадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона; нестероидные противовоспалительные препарат (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] ибупрофен (400 мг однократно), диклофенак (50 мг однократно) — Сmах S-ибупрофена выше 20 %, AUCo S-ибупрофена выше 100%, Сmах диклофенака выше 114 %, AUCo диклофенака выше 78 % — пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП; омепразол (40 мг один раз в сутки) [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] — Сmах омепразола выше 116 %, AUCT омепразола выше 280 %, Сmах вориконазола выше 15 %, AUCt вориконазола выше 41 %. Вориконазол также может угнетатьдействие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств — коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза — пероральные контрацептивы [субстраты изофермента CYP3A4;ингибиторы изофермента CYP2C19 норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) — Сmах этинилэстрадиола выше 36 %, AUCt этинилэстрадиола выше 61 %, Сmах норэтистерона выше 15 %, AUCt норэтистерона выше 53 %, Сmах вориконазола выше 14 %, AUCt вориконазола выше 46 % — рекомендуется контроль состоянияпациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов ивориконазола; наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) фентанил(однократная доза 5 мкг/кг) — согласно данным независимогоисследования: AUCo алфентанила выше в 6 раз. Согласно данным независимого исследования: AUCo фентанила выше в1,34 раза — следует оценить возможность снижения дозыалфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиковкороткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментомCYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных сприемом наркотических анальгетиков короткого действия, и принеобходимости их доза должна быть снижена; статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] — взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазолможет увеличивать плазменные концентрации статинов, которыеметаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить крабдомиолизу — следует оценить возможность снижения дозы статинов; производные сульфонилмочевины (например,толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изоферментаCYP2C9] — взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрациипроизводных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии — необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови; алкалоиды барвинка(например, винкристин и винбластин) [субстраты изоферментаCYP3A4] — вориконазол может повышать содержаниеалкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазмекрови и вызывать нейротоксичность — рекомендуется оценитьцелесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка; другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир,ампренавир и нелфинавир) [ингибиторы и субстраты изоферментаCYP3A4] — исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола — рекомендуется тщательныйконтроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточностидействия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов; другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин) [ингибиторы илииндукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] — исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в своюочередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основанииполученных результатов исследования эффекта эфавиренза навориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола — рекомендуется тщательныйконтроль состояния пациента на предмет развития лекарственнойтоксичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов; циметидин (400 мгдва раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] — Сmах вориконазола выше 18 %, AUCt вориконазола выше 23 % — коррекция дозыне требуется; дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] — Сmах дигоксина находится внутри, AUCt дигоксина находится внутри — коррекция дозы не требуется; индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] — Сmах индинавира находится внутри, AUCt индинавира находится внутри, Cmах вориконазола находится внутри, AUCt вориконазола находится внутри — коррекция дозы не требуется; антибиотики группы макролидов эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изоферментаCYP3A4] азитромицин (500 мг один раз в сутки) — Сmах и AUCt вориконазола находится внутри, влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно коррекция дозы не требуется; микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 дифосфат- глюкуронилтрансферазы] — Сmах микофеноловой кислоты находится внутри, AUCt микофеноловой кислоты находится внутри — коррекция дозы не требуется; Кортикостероидыпреднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] — Сmах преднизолона выше 11 %, AUCo преднизолона выше 34 % — коррекция дозы не требуется. Пациенты, получающиедлительное лечение вориконазолом и кортикостероидами(включая ингаляционные кортикостероиды, напримербудесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола; ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока — Cmax и AUCt вориконазола находится внутри — коррекция дозы не требуется. |
 |
Особые указанияВзятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев. Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; синусовая брадикардия; существующие аритмии с клиническими проявлениями; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT. Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. Гепатотоксичностъ: частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторинг функции печен: во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжении лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение. Зрительные нарушения: при лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами. Мониторинг функции почек: пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы: взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи: при терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными. Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF). Нежелательные явления со стороны надпочечников: у пациентов, получающих другие азолы (например, кетоконазол), наблюдались случаи недостаточности коры надпочечников. Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих вориконазол. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны быть под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола. Длительное лечение: у пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.Неинфекционный периостит: имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита. Применение у детей: вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4): поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4): следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков. Фенитоин (мощный индуктор цитохрома и субстрат изофермента CYP2C9): при одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Эфавиренз: (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4): в случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч. Рифабутин:одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор иитохрома Р450, ингибитор и субстрат изоферментаCYP3A4): применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина): одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Метадон (субстрат изофермента CYP3A4): повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена. Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCt вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. В состав препарата Вифенд, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, входит сахароза (в 1 мл готовой суспензии содержится 542,40 мг сахарозы — 0,05 ХЕ). Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления транспортными средствами или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам. С осторожностью: повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата должны использовать надежные методы контрацепции. |
 |
Условия храненияХранить порошок при температуре от 2 до 8 °С, готовую суспензию при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте. |
Описание препарата Вифенд® (таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2008 году
Дата согласования: 07.04.2008
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав и форма выпускa
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 табл. |
| вориконазол | 50 мг |
| 200 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон; магния стеарат | |
| оболочка: Opadry® белый (гипромеллоза; титана диоксид; лактозы моногидрат; глицерола триацетат) |
в блистере по 2, 7 или 10 шт.; в пачке картонной 1 блистер по 2, 7 или 10 табл.; 2, 4 или 8 блистеров по 7 табл.; 3, 5 или 10 блистеров по 10 табл.
| Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| вориконазол | 200 мг |
| вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD) |
во флаконах по 3,4 г; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR50» — на другой.
Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR200» — на другой.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: лиофилизат белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противогрибковое.
Фармакодинамика
Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.
Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых
групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его
метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC
(площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в
сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При в/в
или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение
первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в
сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у
большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C
max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме
внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC
τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН
желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6
л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы
составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.
Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной
вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием
печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in
vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот
фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно
ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас.
Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным
метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов
с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ
вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола
является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот
метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект
вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой
выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого
вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая
часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения.
Терминальный Т1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме
препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т1/2
не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол. При пероральном повторном применении Cmax и AUC
τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых
здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых
пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в
зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.
Возраст. При повторном пероральном применении Cmax и
AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у
здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτу
здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность
вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом
возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих
препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе
3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл
— у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12
лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь
в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от
легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина —
<20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от состояния функции почек. Связь
вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности (см.
разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным
нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5
мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав
лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию
см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь
вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени
(Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени
не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC
τ вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В),
получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией
печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных
тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ
применения и дозы».
Показания
инвазивный аспергиллез;
тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая вызванные С. krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС;
профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).
Противопоказания
Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту препарата;
одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, т.к. повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное применение Вифенда® и сиролимуса противопоказано, т.к. вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное применение Вифенда® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбиталом) противопоказано, т.к. эти ЛС значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное применение Вифенда® с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное применение Вифенда® с эфавирензем противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь повышает плазменную концентрацию эфавиренза (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, т.к. повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие»).
С осторожностью — тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.
Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда® должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Таблетки, покрытые оболочкой. Внутрь, за 1 ч до или спустя 1 ч после еды.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести (см. раздел «Инструкция по применению»).
Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).
Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие. Сердечно-сосудистая система»).
Применение у взрослых
Назначение вориконазола в/в или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.
В таблице 2 приведена подробная информация по дозированию препарата.
Таблица 2
| Показания | В/в | Внутрь | |
| Пациенты с массой тела 40 кг и более | Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
| Насыщающая доза — все показания | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика прорывных инфекций |
3 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
| Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции/ инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium/другие серьезные плесневые инфекции |
4 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
| Кандидоз пищевода | Нет рекомендации | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозы
Таблетки, покрытые оболочкой. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то поддерживающую пероральную дозу снижают ступенями по 50 до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или до 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).
Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Рифабутин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч в/в. Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то в/в поддерживающую дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают до 5 мг/кг каждые 12 ч (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Применение у пожилых людей. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у больных с нарушением функции почек
Таблетки, покрытые оболочкой. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Применение у больных с нарушением функции печени. При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, ACT), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.
Применение у детей. Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. также раздел «Фармакодинамика»). В связи с этим вориконазол не рекомендуется назначать детям этого возраста.
Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам (см. таблицу 3).
