Описание препарата Випдомет® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12.5 мг+500 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 21.09.2022
Внутрь. Препарат Випдомет® следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет®, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет® одновременно, в данном случае прием дозы следует пропустить.
Доза препарата Випдомет® должна подбираться индивидуально.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином: рекомендуемая доза препарата Випдомет® — 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки, в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе: препарат Випдомет® назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена.
Рекомендуемая доза препарата Випдомет® — 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки, в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.
В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином — алоглиптин, метформин и инсулин): суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее.
Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет® должна быть снижена в 2 раза (12,5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза в сутки, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина: доза препарата Випдомет® должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе.
Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина.
Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (в возрасте ≥65 лет). Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® у пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
Дети и подростки. Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов возраста менее 18 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® (см. «Фармакокинетика»). Препарат Випдомет® не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет®. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет® и затем минимум один раз в год в процессе лечения (см. «Особые указания»). У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 месяцев.
В случае невозможности применения препарата Випдомет® в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей.
| СКФ, мл/мин | Алоглиптин* | Метформин |
| 60–89 | Коррекция дозы не требуется. Максимальная суточная доза 25 мг | Максимальная суточная доза 3000 мг. В случае снижения почечной функции следует рассмотреть возможность уменьшения дозы |
| 45–59 | Максимальная суточная доза 12,5 мг | Максимальная суточная доза 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы |
| 30-44 | Максимальная суточная доза 12,5 мг | Максимальная суточная доза 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы |
| <30 | Максимальная суточная доза 6,25 мг | Метформин противопоказан |
*Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась исходя из клиренса креатинина (С1 креатинина), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.
У пациентов с нарушением функции печени. Препарат Виндомет® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 500 мг, 12,5 мг+ 1000 мг. По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в Ал/Ал блистере, по 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Производитель Такеда ТмбХ, Германия Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия, Takeda GmbH, Germany, Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.
Владелец регистрационного удостоверения. АО «Нижфарм», Россия. 603950, Нижний Новгород, ул. Салаганская, 7.
Тел.: (831) 278-80-88; факс: (495) 430-72-28.
Претензии потребителей направлять по адресу АО «Нижфарм», Россия. 603950, Нижний Новгород, ул. Салаганская, 7.
Тел.: (831) 278-80-88; факс: (495) 430-72-28.
e-mail: med@stada.ru
По рецепту.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Випдомет® (Vipdomet®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Випдомет®
💊 Состав препарата Випдомет®
✅ Применение препарата Випдомет®
📅 Условия хранения Випдомет®
⏳ Срок годности Випдомет®
Описание лекарственного препарата
Випдомет®
(Vipdomet®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2023 года.
Дата обновления: 2022.10.03
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
ШТАДА
(Россия)
Код ATX:
A10BD13
(Метформин и алоглиптин)
Лекарственные формы
| Випдомет® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+1000 мг: 14, 28 или 56 шт. рег. №: ЛП-004576 |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+500 мг: 14, 28 или 56 шт. рег. №: ЛП-004576 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Випдомет®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.
Вспомогательные вещества:
Ядро: маннитол — 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 53.9 мг, повидон К30 — 33 мг, кросповидон — 35.9 мг, магния стеарат — 2.2 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 — 14 мг, тальк — 2.05 мг, титана диоксид — 1.93 мг, краситель железа оксид желтый — 0.02 мг.
7 шт. — блистеры алюминиевые (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры алюминиевые (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры алюминиевые (8) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (2) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (4) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (8) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.
Вспомогательные вещества:
Ядро: маннитол — 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 96 мг, повидон К30 — 61 мг, кросповидон — 66 мг, магния стеарат — 4 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 — 28 мг, тальк — 4.4 мг, титана диоксид — 3.86 мг, краситель железа оксид желтый — 0.04 мг.
7 шт. — блистеры алюминиевые (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры алюминиевые (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры алюминиевые (8) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (2) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (4) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные алюминиевые (8) — пачки картонные со склеенными боковыми клапанами.
Фармакологическое действие
Препарат Випдомет® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.
Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.
Метформин
Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.
Фармакокинетика
Алоглиптин
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.
У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с Tmax алоглиптина в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).
AUC(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев Vd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14C-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2CI9, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека второго типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде R-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в S-энантиомер. S-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема 14C-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется.
Фармакокинетика у детей в возрасте до 18 лет не исследовалась.
Метформин
Всасывание
Время достижения Сmax после перорального приема метформина составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме плазменные Css (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований Cmax препарата в плазме не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.
Распределение
Связывание с белками плазмы незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение Cmax в крови ниже Сmax в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний Vd колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм
Метаболитов у человека не обнаружено.
Выведение
Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т1/2 составляет около 6.5 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.
Показания препарата
Випдомет®
Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:
- в качестве монотерапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов;
- в комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии;
- в комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь.
Випдомет® назначают по 1 таб. 2 раза/сут одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет®, следует принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет®, в данном случае прием дозы следует пропустить.
Дозу препарата Випдомет® подбирают индивидуально.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе препарат Випдомет® назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.
В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином — алоглиптин, метформин и инсулин), суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет® должна быть снижена в 2 раза (12.5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза/сут, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина, доза препарата Випдомет® должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12.5 мг 2 раза/сут (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).
Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет®. Препарат Випдомет® не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет®. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет® и затем минимум 1 раз в год в процессе лечения. У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.
В случае невозможности применения препарата Випдомет® в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:
* Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из КК (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.
Препарат Випдомет® не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.
Побочное действие
Частота нежелательных реакций препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, нарушение вкуса — металлический привкус во рту (для метформина).
Со стороны ЖКТ: очень часто (для метформина) — боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота; часто — боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, диарея, рвота, гастрит; частота неизвестна (для алоглиптина) — острый панкреатит. Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза/сут во время или после приема пищи.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко (для метформина) — нарушение показателей функции печени и гепатит; частота неизвестна (для алоглиптина) — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; очень редко (для метформина) — эритема (покраснение кожи), зуд, крапивница; частота неизвестна (для алоглиптина) — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница, буллезный пемфигоид.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (для алоглиптина) — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: часто (для алоглиптина) — гипогликемия в случае совместного применения с препаратами, содержащими сульфонилмочевину или инсулин; очень редко (для метформина) — лактоацидоз, дефицит витамина В12. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к алоглиптину или метформину или к любому вспомогательному веществу в составе препарата, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
- лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
- почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин);
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
- дегидратация (повторная рвота, диарея);
- лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
- состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
- печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
- острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
- применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см.раздел «Лекарственное взаимодействие»);
- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
- совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел «Особые указания»).
С осторожностью
- у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза;
- применение препарата Випдомет® в комбинации с пиоглитазоном;
- у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о безопасности применения препарата Випдомет® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет® во время беременности противопоказано.
Алоглиптин
Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у женщин в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при печеночная недостаточности, нарушении функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при почечной недостаточности средней или тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.
Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.
Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Передозировка»).
Функция почек
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.
Печеночная недостаточность
Нет клинических данных о применении препарата Випдомет® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования не выявлено ухудшения функции почек.
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами
Препарат Випдомет® не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.
С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет® (см. раздел «Режим дозирования»).
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет®, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Випдомет® прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет® прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени
Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.
Буллезный пемфигоид
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая алоглиптин. При подозрении на буллезный пемфигоид применение препарата должно быть прекращено.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Випдомет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет® отсутствуют.
Алоглиптин
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу алоглиптина (25 мг). Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин
Симптомы: значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.
Лечение: в случае появления признаков лактацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки препарата Випдомет® в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие
Алоглиптин и метформин
Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.
Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет® с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.
Алоглиптин
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-глюкозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с субстратами CYP450 не наблюдалось и не ожидается.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами
Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Метформин
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет® необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:
- недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
- печеночной недостаточности.
Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Сmax. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет® и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.
Комбинации, требующие осторожности
Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС (системного и местного действия) и тетракозактид, бета2-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет® может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.
Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет®.
Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет® если КК ниже 60 мл/мин.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmax метформина.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2). Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:
- ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
- индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
- ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
- ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Условия хранения препарата Випдомет®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Випдомет®
Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Контакты для обращений
ШТАДА
(Россия)
|
|
Московский офис STADA |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
МНН: Алоглиптин
Производитель: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед., Осака Плант
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Метформин и алоглиптин
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021167
Информация о регистрации в РК:
05.03.2015 — 05.03.2020
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Випдомет™
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 12,5/500 мг и 12,5/1000 мг
Состав
Одна таблетка 12,5/500 мг содержит
активные вещества: алоглиптина бензоата 17 мг (в пересчете на алоглиптина 12,5 мг) и метформина гидрохлорид 500 мг
вспомогательные вещества: Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, вода очищенная*
состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый
Одна таблетка 12,5/1000 мг содержит
активные вещества: алоглиптина бензоата 17 мг (в пересчете на алоглиптина 12,5 мг) и метформина гидрохлорид 1000 мг
вспомогательные вещества: Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, вода очищенная*
состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый
*- удаляется в процессе производства
Описание
Таблетки, покрытые оболочкой бледно-желтого цвета, продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью и надписью «12.5/ 500» на одной стороне и «322М» на другой стороне, длиной около 17.8 мм, толщиной около 8.6 мм (для дозировки 12.5 мг/500 мг);
Таблетки, покрытые оболочкой бледно-желтого цвета, продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью и надписью «12.5/ 1000» на одной стороне и «322М» на другой стороне, длиной около 22.3 мм, толщиной около 10.7 мм (для дозировки 12.5 мг/1000 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация сахароснижающих препаратов для приёма внутрь. Метформин и алоглиптин.
Код АТХ А10ВD13
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Алоглиптин и метформин:
По данным исследований по биоэквивалентности комбинированного препарата ВипдометТМ при приеме однократной дозы, значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) как алоглиптина, так и метформина, входящих в состав препарата, были биоэквивалентны алоглиптину 12,5 мг, одновременно применяемому с метформином HCl 500 или 1000 мг натощак. Прием препарата Випдомет™ вместе с пищей не приводил к изменению AUC алоглиптина и метформина. Тем не менее, при одновременном применении препарата с пищей средние значения Сmax в плазме крови алоглиптина и метформина уменьшились на 13% и 28% соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) алоглиптина в плазме после приема пищи не изменилось, а Tmax метформина увеличилось на 1,5 часа. Данные изменения клинически не значимы.
Алоглиптин:
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Так как при приеме алоглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жира не было обнаружено влияния на AUC и Сmax, препарат может приниматься независимо от приема пищи.
Метформин:
Абсолютная биодоступность 500 мг метформина гидрохлорида натощак составляет приблизительно 50%-60%. Исследования с использованием однократной пероральной дозы метформина в форме таблеток 500-1500 мг и 850-2550 мг, показали, что при увеличении дозы дозопропорциональный эффект отсутствует, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, чем ускоренным выведением. Прием пищи снижает всасывание метформина, о чем свидетельствует уменьшение Сmax приблизительно на 40% и AUC на 25%, а также продление Tmax на 35 минут после однократного приема 850 мг метформина гидрохлорида. Клиническая значимость такого снижения неизвестна.
Распределение
Алоглиптин:
После однократного внутривенного введения 12,5 мг алоглиптина здоровым добровольцам объем распределения в терминальной фазе составил 417 л, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях. Связь с белками составляет 20%.
Метформин:
Фактический объем распределения (V/F) метформина после однократной пероральной дозы с немедленным высвобождением метформина HCl 850 мг, в среднем, составляет 654 ± 358 л. Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. При приеме стандартной клинической дозировки метформина по обычной схеме, стабильная концентрация метформина достигается в течение 24-48 часов и составляет менее 1мкг/мл. В ходе контролируемых клинических испытаний, результаты которых использовались в качестве обоснования для регистрации, максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл, даже при его применении в максимальных дозах.
Метаболизм
Алоглиптин:
Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму в печени, в результате чего от 60% до 71% алоглиптина выводится в неизменном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (˂1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (˂6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. Лабораторные исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> 99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается в терапевтических дозах.
Метформин:
Исследования с внутривенным введением однократной дозы метформина здоровым людям показали, что препарат экскретируется с мочой в неизмененном виде, не подвергается метаболическим превращениям в печени (метаболиты метформина у человека не обнаружены) и не выводится с желчью.
Выведение
Алоглиптин:
После приема 14С-меченного алоглиптина, 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник, общее выведение принятой радиоактивной дозы составило 89%. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л/ч) свидетельствует о некоторой активной почечной канальцевой экскреции. Системный клиренс составил 14л/ч.
Метформин:
Почечный клиренс метформина в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), что свидетельствует о том, что канальцевая секреция метформина является основным путем элиминации препарата. После перорального приема метформина приблизительно 90% абсорбированного препарата элиминируется почечным путем в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения препарата из плазмы составляет около 6,2 ч. В крови период полувыведения метформина составляет 17,6 ч, указывая на то, что эритроциты могут быть одним из компонентов распределения препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность
Алоглиптин и метформин:
Применение препарата ВипдометТМ у пациентов с нарушением функции почек увеличивает риск лактатацидоза.
Нарушение функции печени
Алоглиптин и метформин:
ВипдометТМ содержит метформин, а применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями лактатацидоза.
Алоглиптин:
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC и Сmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8% соответственно по сравнению со здоровыми субъектами. Данные значения клинически не значимы. Пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались.
Метформин:
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Пол
Алоглиптин:
Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина.
Метформин:
При проведении анализа на основании пола пациентов, фармакокинетические параметры метформина у здоровых субъектов и пациентов с сахарным диабетом 2 типа существенно не отличались. Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2, антигипергликемический эффект таблеток метформина был сопоставим у мужчин и женщин.
Пожилой возраст
Алоглиптин и метформин:
ВипдометТМ содержит метформин, который противопоказан пациентам с нарушениями функции почек. Вследствие сниженной функции почек у пожилых людей, необходимо определять клиренс креатинина перед началом терапии. Нельзя применять ВипдометТМ в случае, если показатели функции почек не находятся в диапазоне нормальных значений.
Алоглиптин:
Возраст не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина.
Метформин:
Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых исследований по фармакокинетике метформина, у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина плазмы крови снижается, период полувыведения удлиняется, а Смах возрастает при сравнении с добровольцами более молодого возраста. Эти данные указывают на то, что изменения в фармакокинетике метформина у пожилых, главным образом, объясняются изменениями функции почек.
Пациенты детского возраста
Алоглиптин:
Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.
Раса
Алоглиптин:
Принадлежность к расе (белокожие, чернокожие и азиаты) не оказывала какого-либо клинически значимого действия на фармакокинетику алоглиптина.
Метформин:
Исследования по фармакокинетическим параметрам метформина на основании расы пациента не проводились. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с диабетом 2 типа антигипергликемическое действие было сопоставимым у белокожих (n=249), чернокожих (n=51) и латиноамериканских (n=24) пациентов.
Фармакодинамика
Алоглиптин:
Применение разовой дозы алоглиптина здоровыми лицами приводило к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение двух-трех часов. Максимальное ингибирование ДПП-4 превышало 93% в диапазоне доз от 12,5 мг до 800 мг. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 80% через 24 часа после приема дозы выше или равной 25 мг. Максимальное и общее воздействие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на протяжении более 24 часов было в три-четыре раза выше у алоглиптина (в дозах 25-200 мг), чем у плацебо. В 16-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании алоглиптин 25 мг показал уменьшение уровней постпрандиального глюкагона и увеличение уровней постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо на протяжении восьмичасового периода после приема стандартизированной пищи. Неизвестно, как эти результаты относятся к изменениям в общем гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании применение алоглиптина 25 мг показало снижение двухчасового постпрандиального уровня глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг/дл против 17 мг/дл, соответственно).
Однократный прием суточной дозы (нескольких разовых доз) алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа в течение 14 дней, также приводил к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение одного-двух часов. Ингибирование превышало 93% для всех доз 25 мг, 100 мг и 400 мг. После 14 дней применения алоглиптина в этих дозах ингибирование ДПП-4 оставалось выше 81% в течение 24 часов.
Показания к применению
Випдомет™ показан к применению в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, когда целесообразно проводить терапию алоглиптином и метформином.
Способ применения и дозы
Способ применения
Випдомет™ следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки во время приема пищи, с постепенным увеличением дозы с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином. Таблетки проглатывать целиком, не разжевывая. В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет™, он должен принять его сразу после того, как вспомнит. Недопустим прием двойной дозы препарата Випдомет™.
Дозировка
Доза препарата Випдомет™ должна подбираться индивидуально на основании текущего лечения. Дозирование можно корректировать на основании эффективности и переносимости, но нельзя превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу, составляющую 25 мг алоглиптина и 2000 мг метформина HCl. В одной таблетке препарата Випдомет™ содержится 12,5 мг/500 мг или 12,5 мг/1000 мг алоглиптина и метформина гидрохлорида соответственно.
Метформин:
Влияние других средств на плазменную системную экспозицию метформина
Коррекция дозы метоформина при одновременном приеме глибурида (глибенкламид), фурасемида, нифедипина, пропранолола и ибупрофена не требуется.
Побочные действия
Так как клинические испытания проводились при различных условиях, то нет возможности провести прямое сравнение частоты развития нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях с препаратом с частотой развития, наблюдавшейся в клинических испытаниях другого препарата, и поэтому не всегда могут отражать ситуацию в практике.
У пациентов, которые одновременно получали алоглиптин и метформин, частота зарегистрированных сообщений о нежелательных побочных реакциях превысило 4%. Наблюдались следующие реакции: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, диарея, артериальная гипертензия, головная боль, боли в спине и инфекции мочевыводящих путей.
Алоглиптин и метформин:
В объединенном анализе четырех контролируемых клинических исследований, общая частота побочных реакций составила 74% у пациентов, получавших Випдомет™ по сравнению с 75%, получавших плацебо. В целом, из-за нежелательных явлений прием прекратили 6,2% пациентов (группа Випдомет™) по сравнению с 1,9% пациентов (группа плацебо), 6,4% (метформин) и 5,0% (алоглиптин).
Гипогликемия
В 26-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании комбинации алоглиптина с метформином, число случаев гипогликемии составило 1,9% в группе алоглиптина 12,5 мг с метформином HCl 500 мг; 5,3% – в группе комбинации алоглиптина 12,5 мг и метформина HCl 1000 мг; 1,8% – с метформином HCl 500 мг и 6,3% – с метформином HCl 1000 мг.
В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с алоглиптином 25 мг один раз в день в качестве дополнения к режиму метформина, число зарегистрированных пациентов с гипогликемией составило 0% в группе алоглиптина с метформином и 2,9% в группе плацебо. В 52-недельном, активно-контролируемом, двойном слепом исследовании с применением в первой группе алоглиптина один раз в день в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону 30 мг и метформину, а в другой – титрование дозы пиоглитазона от 30 мг до 45 мг с метформином, число пациентов с гипогликемией составило 4,5% и 1,5% соответственно.
В промежуточном анализе 104-недельного двойного слепого, активно- контролируемого исследования с применением алоглиптина 25 мг в комбинации с метформином, число больных с гипогликемией составило 1,4% в группе алоглиптина 25 мг с метформином и 23,8% в группе глипизида с метформином.
Алоглиптин:
В объединенном анализе 14 контролируемых клинических исследований, общая частота неблагоприятных событий составила 66% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, 62% в группе плацебо и 70% в группе с другим средством сравнения. В целом частота прекращения терапии из-за нежелательных явлений была 4,7% в группе алоглиптина 25 мг, 4,5% в группе плацебо или 6,2% группе с другим активным средством сравнения.Панкреатит
При проведении клинических испытаний, случаи панкреатита наблюдались в 0,2% у пациентов, получавших ежедневно 25 мг алоглиптина и меньше 0,1% у пациентов, получающих другие средства сравнения.
Реакции гиперчувствительности
В объединенном анализе, общая частота реакций гиперчувствительности в группе алоглиптина 25 мг составила 0,6% и 0,8% у всех препаратов сравнения. Был отмечен один случай сывороточной болезни у пациента, получавшего 25 мг.
ГипогликемияСлучаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значений уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота гипогликемии наблюдалась у 1,5% и 1,6% пациентов в группах алоглиптина и плацебо соответственно. Применение алоглиптина в качестве дополнения к терапии глибурида или инсулина не увеличивают частоту развития гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивающих алоглиптин с препаратами сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста, частота развития гипогликемии составила 5,4% в группе алоглиптина и 26% в группе глипизида.
Отклонения лабораторных показателей
Алоглиптин и метформин:
Клинически значимых различий среди групп лечения в отношении результатов анализов крови, биохимии и мочи не наблюдалось.Алоглиптин: Клинически значимых различий среди групп лечения в отношении результатов анализов крови, биохимии и мочи у пациентов, получавших алоглиптин, не наблюдалось.
Метформин: Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Пациентам, получающим Випдомет™, рекомендуется на ежегодной основе проводить мониторинг гематологических параметров, а любые очевидные отклонения от нормы должны быть надлежащим образом изучены и откорректированы.Постмаркетинговый опыт
Алоглиптин:
В ходе постмаркетингового использования алоглиптина были выявлены следующие побочные реакции — гиперчувствительность (анафилаксия, отек Квинке, сыпь, крапивница), тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), повышение уровня печеночных ферментов, фульминантную печеночную недостаточность, тяжелую и приводящую к инвалидизации артралгию и острый панкреатит.
Ввиду того, что сведения о данных реакциях поступают в добровольном порядке от населения, не всегда можно достоверно оценить частоту возникновения таких реакций или установить причинно-следственную связь с приемом препарата.
Противопоказания
-
гиперчувствительность к алоглиптину, метформину или к любому из вспомогательных веществ
-
наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к алоглиптину или метформину, включая анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции
-
сахарный диабет 1 типа
-
острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (диабетический кетоацидоз необходимо лечить инсулином)
-
почечная недостаточность (уровни креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (132,7 мкмоль/л) для мужчин, ≥1,4 мг/дл (123,8 мкмоль/л) для женщин или при отклонениях показателей клиренса креатинина), которая может возникнуть в результате сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острого инфаркта миокарда и сепсиса
-
печеночная недостаточность
-
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм
-
возраст до 18 лет
-
беременность
Лекарственные взаимодействия
Алоглиптин и метформин:
Применение алоглиптина 100 мг один раз в сутки вместе с метформином HCl 1000 мг два раза в сутки в течение шести дней не оказывало никакого значимого действия на фармакокинетику алоглиптина или метформина.