Таблица 3
| Дети в возрасте от 2 до 12 лет | В/в | Внутрь |
| Насыщающая доза (первые 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | 4 мг/кг каждые 12 ч | 4 мг/кг каждые 12 ч |
Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.
Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу 4) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузий (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5–5 мг/мл.
Таблица 4
| Масса тела, кг | Необходимые объемы концентрата Вифенда® 10 мг/мл | ||
| Доза 3 мг/кг (число флаконов) | Доза 4 мг/кг (число флаконов) | Доза 6 мг/кг (число флаконов) | |
| 30 | 9,0 мл (1) | 12 мл (1) | 18 мл (1) |
| 35 | 10,5 мл (1) | 14 мл (1) | 21 мл (2) |
| 40 | 12,0 мл (1) | 16мл (1) | 24 мл (2) |
| 45 | 13,5 мл (1) | 18мл (1) | 27 мл (2) |
| 50 | 15,0 мл (1) | 20мл (1) | 30 мл (2) |
| 55 | 16,5 мл (1) | 22 мл (2) | 33 мл (2) |
| 60 | 18,0 мл (1) | 24 мл (2) | 36 мл (2) |
| 65 | 19,5 мл (1) | 26 мл (2) | 39 мл (2) |
| 70 | 21,0 мл (2) | 28 мл (2) | 42 мл (3) |
| 75 | 22,5 мл (2) | 30 мл (2) | 45 мл (3) |
| 80 | 24,0 мл (2) | 32 мл (2) | 48 мл (3) |
| 85 | 25,5 мл (2) | 34 мл (2) | 51 мл(3) |
| 90 | 27,0 мл (2) | 36 мл (2) | 54 мл (3) |
| 95 | 28,5 мл (2) | 38 мл (2) | 57 мл (3) |
| 100 | 30,0 мл (2) | 40 мл (2) | 60 мл (3) |
Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно далее разводить следующими растворами для в/в введения:
— 0,9% раствор натрия хлорида;
— сложный раствор натрия лактата;
— 5% раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата;
— 5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида;
— 5 % раствор глюкозы;
— 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора калия хлорида;
— 0,45% раствор натрия хлорида;
— 5% раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида.
Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, не известна.
Побочные действия
В таблице 1 перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при
применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными
нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея,
головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или
умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или
пола не выявлено.
Таблица 1
| Система организма Частота* |
Нежелательные лекарственные реакции |
|
Общие |
|
| Очень частые | Лихорадка, периферические отеки |
| Частые | Ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром |
|
Сердечно-сосудистая система |
|
| Частые | Снижение АД, тромбофлебит, флебит |
| Редкие | Предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков |
| Очень редкие |
Полная AV блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков) |
|
Система пищеварения |
|
| Очень частые | Тошнота, рвота, диарея, боль в животе |
| Частые |
Повышение показателей функции печени (включая ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестатическая желтуха |
| Редкие | Холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит |
| Очень редкие | Псевдомембранозный колит, печеночная кома |
|
Эндокринная система |
|
| Редкие | Недостаточность коры надпочечников |
| Очень редкие | Гипертиреоз, гипотиреоз |
|
Иммунная система |
|
| Редкие | Аллергические реакции, анафилактоидные реакции |
|
Кровь |
|
| Частые | Тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения |
| Редкие | Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения |
| Очень редкие | Лимфангит |
|
Метаболизм и питание |
|
| Частые | Гипокалиемия, гипогликемия |
| Редкие | Гиперхолестеринемия |
|
Скелетно-мышечная система |
|
| Частые | Боль в спине |
| Редкие | Артрит |
|
Нервная система |
|
| Очень частые | Головная боль |
| Частые | Головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии |
| Редкие | Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, обморок |
| Очень редкие | Синдром Гийена- Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии |
|
Дыхательная система |
|
| Частые | Респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит |
|
Кожа и подкожные ткани |
|
| Очень частые |
Сыпь |
| Частые | Зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура |
| Редкие | Фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница |
| Очень редкие | Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз |
|
Органы чувств |
|
| Очень частые | Зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового зрения, фотофобия) |
| Редкие |
Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия |
| Очень редкие | Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах |
|
Мочеполовая система |
|
| Частые | Повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия |
| Редкие | Повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит |
| Очень редкие | Некроз канальцев почек |
* Критерии оценки частоты были следующими: очень частые — ?10%;
частые — от ?1 до <10%; редкие — от ?0,1 до <1%; очень редкие —
от 0,01 до <0,1%)
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются
зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия:
затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются
преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин.
При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения
обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в
отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в
плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует
на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено
снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют
электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и
полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более
29 дней) на зрительную функцию не известен.
Кожные реакции. Часто при применении вориконазола отмечали кожные
реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и
одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно
выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая
синдром Стивенса-Джонсона (иногда), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную
эритему (редко).
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при
прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих
длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел
«Особые указания»).
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого
повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4%. Нарушения
функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами
препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении
лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола
редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями.
Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности,
приводящей к смерти.
Реакции, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут
наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в
груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала
инфузии (см. раздел «Особые указания»).
Взаимодействие
1. Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 —
CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или
снижение концентраций вориконазола в плазме.
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со
следующими препаратами:
Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С
max в плазме и AUCτ вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение
вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг
каждые 12 ч) снижал Сmax в равновесном состоянии и AUCτ вориконазола, принимаемого
внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока
не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С
max в равновесном состоянии и AUCτ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное
применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450):
карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например фенобарбитал), вероятно, значительно снижают
концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с
карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие
значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется:
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН
желудочного сока): циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmax и AUCτ
вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.
Ранитидин (повышает рН желудочного сока): ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не
оказывает значимого влияния на Сmax и AUCτ вориконазола.
Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки)
и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Сmax и AUCτ
вориконазола.
2. Действие вориконазола на другие препараты
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19,
CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые
метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами
противопоказано:
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя
взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола
с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их
концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания
желудочков (см. раздел «Противопоказания»).
Сиролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC
τ сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и
сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами
не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и
дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови
следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное
наблюдение и/или коррекция доз.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и
находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmax и AUCτ циклоспорина по
крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин,
рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации
циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни
циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC
τ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг
однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус,
рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней
такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни
такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2
раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При
одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.
Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол
(субстраты CYP2C9, CYP3A4): вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если
больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими
интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): вориконазол может повысить
концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать
гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм
ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных
концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении
рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось
развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует
метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение
плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам,
алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов
рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание
алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется
обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами
значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется:
Преднизолон (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и
AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
Дигоксин (транспорт, опосредованный P-гликопротеином): вориконазол не
оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не
оказывает влияния на Сmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).
3. Двустороннее взаимодействие
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450,
ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С
max и AUCτ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном
состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает
равновесную Сmax и AUCτ эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное
применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного
применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза
превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCτ
вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает Сmax и AUC
τ фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с
вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме.
Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза
последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч
внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax
и AUCτ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном
назначении рифабутина Сmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96
и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в
дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmax и AUCτ, соответственно, на 104 и 87% выше, чем при
монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmax
и AUCτ рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает
риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола
следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь
у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном лечении рифабутином
и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные
эффекты рифабутина (например увеит).
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг 1 раз
в сутки) повышает Сmax и AUCτ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы
вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmax и AUCτ омепразола на 116 и
280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется
уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые
являются субстратами CYP2C19.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не
оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ вориконазола. Вориконазол существенно
не влияет на Cmax, Cmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): исследования
in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ
(например саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы
протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с
ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4,
ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавирдин может ингибировать
метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не
изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При
одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует
наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
4. Фармацевтическая несовместимость
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: инфузию вориконазола не следует
проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для
парентерального питания (например Аминофузином 10% Плюс). Однако вориконазол может вводиться одновременно с
полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.
4,2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузий не совместим с вориконазолом, поэтому
его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с раствором в других
концентрациях не известна.
Данный препарат не следует смешивать с другими ЛС за исключением перечисленных в
разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».
Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузий
препаратов крови.
Передозировка
Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.
Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.
SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.
Особые указания
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Гиперчувствительность: больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные вероятно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.
Мониторирование функции почек: больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина (см раздел «Способ применения и дозы»).
Инфузионные реакции: при в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).
Кожные реакции: в редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).
Рифабутин (индуктор CYP450): при одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.
Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.