Алоглиптин:
Алоглиптин, в основном, выводится почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP). В ходе исследований не было выявлено взаимодействий с ингибиторами или субстратами цитохрома или с лекарственными средствами, выводящимися через почки.
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Исследования in vitro показывают алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства
В ходе клинических исследований не было выявлено значительного системного влияния алоглиптина на препараты, метаболизирующиеся ферментной системой CYP (метформин, циметидин, (R)-варфарин, кофеин, пиоглитазон, глибурид, (S)-варфарин, толбутамид, декстрометорфан, аторвастатин, этинилэстрадиол, норэтиндрон, мидазолам, дигоксин, фексофенадин), что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с субстратами CYP1A2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP3A4.
Действие других лекарственных средств на фармакокинетику алоглиптина
Не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике при применении алоглиптина одновременно с метформином, циметидином гемфиброзилом, пиоглитазоном, флюконазолом, кетоконазолом, аторвастатином, циклоспорином, дигоксином.
Ингибиторы карбоангидразы
Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонизамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто снижают сывороточные концентрации бикарбоната и вызывают неанионный дефицит, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих препаратов может вызывать метаболический ацидоз. Необходимо с осторожностью применять эти препараты у пациентов, получающих метформин, так как может увеличиться риск лактатацидоза.
Катионные лекарственные средства
Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триаметерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся из организма посредством почечной канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Хотя такие взаимодействия считаются только теоретически возможными (циметидин исключение), все же рекомендуются внимательный мониторинг и корректировка дозы метформина и/или потенциально взаимодействующего препарата у пациентов, которые одновременно принимают катионные препараты, выводящиеся через проксимальную почечную канальцевую секреторную систему.
Применение метформина с другими лекарственными средствами
Определенные лекарственные средства имеют тенденцию вызывать гипергликемию и могут приводить к утрате гликемического контроля. К таким средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметические средства, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если данные препараты назначаются пациенту, который принимает Випдомет™, он должен находиться под наблюдением на предмет утраты гликемического контроля. При отмене таких лекарственных средств за пациентами, получающими Випдомет™, необходимо вести внимательное наблюдение, так как возможно развитие гипогликемии.
Особые указания
Лактатацидоз
Лактатацидоз — редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом Випдомет™ с летальным исходом приблизительно в 50% случаев. Лактоацидоз может также возникать при разных патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, и всякий раз, когда присутствует значительная гипоперфузия и гипоксия тканей. Для лактатацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушения электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, >5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (≈0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе ≈0,015 летальных исходов/1000 пациенто-лет). В клинических исследованиях с применением метформина более чем 20000 пациенто-лет не было сообщений о лактатацидозе. Зарегистрированные случаи, в основном, возникали у больных сахарным диабетом и значительными нарушениями функции почек, включая болезни почек и почечную гипоперфузию, часто в условиях многочисленных сопутствующих медицинских / хирургических проблем и на фоне приема нескольких препаратов. Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и применении большого количества лекарственных средств.
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, требующие фармакологического ведения, в частности, в сочетании с гипоперфузией и гипоксией из-за нестабильной или острой недостаточности, находятся в группе повышенного риска развития лактатацидоза. Риск лактатацидоза возрастает по мере увеличения степени дисфункции почек и возраста пациента. Следовательно, риск лактатацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения метформина в минимальной эффективной дозе. В частности, лечение пожилых пациентов должно сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции. Лечение метформином нельзя начинать у пациентов, если клиренс креатинина не соответствует нормальным показателям, так как пациенты данного возраста более предрасположены к развитию лактатацидоза.
Применение метформина необходимо немедленно приостановить при наличии любого состояния ассоциированного с гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата.
Необходимо временно приостановить применение метформина перед проведением любого радиологического обследования с использованием внутрисосудистых (йодсодержащих) контрастных сред и перед проведением любой хирургической процедуры, требующей ограничение употребления пищи или жидкостей.
Применение ингибитора карбоангидразы топирамата при эпилепсии и профилактике мигрени часто может вызывать дозозависимый метаболический ацидоз (в контролируемых испытаниях он отмечался при дополнительной терапии препаратом у 32% и 67% пациентов взрослого и детского возраста, соответственно, и у 15% — 25% пациентов при монотерапии эпилепсии, а также он сопровождался понижением сывороточного бикарбоната до менее 20 мЭкв./мл; при дополнительной терапии препаратом у 3% и 11% пациентов взрослого и детского возраста, соответственно, и у 1% — 7% пациентов при монотерапии эпилепсии, а также он сопровождался понижением сывороточного бикарбоната до менее 17 мЭкв./мл) и может повысить риск вызываемого метформином лактатацидоза.
Лактатацидоз часто развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия.
Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении у них симптомов лактатацидоза. При их появлении, применение препарата Випдомет™ необходимо приостановить до полного исчезновения/исключения возможности лактатацидоза. Полезными могут быть определения сывороточных электролитов, кетонов, глюкозы крови, значения рН крови, содержания лактата и содержания метформина в крови. Как только состояние пациента стабилизировалось при любом уровне дозы метформина, ЖК симптомы, которые часто возникают в начале терапии, вряд ли возникнут снова. Если у больного достигнута стабилизация состояния при любом уровне дозирования метформином то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Появление ЖК симптомов в более поздний период может происходить вследствие лактатацидоза или других серьезных заболеваний. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как неконтролируемый сахарный диабет, ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение лактатацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Лактатацидоз – это неотложное медицинское состояние, которое необходимо лечить в больничных условиях. При подозрении на лактатацидоз следует прекратить лечение препаратом Випдомет™ и немедленно госпитализировать пациента и сразу назначить поддерживающие меры. Так как метформин подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл / мин в условиях стабильной гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные меры довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
Острый панкреатит
В постмаркетинговом периоде были получены спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. После начала лечения препаратом Випдомет™, у пациентов необходимо вести внимательное наблюдение на предмет симптомов и признаков панкреатита. Если заподозрен панкреатит, следует немедленно отменить Випдомет™ и назначить соответствующее лечение. Неизвестно, можно ли относить пациентов с панкреатитом в анамнезе в группу повышенного риска развития панкреатита при применении препарата Випдомет™.
Реакции гиперчувствительности
В постмаркетинговый период поступали сообщения о серьезных реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если появляются подозрения на серьезную реакцию повышенной чувствительности, необходимо приостановить применение препарата Випдомет™, провести оценку других потенциальных причин появившегося осложнения и назначить альтернативное лечение диабета. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек к другим ингибиторами ДПП-4, так как неизвестно – могут ли такие пациенты быть предрасположены к ангионевротическому отеку при применении препарата Випдомет™.
Влияние на печень
В постмаркетинговых отчетах сообщались случаи печеночной недостаточности с фатальным и нефатальным исходами у пациентов, принимавших алоглиптин, хотя они содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена.
В рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались повышения сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, который в более чем в три раза превышал верхний предел диапазона нормальных значений (ВПДНЗ): 1,3% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,5% пациентов получавших все другие препараты сравнения.
У пациентов с диабетом 2 типа сопутствующей патологией может быть жировой гепатоз печени, который может вызывать отклонения в результатах анализов функции печени. Кроме того, они могут страдать другими формами болезней печени, многие из которых поддаются лечению. Поэтому рекомендуется делать анализы функции печени и проводить оценку состояния пациента перед началом терапии. Так как, в некоторых случаях, нарушения функции печени ассоциированы с лактатацидозом при применении метформина, применение препарата Випдомет™ следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными доказательствами заболеваний печени.
Необходимо провести анализы функции печени у пациентов, у которых отмечаются симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в верхней правой области живота, потемнение мочи или желтуху. Если у пациента обнаруживаются клинически значительные повышения печеночных ферментов, и если отклонения в результатах анализов функции печени остаются стойкими или ухудшаются, необходимо прекратить применение препарата Випдомет™ и провести обследование с целью установления их вероятной причины. У таких пациентов нельзя возобновлять применение препарата Випдомет™ без получения другого объяснения отклонений в результатах анализов функции печени. Функция почек Метформин выводится из организма, в основном, через почки, и вместе с повышением стадии/тяжести нарушения функции почек повышается риск накопления метформина и лактатацидоза. Поэтому Випдомет™ противопоказан у пациентов с почечной недостаточностью.
Перед началом терапии препаратом Випдомет™ и затем, как минимум, один раз в год необходимо оценивать функцию почек и подтверждать, что она является нормальной. А у пациентов с риском развития дисфункции почек, оценку нужно проводить еще чаще. При наличии признаков почечной недостаточности, следует прекратить прием препарата Випдомет™.
Лечение метформином нельзя начинать у пациентов возрастом ≥80 лет, если клиренс креатинина не соответствует нормальным показателям, так как пациенты данного возраста более предрасположены к развитию лактатацидоза.
Сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек или диспозицию метформина
Следует с осторожностью одновременно применять такие препараты, как катионные средства, выделяемые путем канальцевой секрецией, что может повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или препятствовать диспозиции метформина.
Радиологические обследования и хирургические процедуры
Радиологические обследования, в которых используется внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных сред (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография), могут приводить к резким изменениям функции почек и связаны с развитием лактатацидоза у пациентов, получающих метформин. Поэтому у пациентов, у которых запланированы такие обследования, необходимо временно приостановить применение препарата Випдомет™ в момент проведения процедуры или до нее, и не возобновлять его в течение 48 часов после процедуры, возобновить применение препарата можно только после проведения повторной оценки функции почек, которая показала нормальные результаты.
Лечение препаратом Випдомет™ следует прекратить до хирургических вмешательств, (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) и не следует возобновлять, пока не проведена оценка функции почек, которая показала нормальные результаты.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) вследствие любых причин, острой застойной сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и других состояний, характеризующихся гипоксемией ассоциированы с развитием лактатацидоза, которые к тому же могут вызвать преренальную азотемию. Когда такие осложнения появляются у больных, принимающих Випдомет™, прием препарата должен быть незамедлительно прекращен.
Употребление алкоголя
Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому следует избегать чрезмерного употребления алкоголя в период применения препарата Випдомет™.
Содержание витамина B12
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина B12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение, вследствие возможного нарушения абсорбции В12 из комплекса В12-внутренний фактор, очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B12. У пациентов, получающих Випдомет™, рекомендуется определять гематологические параметры один раз в год, и при выявлении любых выраженных отклонений необходимо обследование и лечение. Некоторые люди с недостаточным употреблением или усвоением витамина B12 или кальция предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина B12. У таких пациентов могут быть полезными стандартные определения сывороточного витамина B12 с интервалами один раз в два — три года.
Применение с другими антигипергликемическими лекарственными средствами и риск гипогликемии
Алоглиптин:
Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывает гипогликемию. Поэтому для снижения риска гипогликемии возможно рассмотреть более низкую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина, если он используется в комбинации с препаратом Випдомет™.
Метформин:
Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих метформин в виде монотерапии при обычных условиях и обстоятельствах его применения, но она может появиться при недостаточной калорийности питания, которое не может компенсировать энергичные физические нагрузки и упражнения, или в период одновременного применения с другими средствами, понижающими содержание глюкозы (такими как препараты сульфонилмочевины и инсулин), или этанолом. Пожилые, истощенные или недоедающие пациенты, пациенты с надпочечниковой, гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией особенно восприимчивы к гипогликемии. Может быть трудно распознать гипогликемию у пожилых людей и пациентов, принимающих β-блокаторы. К гипогликемическому эффекту предрасположены пациенты пожилого возраста, ослабленные или получающие недостаточное питание пациенты, либо люди с недостаточностью надпочечников или гипофиза, а также при алкогольной интоксикации. Можно столкнуться с трудностями при распознавании гипогликемии у пожилых пациентов и пациентов, принимающих β-адреноблокаторы.
Артралгия
Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи суставных болей у пациентов, принимающих ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Время начала симптомов артралгии после начала лекарственной терапии, колебалось от одного дня до нескольких лет. При появлении серьезных и постоянных болей в суставах, необходимо рассмотреть применение ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в качестве возможной причины сильной боли суставах и прекратить прием препарата, если это необходимо.
Макрососудистые результаты
В клинических исследованиях не было получено окончательных и убедительных доказательств понижения макрососудистого риска при применении препарата Випдомет™ или любого другого противодиабетического препарата.
Применение у особых групп пациентов
Беременность
Исследований с беременными женщинами, принимавших Випдомет™ или его отдельных компонентов, нет. Основываясь на данных животных, прием препарата Випдомет™ не прогнозирует увеличения риска аномалий развития. Так как репродуктивные исследования с животными не всегда прогнозируют риск и воздействие на человека, Випдомет™, как и другие противодиабетические средства, следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.
Алоглиптин:
Применение алоглиптина у беременных кроликов и крыс в период органогенеза не было тератогенным при дозах до 200 и 500 мг/кг, или в 149 и 180 раз, соответственно, выше клинической дозы на основании плазменной экспозиции препарата (ППК).
Дозы алоглиптина до 250 мг/кг (приблизительно в 95 раз выше клинической экспозиции на основании ППК) у беременных крыс, введенные начиная с 6 дня беременности и до 20 дня лактации, не оказывали вредного действия на развитие эмбриона, а также не оказывали неблагоприятное воздействие на рост и развитие детенышей.
Наблюдалось проникновение алоглиптина через плаценту и попадание в плод после перорального введения у беременных крыс.
Метформин:
Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах до 600 мг/кг, что представляет собой экспозицию, которая в приблизительно два и шесть раз превышает МРДЧ (максимальную рекомендуемую дозу для человека) на уровне 2000 мг на основании сравнений площади поверхности тела для крыс и кроликов, соответственно. Метформин нельзя применять во время беременности, за исключением случаев выраженной необходимости в таком применении.
Период лактации
Не проводились исследования с одновременным применением компонентов препарата Випдомет™. В исследованиях, проводившихся для отдельных его компонентов, было показано, что как алоглиптин, так и метформин проникают в грудное молоко у крыс, осуществляющих грудное вскармливание. Неизвестно о возможности проникновения алоглиптина и/или метформина в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Випдомет™ необходимо применять с осторожностью у женщин, осуществляющих грудное вскармливание.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата Випдомет™ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Какие-либо данные об использовании препарата Випдомет™ у этой категории пациентов отсутствуют.
Пожилые пациенты ( ≥ 65 лет):
У пациентов пожилого возраста существует повышенная вероятность присутствия пониженной функции почек. Так как метформин противопоказан у пациентов с почечной недостаточностью, то необходимо вести внимательный мониторинг функции почек у пожилых пациентов, и Випдомет™ следует применять с большей осторожностью вместе с увеличением возраста.
Алоглиптин:
Среди всех пациентов (N=8507), участвовавших в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина, 2064 (24,3%) пациента были возрастом 65 лет и старше и 341 (4%) пациент был возрастом 75 лет и старше. В целом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами возрастом 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста.
Метформин:
Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество испытуемых возрастом 65 лет и старше для надлежащего определения у них различий в реакции на лечение, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Впрочем, в опыте клинического применения не было выявлено различий в реакции на лечение между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста.
Метформин необходимо применять только у пациентов с нормальной функцией почек. Начальное и поддерживающее дозирование метформина должно быть консервативным у пациентов пожилого возраста вследствие потенциальной возможности присутствия у них пониженной функции почек
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Випдомет™ не оказывает значимого влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Тем не менее, необходимо предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при использовании препарата в сочетании с инсулином или пиоглитазоном.
Передозировка
Данные в отношении передозировки препарата Випдомет™ отсутствуют.
Алоглиптин:
Во время клинических исследований алоглиптин применяли в следующих высоких дозах: разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг один раз в сутки в течение 14 суток пациентам с диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной суточной дозы 25 мг). При применении вышеупомянутых доз возникновения серьезных побочных реакций не наблюдалось.
В случае передозировки, необходимо проводить клинический мониторинг и назначить поддерживающую терапию в соответствии с состоянием пациента. После клинической оценки возможно назначение удаления неабсорбированного вещества из желудочно-кишечного тракта.
Алоглиптин диализируется минимально; в течение трехчасового сеанса гемодиализа, удаляется приблизительно 7% препарата. Таким образом, назначение гемодиализа вряд ли будет целесообразным во время передозировки. Неизвестно, возможно ли удаление алоглиптина путем перитонеального диализа.
Метформин:
Зарегистрировано несколько случаев передозировки метформина, в том числе, в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 грамм. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена); в 32% случаев — отмечался лактатацидоз. Метформин подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл / мин в условиях стабильной гемодинамики). Поэтому, гемодиализ может быть полезным у тех пациентов, у которых подозревается передозировка метформином.
Форма выпуска и упаковка
7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из Ал/Ал пленки.
По 8 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед, Осака Плант, Япония
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Такеда Фармасьютикалс США, Инк., США
Наименование и страна организации-упаковщика и контроля качества
Пэкеджинг Координаторс, ООО, США
Выпускающий контроль качества
Такеда Айлэнд Лтд., Ирландия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство компании
«Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в Казахстане
г. Алматы, ул. Шашкина 44
Номер телефона (727) 2444004,
Номер факса (727) 2444005
Адрес электронной почты: DSO-KZ@takeda.com
| 132990701477976529_ru.doc | 180 кб |
| 435885071477977693_kz.doc | 215 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество
12,5 мг/500 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 500 мг.
12,5 мг/850 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 850 мг.
12,5 мг/1000 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 1000 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
12,5 мг/500 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и «322М» на другой.
12,5 мг/850 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/850» на одной стороне и «322М» на другой.
12,5 мг/1000 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и «322М» на другой.
Випдомет® показан для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов 18 лет и старше:
• в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают комбинированное лечение алоглиптином и метформином.
• в комбинации с пиоглитазоном (т.е. комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у взрослых пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и пиоглитазоном.
• в комбинации с инсулином (т.е. комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и монотерапия метформином не обеспечивают адекватный гликемический контроль.
Для выбора оптимального режима дозирования лекарственное средство Випдомет® доступно в дозировках 12,5 мг/500 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг.
Взрослые (≥ 18 лет) с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)
Доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально на основании текущей схемы лечения пациента.
Для пациентов, у которых гликемический контроль не является адекватным при применении максимально переносимой дозы метформина гидрохлорида в режиме монотерапии, рекомендуемая доза составляет одну таблетку 12,5 мг/500 мг, 12,5/850 мг или 12,5/1000 мг 2 раза в сутки, что соответствует 25 мг алоглиптина плюс 1000 мг, 1700 мг или 2000 мг метформина гидрохлорида в сутки, в зависимости от применяемой ранее дозы метформина гидрохлорида.
Для пациентов, у которых гликемический контроль не является адекватным при применении двухкомпонентной терапии с максимально переносимой дозой метформина и пиоглитазона, дозу пиоглитазона следует оставить прежней при сопутствующей терапии лекарственным средством Випдомет®; доза алоглиптина должна составлять 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 25 мг), доза метформина гидрохлорида должна быть равна применяемой ранее дозе (500 мг, 850 мг или 1000 мг 2 раза в сутки).
Следует с осторожностью применять алоглиптин в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, так как наблюдается повышенный риск гипогликемии при трехкомпонентной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»). В случае возникновения гипогликемии следует рассмотреть более низкую дозу тиазолидиндиона или метформина.
Для пациентов, которые ранее принимали алоглиптин и метформин в виде отдельных таблеток (в качестве двухкомпонентной терапии или в качестве части трехкомпонентной терапии с инсулином), дозы алоглиптина и метформина должны быть эквивалентны общим суточным дозам, принимаемым ранее; индивидуальную дозу алоглиптина следует разделить пополам, так как ее будут принимать 2 раза в сутки, а дозу метформина следует оставить без изменений.
Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при комбинированной терапии инсулином и метформином в максимально переносимой дозе, доза лекарственного средства Випдомет® должна обеспечивать дозу алоглиптина 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 25 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе.
Для снижения риска возникновения гипогликемии может быть рассмотрено применение инсулина в более низкой дозе.
Нельзя превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу алоглиптина, составляющую 25 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Однако у пациентов преклонного возраста при дозировании алоглиптина должен применяться консервативный подход в связи с потенциальным снижением функции почек в этой популяции.
Почечная недостаточность
Следует проводить оценку СКФ перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год в дальнейшем. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов следует проверять функцию почек более часто, например, каждые 3-6 месяцев.
Предпочтительно разделять максимальную суточную дозу метформина на 2-3 приема в сутки. Необходимо оценить факторы, которые могут повысить риск развития лактацидоза (см. раздел «Меры предосторожности»), до начала лечения метформином пациентов с СКФ <60 мл/мин.
Если необходимой дозировки лекарственного средства Випдомет® нет в наличии, следует применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированными дозировками.
| СКФ мл/мин | Метформин | Алоглиптин* |
| 60-89 |
Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. Может понадобиться снизить дозу в связи со снижением функции почек. |
Коррекция дозы препарата не требуется. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. |
| 45-59 |
Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. |
Максимальная суточная доза составляет 12,5 мг. |
| 30-44 |
Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. |
Максимальная суточная доза составляет 12,5 мг. |
| <30 | Метформин противопоказан. | Максимальная суточная доза составляет 6,25 мг. |
* Коррекция дозы алоглиптина основана на фармакокинетическом исследовании, когда функцию почек оценивают по уровню клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.
Печеночная недостаточность
Випдомет® не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Дети
Безопасность и эффективность лекарственного средства Випдомет® у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Лекарственное средство предназначено для перорального применения.
Випдомет® следует принимать 2 раза в сутки в связи с фармакокинетическими характеристиками входящего в его состав метформина. Препарат следует принимать во время приема пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
При пропуске приема лекарственного средства следующая доза должна быть принята сразу же после установления данного факта. Одномоментный прием двойной дозы не допускается. В таком случае принимается следующая по времени обычная доза.
• Гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ», или серьезные реакции гиперчувствительности к ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»)
• Любой вид острого метаболического ацидоза (например, лактацидоз, диабетический кетоацидоз)
• Диабетическая прекома
• Тяжелая степень почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин)
• Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:
— дегидратация
— тяжелая инфекция
— шок
• Острые и хронические заболевания, которые могут приводить к тканевой гипоксии (см. раздел «Меры предосторожности»), такие как:
— сердечная или дыхательная недостаточность
— недавно перенесенный инфаркт миокарда
— шок
• Печеночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).
• Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. раздел «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лекарственное средство Випдомет® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Випдомет® не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулинотерапии.
Лактоацидоз
Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, возникающим чаще всего при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных расстройствах или сепсисе. Кумуляция метформина наблюдается при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.
При появлении дегидратации (тяжелая форма диареи или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) применение лекарственного средства Випдомет® необходимо временно прекратить, пациенту рекомендуется связаться с лечащим врачом.
Следует с осторожностью начинать лечение лекарственными средствами, которые могут резко ухудшить функцию почек (такими как антигипертензивные средства, диуретики и нестероидные противовоспалительные средства) у пациентов, получающих терапию метформином. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное потребление алкоголя, нарушения функции печени, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и все состояния, которые приводят к тканевой гипоксии, а также сочетанное применение лекарственных средств, которые могут привести к развитию лактоацидоза (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты и/или ухаживающие за пациентом лица должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Симптомы лактоацидоза: ацидотическое диспноэ, боль в животе, мышечные судороги, слабость и гипотермия с последующей комой. В случае появления признаков лактоацидоза лечение лекарственным средством Випдомет® следует прекратить, пациента следует немедленно госпитализировать. Диагностические лабораторные показатели: снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.
Введение йодсодержащих контрастных веществ
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств может приводить к развитию индуцированной контрастными веществами нефропатии и, как следствие, к кумуляции метформина и повышенному риску развития лактоацидоза. Применение лекарственного средства Випдомет® должно быть прекращено в момент проведения процедуры визуализации или до нее и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после при условии, что в ходе повторной оценки функции почек почечная функция была признана стабильной, см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Функция почек
Перед началом лечения, а также регулярно в последующем необходимо определять СКФ (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин, применение препарата должно быть временно прекращено при наличии условий, влияющих на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек у пожилых пациентов является распространенным явлением и носит бессимптомный характер. Следует соблюдать особую осторожность в случаях, при которых возможно нарушение функции почек у пожилых пациентов, например, при начале антигипертензивной или диуретической терапии, или начале лечения нестероидными противовоспалительными средствами.
Хирургические операции
Поскольку в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, применение препарата должно быть прекращено во время проведения операций под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или после возобновления перорального питания, и только при условии, что в ходе повторной оценки функции почек почечная функция была признана стабильной.
Печеночная недостаточность
Клинические исследования применения алоглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не проводились, поэтому применение лекарственного средства у данной группы пациентов не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами и риск гипогликемии
Известно, что инсулин вызывает гипогликемию. В связи с этим следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии, если вышеуказанное лекарственное средство используется в комбинации с Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В связи с высоким риском развития гипогликемии при совместном применении с пиоглитазоном следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы вышеуказанного лекарственного средства для снижения риска развития гипогликемии, если пиоглитазон используется в комбинации с Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Неизученные комбинации
Випдомет® не следует применять в комбинации с производными сульфонилмочевины, так как безопасность и эффективность этой комбинации не были полностью установлены.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа
Поскольку в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемым при применении лекарственного средства Випдомет®, у которых возникли патологические изменения лабораторных показателей или клинические симптомы (особенно смазанные и неясно выраженные), следует немедленно обследовать относительно развития кетоацидоза и лактоацидоза.
Обследование должно включать определение электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы крови и, если показано, pH крови, лактата, пирувата и уровней метформина. Если возник ацидоз любой формы, применение лекарственного средства Випдомет® следует немедленно прекратить и провести соответствующую корректирующую терапию.
Реакции гиперчувствительности
Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4 в виде анафилактических реакций, ангионевротического отека и эксфолиативных состояний кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную экссудативную эритему. В пострегистрационный период поступали спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимающих алоглиптин.
В ходе клинических исследований алоглиптина частота сообщений об анафилактических реакциях являлась низкой.
Острый панкреатит
Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с риском развития острого панкреатита.
Согласно сводному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о развитии панкреатита у пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг и алоглиптином 12,5 мг, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях, составило соответственно 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет. Согласно исследованию по оценке сердечно-сосудистых исходов, количество полученных сообщений о развитии панкреатита у пациентов, получавших лечение алоглиптином или плацебо, составило соответственно 3 или 2 случая на 1000 пациенто-лет. Были зарегистрированы спонтанные сообщения о развитии острого панкреатита в пострегистрационный период. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: персистирующая, сильная боль в животе, которая может отдавать в спину. В случае подозрения развития панкреатита, лекарственное средство Випдомет® следует отменить; если диагноз острый панкреатит подтвержден, не следует повторно принимать лекарственное средство. Випдомет® следует назначать с осторожностью пациентам с панкреатитом в анамнезе.
Влияние на печень
В пострегистрационном периоде были получены сообщения о нарушении функции печени, включая печеночную недостаточность, Причинно-следственная связь с применением лекарственного средства не была установлена. Пациенты должны проходить тщательное наблюдение в отношении возможного развития нарушения функции печени. Пациентам, у которых развились симптомы, указывающие на повреждение печени, необходимо немедленно назначить функциональные тесты печени. Если у пациента обнаружены патологические изменения, но не установлены причины выявленных отклонений, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения алоглиптином.
Одновременное применение 100 мг алоглиптина 1 раз в сутки и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых субъектов не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина и метформина.
Исследования фармакокинетических взаимодействий других лекарственных средств с Випдомет® не проводились. В данном разделе приведено взаимодействие с другими лекарственными средствами каждого из активных веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптина и метформина) в соответствии с их инструкциями по применению.
Влияние других лекарственных средств на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится из организма с мочой в неизмененном виде, а метаболизм ферментной системой цитохрома (CYP) Р450 незначителен (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с ингибиторами CYP не ожидается и не было продемонстрировано.
Результаты клинических исследований взаимодействий также демонстрируют отсутствие клинически значимого влияния гемфиброзила (ингибитора CYP2C8/9), флуконазола (ингибитора CYP2C9), кетоконазола (ингибитора CYP3A4), циклоспорина (ингибитора р-гликопротеина), воглибоза (ингибитора альфа-глюкозидазы), дигоксина, метформина, циметидина, пиоглитазона и аторвастатина на фармакокинетику алоглиптина.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при применении рекомендуемой дозы алоглиптина 25 мг (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ CYP 450 не ожидается, и не было продемонстрировано. Исследования in vitro продемонстрировали, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором основных переносчиков, связанных с распределением препарата в почках: органического анионного переносчика-1, органического анионного переносчика-3 и органического катионного переносчика-2 (ОСТ2). Более того, клинические данные не демонстрируют взаимодействия с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В ходе клинических исследований алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина и циметидина, таким образом подтверждая in vivo низкую предрасположенность к взаимодействию с субстратами CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-гликопротеином и органическим катионным переносчиком (ОСТ2).
При сочетанном применении с варфарином у здоровых субъектов алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО)
Применение алоглиптина с другими противодиабетическими лекарственными средствами
Результаты исследований метформина, пиоглитазона (тиазолидиндиона), воглибоза (ингибитора альфа-глюкозидазы) и глибурида (производного сульфонилмочевины) не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Взаимодействие с метформином
Сочетанное применение не рекомендуется
Алкоголь
Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.
Йодсодержащие контрастные вещества
Необходимо приостановить применение лекарственного средства Випдомет® в момент проведения радиологической процедуры или до нее, и не возобновлять его в течение 48 часов после процедуры, возобновить применение препарата можно только после проведения повторной оценки функции почек, подтвердившей ее стабильность (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Катионные лекарственные средства
Катионные лекарственные средства, которые выводятся посредством почечно-канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие транспортные системы канальцев почек. Исследование, проводившееся при участии семи здоровых добровольцев, показало, что циметидин (400 мг два раза в сутки) усиливает системное воздействие метформина (площадь под фармакокинетической кривой, AUC) на 50% и показатель на 81%. Поэтому, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся путем почечно-канальцевой секреции, следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, коррекции дозы в рамках рекомендованного режима дозирования, и внесении изменений в лечение диабета.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Некоторые лекарственные средства могут неблагоприятно влиять на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные средства, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При использовании таких препаратов в комбинации с метформином необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек.
Лекарственные средства с гипергликемической активностью
Для глюкокортикоидов (для системного и местного применения), бета-2-агонистов и диуретиков (также см. раздел «Меры предосторожности») характерна гипергликемическая активность. Пациентов следует об этом проинформировать и чаще контролировать уровни глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. Если необходимо, дозу Випдомет® следует корректировать во время лечения таким лекарственным средством и при его отмене.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, дозу Випдомет® следует корректировать во время лечения таким лекарственным средством и при его отмене.
Данные о применении лекарственного средства Випдомет® у беременных женщин отсутствуют. Исследования комбинированного применения алоглиптина и метформина на беременных крысах продемонстрировали репродуктивную токсичность при введении в дозах, превышающих в 5-20 раз (для метформина и алоглиптина, соответственно) уровень воздействия препарата на человека в рекомендованных дозах.
Випдомет® не следует применять в период беременности.
Риск, связанный с применением алоглиптина
Данные о применении алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности.
Риск, связанный с применением метформина
Ограниченные данные, полученные в результате применения метформина у беременных женщин, свидетельствуют о том, что прием метформина не увеличивает риск развития врожденных пороков.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности при применении клинически значимых доз.
Грудное вскармливание
Исследования на животных в период лактации с применением комбинации действующих веществ, входящих в состав препарата Випдомет®, не проводились. В исследованиях с отдельным применением каждого из активных действующих веществ, алоглиптин и метформин выводились с молоком у крыс в период лактации. Неизвестно, выделяется ли алоглиптин в грудное молоко. Метформин выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен.
Рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить лечение лекарственным средством Випдомет®, если риск для новорожденных/младенцев превышает пользу для матери.
При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или прекращения/воздержания от лечения Випдомет®, должны учитываться польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для женщины.
Фертильность
Данные по влиянию лекарственного средства Випдомет® на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили нежелательного воздействия алоглиптина и метформина на фертильность.
Випдомет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и машинами. Пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, особенно если лекарственное средство применяется в комбинации с инсулином или пиоглитазоном.
Клинические исследования, доказывающие эффективность и безопасность лекарственного средства Випдомет®, включали в себя совместный прием алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Вместе с тем, результаты исследований биоэквивалентности продемонстрировали, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой препарата Випдомет® биоэквивалентны соответствующим дозам алоглиптина и метформина, совместно назначаемым в виде отдельных таблеток.
Предоставленная информация основана на результатах 7 двойных слепых, плацебо- контролируемых или с активным контролем исследованиях 3 фазы, в которых участвовало в общей сложности 7150 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 4201 пациент, получавший лечение алоглиптином и метформином. Данные исследования оценивали влияние совместного применения алоглиптина и метформина на контроль уровня глюкозы крови и их безопасность в качестве начальной комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, которые получали сначала монотерапию метформином, и в качестве дополнительной терапии к лечению тиазолидиндионом или инсулином.
Профиль безопасности совместно назначаемых алоглиптина и метформина соответствовал профилям безопасности отдельных компонентов, что продемонстрировано клиническими исследованиями алоглиптина и доступными исчерпывающими данными в отношении метформина. Соответственно, в данном разделе приведены нежелательные реакции на каждое из активных действующих веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптин и метформин) в соответствии с их Краткими характеристиками лекарственных средств.
Алоглиптин
Предоставленная информация основана на результатах одного клинического исследования 2 фазы и 12 клинических исследованиях 3 фазы, двойных слепых, плацебо-контролируемых или исследованиях с активным контролем, в которых участвовало в общей сложности 9405 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 3750 пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг, и 2476 пациентов, получавших лечение алоглиптином 12,5 мг. В дополнение к этому было проведено исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недавно возникшим случаем острого коронарного синдрома; в данном исследовании 2701 пациентов были рандомизированы в группу алоглиптина и 2679 пациентов были рандомизированы в группу плацебо. Вышеуказанные исследования оценивали влияние алоглиптина на контроль уровня глюкозы крови и его безопасность в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом, в качестве дополнительной терапии к метформину, или сульфонилмочевине, или тиазолидиндиону (с/без применения метформина или сульфонилмочевины), или инсулину (с/без применения метформина).
Согласно сводному анализу данных 13 исследований, общее количество полученных сообщений о нежелательных явлениях, серьезных нежелательных реакциях или нежелательных реакциях, приводящих к прекращению лечения, были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг и алоглиптином 12,5 мг, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях.
Самой частой нежелательной реакцией у пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг, была головная боль.
Безопасность применения алоглиптина у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и у пациентов более молодого возраста (<65 лет) была схожей.
Табулированный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Алоглиптин
Ниже представлены нежелательные реакции (Таблица 1), которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы применения алоглиптина в качестве монотерапии и в качестве дополнительной комбинированной терапии, в которых участвовало 5659 пациентов.
|
Таблица 1: Нежелательные реакции, которые наблюдались в
|
|
|
Системно-органный класс Нежелательная реакция |
Частота нежелательных реакций |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит |
Часто Часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль |
Часто |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
Часто Часто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд Сыпь |
Часто Часто |
Алоглиптин/метформин
Ниже представлены нежелательные реакции (Таблица 2), которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы применения алоглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии к метформину, в которых участвовал 7151 пациент.
|
Таблица 2: Нежелательные реакции, которые наблюдались в
|
|
|
Системно-органный класс Нежелательная реакция |
Частота нежелательных реакций |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит |
Часто Часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль |
Часто |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Гастроэнтерит Боль в животе Диарея Рвота Гастрит Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
Часто Часто Часто Часто Часто Часто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд Сыпь |
Часто Часто |
Алоглиптин
Пострегистрационный опыт применения
В Таблице 3 дополнительно представлены данные о нежелательных реакциях, полученные в пострегистрационный период.
|
Таблица
|
|
|
Системно-органный класс Нежелательная реакция |
Частота нежелательных реакций |
|
Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность |
Частота неизвестна |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Острый панкреатит |
Частота неизвестна |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность |
Частота неизвестна |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Эксфолиативные состояния кожи, включая: синдром Стивенса-Джонсона Многоформная экссудативная эритема Ангионевротический отек Крапивница |
Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна |
Метформин
Данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения
В Таблице 4 дополнительно представлены данные о нежелательных реакциях, полученные в пострегистрационный период.
|
Таблица
|
|
|
Системно-органный класс Нежелательная реакция |
Частота нежелательных реакций |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Лактоацидоз Дефицит витамина В12 |
Очень редко Очень редко |
|
Нарушения со стороны нервной системы Металлический привкус во рту |
Часто |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Диарея Потеря аппетита Тошнота Рвота |
Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Нарушение показателей функции печени |
Очень редко Очень редко |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Эритема Зуд Крапивница |
Очень редко Очень редко Очень редко |
Описание отдельных нежелательных реакций
Лактоацидоз: 0,03 случаев/1000 пациенто-лет (см. раздел «Меры предосторожности»).
При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12, которое, в основном, клинически незначимо, однако в очень редких случаях оно может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластической анемии).
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется применять метформин 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Были получены сообщения об единичных случаях развития гепатита или нарушения функции печени, которые разрешались после отмены метформина.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).
В отношении передозировки лекарственным средством Випдомет® данные отсутствуют.
Алоглиптин
Самыми высокими дозами алоглиптина, назначавшимися в рамках клинических исследований, были разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток пациентам с сахарным диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной общей суточной дозы 25 мг алоглиптина).
Метформин
Тяжелая передозировка метформином или сопутствующие риски развития лактоацидоза могут привести к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и требует госпитализации пациента.
Лечение
В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клиническим статусом пациента.
Алоглиптин в минимальной степени поддается диализу (на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства). Таким образом, назначение гемодиализа будет клинически нецелесообразным во время передозировки алоглиптином. Неизвестно, выводится ли алоглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.
Самым эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.
Средства для лечения сахарного диабета; комбинации пероральных гипогликемических препаратов.
Код ATX: A10BD13.
Фармакодинамика
Механизм действия
В состав Випдомет® входят два гипогликемических лекарственных средства с комплементарными и отличными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптин, ингибитор ДПП-4, и метформин, препарат из класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4, его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. DPP-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретиновые гормоны секретируются в кишечнике, их уровень повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и продуцирование глюкозы печенью. Поэтому алоглиптин улучшает гликемический контроль с помощью глюкозозависимого механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагона в условиях высоких концентраций глюкозы.
Метформин
Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим эффектом который проявляется снижением как базального, так и постпрандиального уровня глюкозы в плазме крови. Препарат не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин может действовать посредством 3 механизмов:
— путем уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.
— в мышцах путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического поглощения и утилизации глюкозы.
— задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Он также увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях; метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Клиническая эффективность
Клинические исследования, проведенные для доказательства эффективности лекарственного средства Випдомет®, включали в себя совместный прием алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Вместе с тем, результаты исследований биоэквивалентности продемонстрировали, что лекарственное средство является биоэквивалентным соответствующим дозам алоглиптина и метформина, принимаемым совместно в виде отдельных таблеток.
Совместное применение алоглиптина и метформина изучали в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, которые получали сначала монотерапию метформином, и в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону или инсулину. Применение 25 мг алоглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводило к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение 1-2 часов и превышало 93% как после применения разовой дозы 25 мг, так и после применения 1 раз в сутки в течение 14 дней. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 81% через 24 часа после применения препарата в течение 14 дней.
При усреднении постпрандиальных концентраций глюкозы на протяжении четырехчасового периода после завтрака, обеда и ужина было показано, что применение в течение 14 дней алоглиптина в дозе 25 мг приводило к среднему снижению с корректировкой на плацебо относительно исходного уровня на 35,2 мг/дл.
Применение 25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировало значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы и постпрандиального уровня глюкагона, в то время как на 16 неделе уровень постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо значимо увеличивался (р<0,05). Кроме того, применение 25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировало статистически значимое снижение (р<0,001) общего количества триглицеридов на 16 неделе согласно показателям изменения постпрандиальной инкрементальной AUC(0-8) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.
В общей сложности 7151 пациент с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 4202 пациента, получавших лечение алоглиптином и метформином, участвовал в 7 двойных слепых, плацебо-контролируемых или контролируемых активным препаратом сравнения клинических исследованиях 3 фазы, которые были проведены для оценки влияния совместного применения алоглиптина и метформина на гликемический контроль, а также для оценки их безопасности. 696 участников этих исследований, получавших лечение алоглиптином/метформином, были ≥65 лет.
В целом, применение рекомендованной общей суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с метформином улучшало гликемический контроль. Это было продемонстрировано клинически и статистически значимым снижением уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контролем от исходного значения до конечной точки исследования. Снижение уровня HbAlc было схожим в разных подгруппах пациентов, в том числе с нарушением функции почек, различного возраста, пола и индекса массы тела, в то время как расовые различия (между представителями белой расы и другими расами) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с контролем независимо от исходного фонового лечения. Более высокий исходный уровень HbAlc был связан с более высоким снижением HbAlc. В основном влияние алоглиптина на массу тела и липиды было нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (44,4%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р<0,001).
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1835 мг) привело к улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе 52 и на 104 неделе. На 52 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,76%, Таблица 6) было подобно снижению после применения глипизида (средняя доза = 5,2 мг) плюс терапия метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,72%, Таблица 6) было большим по сравнению со снижением после применения глипизида плюс метформин (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина и метформина было значительно большим, чем после применения глипизида и метформина (р<0,001). К 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак после применения 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг/дл по сравнению с 5,4 мг/дл после применения глипизида и метформина. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и метформин (48,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (р<0,004).
Совместное применение 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению как с монотерапией 12,5 мг алоглиптина 2 раза в сутки, так и с монотерапией 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Значительно большее количество пациентов, получавших 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки (59,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал или 12,5 мг алоглиптина 2 раза в сутки (20,2%, р<0,001), или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в качестве монотеравии неделе.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину и тиазолидинодиону
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с/без метформина или производным сульфонилмочевины) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали пациенты сопутствующее лечение метформином или производным сульфонилмочевины. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р<0,004).
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1867,9 мг) привело к улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе, которые были сопоставимы и статистически превосходили улучшения, полученные после применения 45 мг пиоглитазона в комбинации с терапией метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847,6 мг, Таблица 6). Значительное снижение уровня HbAlc у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин, наблюдалось на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) (р<0,001 во все контрольные моменты времени). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин было значительно большим, чем после применения 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин (33,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного <7,0%, по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) на 52 неделе (р<0,001).
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину с инсулином
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии инсулином (средняя доза = 56,5 ME, с/без метформина) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы плазмы крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты сопутствующее лечение. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.
|
Таблица 5: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина на 26 неделе в плацебо-контролируемом исследовании (FAS, LOCF) |
|||
Исследование |
Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение) |
Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (стандартная ошибка) |
Изменение с корректировкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (2-сторонний 95% ДИ) |
|
Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии |
|||
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином (n=203) |
7,93 (0,799) |
-0,59 (0,054) |
-0,48* (-0,67, -0,30) |
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с производным сульфонилмочевины (n=197) |
8,09 (0,898) |
-0,52 (0,058) |
-0,53* (-0,73,-0,33) |
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом ± метформин или производное сульфонилмочевины (n=195) |
8,01 (0,837) |
-0,80 (0,056) |
-0,61* (-0,80, -0,41) |
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с инсулином ± метформин (n=126) |
9,27 (1,127) |
-0,71 (0,078) |
-0,59* (-0,80, -0,37) |
|
FAS = полная выборка пациентов для анализа LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед †Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения * р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение |
|
Таблица 6: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина в исследовании с активным контролем (PPS, LOCFF) |
|||
Исследование |
Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение) |
Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (стандартная ошибка) |
Изменение с корректировкой на лечение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (1-сторонний ДИ) |
|
Исследования дополнительной комбинированной терапии |
|||
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз/сут с метформином в сравнении с производным сульфонилмочевины + метформин Изменение на 52 неделе (n=382) Изменение на 104 неделе (n=382) |
7,61 (0,526) 7,61 (0,526) |
-0,76 (0,027) -0,72 (0,037) |
-0,03 (-∞, 0,059) -0,13* (-∞, -0,006) |
|
Алоглиптин 25 мг 1 раз/сут с тиазолидиндионом + метформин в сравнении с титрованным тиазолидиндионом + метформин Изменение на 26 неделе (n=303) Изменение на 52 неделе (n=303) |
8,25 (0,820) 8,25 (0,820) |
-0,89 (0,042) -0,70 (0,048) |
-0,47* (-∞, -0,35) -0,42* (-∞, -0,28) |
|
PPS = выборка пациентов, завершивших участие в исследовании и выполнивших все условия протокола LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед *Сопоставимость и превосходство статистически доказаны †Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные |
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Рассмотрение эффективности и безопасности рекомендованных доз алоглиптина и метформина в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ≥65 лет показало, что они соответствовали профилю, полученному у пациентов <65 лет
Клиническая безопасность
Сердечно-сосудистая безопасность
Согласно совокупному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о смертельных исходах по причине сердечно-сосудистой патологии, случаях нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях.
Кроме того, было проведено проспективное рандомизированное исследование безопасности по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высокой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, чтобы изучить влияние алоглиптина по сравнению с плацебо (при добавлении к стандарту лечения) на развитие значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ), включая время до появления первого из явлений, ведущих к смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту у пациентов с недавним случаем (от 15 до 90 дней) острого коронарного приступа.
На начальном этапе средний возраст пациентов составлял 61 год, средняя продолжительность диабета – 9,2 года, средний уровень HbAlc – 0,8%.
Исследование продемонстрировало, что алоглиптин не увеличивает риск развития МАСЕ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,16]. В группе алоглиптина МАСЕ наблюдались у 11,3% пациентов по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.
|
Таблица 7. Сообщения о МАСЕ, полученные в ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов |
||
Количество пациентов (%) |
||
Алоглиптин 25 мг |
Плацебо |
|
| N=2701 | N=2679 | |
|
Первичная комбинированная конечная точка [первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта] |
305 (11,3) |
316 (11,8) |
| Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Нефатальный инфаркт миокарда | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Нефатальный инсульт | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
|
*Всего умерло 153 субъекта (5,7%) в группе алоглиптина, и 173 субъекта (6,5%) – в группе плацебо (смерть по любой причине). |
У 703 пациентов наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ (первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и срочной реваскуляризации по причине нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина у 12,7% (344 субъекта исследования) наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,14].
Гипогликемия
Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество случаев гипогликемии было ниже у пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих случаев были от легкой до средней степени тяжести. Общее количество случаев тяжелой гипогликемии было сравнимо у пациентов, получавших лечение 25 мг или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших лечение в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов частота сообщенных исследователем случаев гипогликемии была схожей у пациентов, получавших плацебо (6,5%), и пациентов, получавших алоглиптин (6,7%), в дополнение к стандарту лечения.
В клиническом исследовании алоглиптина в качестве монотерапии частота случаев развития гипогликемии была такой же, что и при применении плацебо, и ниже, чем в другом исследовании при применении плацебо в качестве дополнительной терапии к производному сульфонилмочевины.
Большее количество случаев гипогликемии наблюдалось при трехкомпонентной терапии с тиазолидиндионом и метформином и в комбинации с инсулином, как это имеет место при применении других ингибиторов ДПП-4.
Пациенты (≥65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более предрасположенными к гипогликемическим эпизодам, чем пациенты <65 лет. Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество эпизодов гипогликемии было таким же у пациентов ≥65 лет, получавших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), что и у пациентов <65 лет (3,6%).
Фармакокинетика
Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых субъектов продемонстрировали, что лекарственное средство Випдомет® является биоэквивалентным соответствующим дозам алоглиптина и метформина, принимаемым совместно в виде отдельных таблеток.
Одновременное применение 100 мг алоглиптина 1 раз в сутки и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в течение 6 дней здоровыми добровольцами не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина и метформина. Прием лекарственного средства Випдомет® вместе с пищей не приводил к изменению суммарного воздействия (AUC) алоглиптина и метформина. Тем не менее, при применении лекарственного средства Випдомет® с пищей средние пиковые значения концентрации в плазме крови алоглиптина и метформина уменьшились на 13% и 28% соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) алоглиптина в плазме после не изменилось, а Тmax метформина увеличилось на 1,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми (см. ниже).
Випдомет® следует принимать 2 раза в сутки по причине фармакокинетических характеристик входящего в его состав метформина. Препарат следует принимать во время приема пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Фармакокинетика лекарственного средства Випдомет® у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В данном разделе приведены фармакокинетические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптина и метформина) в соответствии с их инструкциями по применению.
Алоглиптин
Было показано, что фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.
Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на суммарное и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.
У здоровых субъектов после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция с достижением максимальной концентрации в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч (медиана Тmax) с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема. Суммарное и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме (в терапевтическом диапазоне доз) от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов был небольшой (17%).
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы алоглиптина составляет 20-30%.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. Исследования in vitro показали, что алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
В исследованиях in vitro алоглиптин не ингибировал следующие почечные транспортеры: ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2.
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
Средний терминальный период полувыведения (Т1/2) алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.
После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.
Временная зависимость
Суммарное воздействие (АUС(0-inf)) алоглиптина после однократного приема было схожим с воздействием во время интервала между введением доз (AUC(0-24)) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина (СrСl)). Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой степенью (клиренс креатинина = от >50 до ≤80 мл/мин), со средней степенью (клиренс креатинина = от ≥30 до ≤50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина = <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности увеличивалась приблизительно в 1,7 раза. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Увеличение системного воздействия алоглиптина приблизительно в 2 и 4 раза, соответственно, отмечалось у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. На основе средних концентраций диализата на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства.) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточностью, с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа следует принимать более низкие дозы алоглиптина (см. выше и раздел «Способ применения и дозировка»).
Печеночная недостаточность
У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности суммарное воздействие и пиковое воздействие алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Выраженность этого снижения не рассматривается как клинически значимая. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Возраст, пол, раса, масса тела
Возраст (65-81 год), пол, раса (белая, черная и азиаты), масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Дети
Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлена. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка» и выше).
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается примерно через 2,5 ч (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетка 500 мг и 850 мг, составляет приблизительно 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального приема неабсорбированная фракция, выделяемая через кишечник, составила 20-30%.
После перорального приема абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной.
При применении рекомендуемых доз метформина и режима дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (Сmax) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
При одновременном приеме пищи всасывание метформина снижается и слегка замедляется. После перорального приема метформина гидрохлорида, таблетка 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC – на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax). Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение
Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63-276 л.
Метаболизм
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов у человека не выявлено.
Выведение
Почечный клиренс метформина – >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится благодаря клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 ч.
При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в связи с этим период полувыведения увеличивается. Это приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.
Випдомет®
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Так как в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, его не следует назначать пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Печеночная недостаточность
Випдомет® не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Перечень вспомогательных веществ
Маннитол
Целлюлоза микрокристаллическая
Повидон
Кросповидон
Магния стеарат
Пленочная оболочка
Гипромеллоза 2910
Тальк
Титана диоксид (Е171)
Железа оксид жёлтый (Е172)
Несовместимость
Не применимо.
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
По 7 таблеток в Ал/Ал блистер, 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации
Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
По рецепту врача.
Производитель
Такеда Айлэнд Лимитед
Брэй Бизнес Парк
Килраддери, Гр. Уиклоу
Ирландия
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь
e-mail: rcpl@rceth.by
Випдомет — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-004576-111217
Торговое наименование препарата:
Випдомет®
Международное непатентованное наименование:
алоглиптин + метформин
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка 12.5 мг + 500 мг содержит
активные вещества: алоглиптина бензоат 17 мг (в пересчете на алоглиптин 12,5 мг), метформина гидрохлорид 500 мг.
вспомогательные вещества:
Ядро: маннитол 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая 53,9 мг, повидон К30 33 мг, кросповидон 35,9 мг, магния стеарат 2.2 мг.
Пленочная оболочка: гинромеллоза 2910 14 мг, тальк 2,05 мг, титана диоксид 1,93 мг, краситель железа оксид желтый 0,02 мг.
1 таблетка 12.5 мг + 1000 мг содержит
активные вещества: алоглиптина бензоат 17 мг (в пересчете па алоглиптин 12,5 мг), метформина гидрохлорид 1000 мг.
вспомогательные вещества:
Ядро: маннитол 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая 96 мг, повидон К30 61 мг, кросповидон 66 мг, магния стеарат 4 мг.
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 28мг, тальк 4,1 мг, титана диоксид 3,86 мг, краситель железа оксид желтый 0,04 мг.
Описание:
Дозировка 12,5 мг + 500мг
Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой
Дозировка 12,5 мг + 1000 мг
Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.
Фармакотерапевтическая группа:
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + бигуанид).
Код АТХ:
AI0BD13
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Випдомет® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.
Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HЬА1С) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как на го так, так и постпрандиально.
Метформин
Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Фармакокинетика
Алоглиптин
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Bсасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %.
У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17 %).
AUC (О-int) алоглиптина после однократного приема была схожа с
AUC (0-24) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70 % алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M l (<1 % исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (<6 % исходного вещества). М-1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2CIQ, CYP2D6 или CYP3M в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in viiro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (OAT1) и третьего (OAT3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (OCT2). Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99 %). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энангиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема МС — меченного алоглиптина 76 % общей радиоактивности было выведено почками и 13 % — через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мим), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (T½) составляет приблизительно 21 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести приблизительно четырехкратное увеличение АРс отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7 % дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов
Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Метформин
Всасывание
ТСmах после перорального приема метформина составляет около 2,5 ч. Абсолютная биодостуиность метформина гидрохлорида составляет от 50 до 60 % у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30 % неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метфирмина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме равновесные плазменные концентрации (обычно Распределение
Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) в крови ниже Сmах в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм
Метаболитов у человека не обнаружено
Выведение
Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т½ составляет около 6.5 ч.
При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивается Т½, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа (СД2) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:
Монотерапия
У пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов.
Комбинированная терапия
В комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии.
В комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к алоглиптину, или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
- почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
- дегидратация (повторная рвота, диарея);
- лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
- состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
- печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
- острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
- лактоацидоз (в том числе и в анамнезе);
- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
- применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
- совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасное: и (см. раздел «Особые указания»).
С осторожностью
- у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»);
- применение препарата Випдомет® в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел «Особые указания»);
- у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о безопасности применения препарата Випдомет® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет® во время беременности противопоказано.
Алоглиптин
Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко кормящих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей.
В связи с этим применение препарата в период грудною вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь.
Препарат Випдомет® следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных воздействий со стороны желудочно-кишечного тракта. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет® , он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет® одновременно, в данном случае прием дозы следует пропустить.
Доза препарата Випдомет® должна подбираться индивидуально.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином: рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет I таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированно терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе: препарат Випдомет® назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.
В качестве замещения у пациентов принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином — алоглиптин, метформин и инсулин): суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина. принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет® должна быть снижена в 2 раза (12,5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза в сутки, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина: доза препарата Випдомет® должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).
Отдельные группы пациентов
Пожилые пациенты (в возрасте >65 лет)
Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® у пациентов в возрасте 65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
Применение у детей и подростков
Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов возраста менее 18 лет отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина >60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® (см. раздел «Фармакокинетика»),
Поскольку препарат Випдомет® содержит метформин, препарат не должен применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випдомет® и периодически в процессе лечения (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Випдомет® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинегика»).
Побочное действие
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:
Очень часто: >1/10
Часто: >1/100, Нечасто: >1/1000, Редко: >1/10 000, <1/1000
Очень редко: <1/10 000
Частота не установлена (отмечены в пост-маркетинговый период).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, нарушение вкуса — металлический привкус во рту (для метформина).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто (для метформина): боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Часто: боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, диарея, рвота, гастрит.
Частота не установлена (для алоглиптина): острый панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд, сыпь.
Очень часто (для метформина): эритема (покраснение кожи), зуд. крапивница. Частота не установлена (для алоглиптина): эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, ангионеврогический отек, крапивница.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота не установлена (для алоглиптина): реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко (для метформина): нарушение показателей функции печени и гепатит. Частота не установлена (для алоглиптина): нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень редко (для метформина): лактоцидоз, дефицит витамина В12. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12— При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Передозировка
Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет® отсутствуют.
Алоглиптин
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/суг у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД? в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.
Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза. В случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концетрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки препарата Випдомет® в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Алоглиптин и метформин
Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз в сутки) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.
Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет® с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин и основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP).
Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с субстратами изоформам CYP 450 не наблюдалось и не ожидается.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина. (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYPIA2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-гликопротеин и ОСТ2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (MHO) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами
Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Метформин
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет® необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:
- недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
- печеночной недостаточности.
Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин. морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Сmах. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет® и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.
Комбинации, требующие осторожности
Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например глюкокортикостероиды (ГКС системного и местного действия) и тетракозактид, бета2-адреномиметики, даназол, хлортромазин при приеме в больших дозах (100 мг в сутки) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет® может быть скорректирована в процессе лечения и после ею прекращения, исходя из уровня гликемии.
Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать концентрацию глюкозы в крови.
При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет®
Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначав препарат Випдомет®, если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Особые указания
Лактоацидоз является редким, по серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией
Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7,25), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Передозировка»).
Функция почек
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина па нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотеизивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов
Печеночная недостаточность
Нет клинических данных о применении препарата Випдомет® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами
Препарат Випдомет® не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались. С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом
Випдомет® , у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также ph крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Випдомет® отменяют и предпринимают меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, I или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет® прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени
Были получены пост маркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Випдомет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 12,5 мг + 500 мг, 12,5 мг + 1000 мг.
По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в Ал/Ал блистер, по 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Такеда ГмбХ, Германия
Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия Takeda GmbH, Germany
Lehniizstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Такеда Фармасьютикалс США, Инк.
Уан Такеда Паркуэй, Дирфилд, Иллинойс 60015, США
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
One Takeda Parkway, Deerrield, II 60015, United States
Выпускающий контроль качества
Такеда Айлэнд Лимитед
Брей Бизнес 11арк, Килраддери, Ко. Уиклоу, Ирландия Takeda Ireland Limited
Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland
Претензии потребителей направлять по адресу:
000 «Такеда Фармасьютикалс»
119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1
Купить Випдомет в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
0
- Главная
- Продукты
- Випдомет (таблетки)
Лекарственное средство
Випдомет
Инструкция по применению Випдомет (таблетки)
Идентификация и классификация
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка 12,5 мг + 500 мг содержит
Действующие вещества:
алоглиптина бензоат 17 мг (в пересчете на алоглиптин 12,5 мг), метформина
гидрохлорид 500 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро:
маннитол 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая 53,9 мг, повидон К30 33 мг, кросповидон 35,9 мг, магния стеарат 2,2 мг.
Пленочная оболочка:
гипромеллоза 2910 14 мг, тальк 2,05 мг, титана диоксид 1,93 мг, краситель железа оксид желтый 0,02 мг.
1 таблетка 12,5 мг + 1000 мг содержит
Действующие вещества:
алоглиптина бензоат 17 мг (в пересчете на алоглиптин 12,5 мг), метформина
гидрохлорид 1000 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро:
маннитол 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая 96 мг, повидон К30 61 мг, кросповидон 66 мг, магния стеарат 4 мг.
Пленочная оболочка:
гипромеллоза 2910 28 мг, тальк 4,1 мг, титана диоксид 3,86 мг, краситель железа оксид желтый 0,04 мг.
Описание
Дозировка 12,5 мг + 500 мг
Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.
Дозировка 12,5 мг + 1000 мг
Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + бигуанид).
Фармакологические свойства. Фармакодинамика
Препарат Випдомет® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.
Метформин
Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Фармакологические свойства. Фармакокинетика
Алоглиптин
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %.
У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17 %).
AUC (0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC (0-24) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70 % алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14C-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (˂ 1 % исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (˂ 6 % исходного вещества). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования iin vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях iin vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях iin vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Исследования iin vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде ®-энантиомера (> 99 %). В условиях iin vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема 14C — меченного алоглиптина 76 % общей радиоактивности было выведено почками и 13 % — через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7 % дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов
Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Метформин
Всасывание
TCmax после перорального приема метформина составляет около 2,5 ч.
Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида составляет от 50 до 60 % у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30 % неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме равновесные плазменные концентрации (обычно ˂ 1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч.
По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.
Распределение
Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) в крови ниже Cmax в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм
Метаболитов у человека не обнаружено.
Выведение
Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т1/2 составляет около 6,5 ч.
При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивается Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа (СД2) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:
Монотерапия
У пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов.
Комбинированная терапия
В комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии.
В комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.
Противопоказания
- гиперчувствительность к алоглиптину, или метформину, или любому вспомогательному веществу в составе препарата, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому
ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; - сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
- лактоацидоз (в том числе в анамнезе);
- почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин);
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
— дегидратация (повторная рвота, диарея);
— лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
— состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
- печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
- острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
- применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел «Особые указания»).
С осторожностью
- у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»);
- применение препарата Випдомет® в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел «Особые указания»);
- у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о безопасности применения препарата Випдомет® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет® во время беременности противопоказано.
Алоглиптин
Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.
Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко кормящих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей.
В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь.
Препарат Випдомет® следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет®, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет® одновременно, в данном случае прием дозы следует пропустить.
Доза препарата Випдомет® должна подбираться индивидуально.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином: рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет 1 таблетка
12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе: препарат Випдомет® назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет® составляет 1 таблетка 12,5 мг + 500 мг или 12,5 мг + 1000 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.
При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.
В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином — алоглиптин, метформин и инсулин): суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет® должна быть снижена в 2 раза (12,5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза в сутки, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина: доза препарата Випдомет® должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе.
Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина.
Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® составляет
2 таблетки (25 мг алоглиптина).
Применение препарата у особых групп пациентов
Пожилые пациенты (в возрасте ≥ 65 лет)
Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
Применение у детей и подростков
Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов возраста менее 18 лет отсутствуют.
У пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥ 60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Випдомет® не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥ 30 до < 60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет®.
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет® и затем минимум один раз в год в процессе лечения (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.
В случае невозможности применения препарата Випдомет® в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:
| СКФ, мл/мин | Алоглиптин* | Метформин |
|---|---|---|
| 60-89 |
Коррекция дозы не требуется. Максимальная суточная доза 25 мг. |
Максимальная суточная доза 3000 мг. В случае снижения почечной функции следует рассмотреть возможность уменьшения дозы. |
| 45-59 |
Максимальная суточная доза 12,5 мг |
Максимальная суточная доза 2000 мг Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. |
| 30-44 |
Максимальная суточная доза 12,5 мг |
Максимальная суточная доза 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. |
| < 30 |
Максимальная суточная доза 6,25 мг |
Метформин противопоказан. |
*Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из клиренса креатинина (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.
У пациентов с нарушением функции печени
Препарат Випдомет® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Побочное действие
Частота нежелательных реакций препарата расценивается следующим образом:
Очень часто: ≥ 1/10
Часто: ≥ 1/100, < 1/10
Нечасто: ≥ 1/1000, < 1/100
Редко: ≥ 1/10 000, < 1/1000
Очень редко: < 1/10 000
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, нарушение вкуса – металлический привкус во рту (для метформина).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто (для метформина): боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат
2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Часто: боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, диарея, рвота, гастрит.
Частота неизвестна (для алоглиптина):
острый панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд, сыпь.
Очень редко (для метформина): эритема (покраснение кожи), зуд, крапивница.
Частота неизвестна (для алоглиптина):
эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, ангионевротический отек, крапивница, буллезный пемфигоид.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна (для алоглиптина):
реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко (для метформина): нарушение показателей функции печени и гепатит.
Частота неизвестна (для алоглиптина):
нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частота неизвестна (для алоглиптина):
интерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто (для алоглиптина): гипогликемия в случае совместного применения с препаратами, содержащими сульфонилмочевину или инсулин.
Очень редко (для метформина): лактоцидоз, дефицит витамина B12. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Передозировка
Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет® отсутствуют.
Алоглиптин
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.
Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза. В случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки препарата Випдомет® в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Алоглиптин и метформин
Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз в сутки) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.
Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет® с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2С8/9), флуконазол (ингибитор CYP2С9), кетоконазол (ингибитор CYP3А4), циклоспорин (ингибитор р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях iin vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с субстратами изоформам CYP 450 не наблюдалось и не ожидается.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, ®— и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтистерона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3А4, CYP2D6, CYP2С9, р-гликопротеин и OCT2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами
Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Метформин
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет® необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:
- недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
- печеночной недостаточности.
Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Cmax. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет® и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.
Комбинации, требующие осторожности
Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например глюкокортикостероиды системного и местного действия и тетракозактид, бета2-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг в сутки) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет® может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из показателей гликемии.
Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-II и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет®.
Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет®, если КК ниже 60 мл/мин.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Cmaxметформина.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения
метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)
Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2.
При совместном применении с метформином:
- ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
- индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие.
- ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
- ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапарид) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.
Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7,35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Передозировка»).
Функция почек
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.
Печеночная недостаточность
Нет клинических данных о применении препарата Випдомет® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования не выявлено ухудшения функции почек.
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами
Препарат Випдомет® не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.
С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет®, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также рН крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет® прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или
0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила
3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет® прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.
Буллезный пемфигоид
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая алоглиптин. При подозрении на буллезный пемфигоид применение препарата должно быть прекращено.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Препарат Випдомет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 500 мг, 12,5 мг + 1000 мг.
При производстве на Такеда ГмбХ, Германия, фасовке и упаковке на Такеда Айлэнд Лимитед, Ирландия
По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из фольги алюминиевой и фольги алюминиевой, ламинированной поливинилхлоридной и полиамидной пленкой.
По 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в картонную пачку.
При производстве, фасовке и упаковке на ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия
По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и фольги алюминиевой, ламинированной поливинилхлоридной и полиамидной пленкой.
По 2, 4 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в пачку из картона со склеенными боковыми клапанами.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Производитель
Такеда ГмбХ, Германия
Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия
Takeda GmbH, Germany
Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany
Владелец регистрационного удостоверения
Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии от потребителей
АО «Нижфарм», Россия
603105, г. Нижний Новгород, ул. Салганская, д. 7
Тел.: (831) 278-80-88
Факс: (831) 430-72-28
E-mail: med@stada.ru
Производитель
Такеда ГмбХ, Германия
Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург
или
ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия
150030, г. Ярославль, ул. Технопарковая, д. 9
Фасовщик/упаковщик/выпускающий контроль качества
Такеда Айлэнд Лимитед, Ирландия
Брей Бизнес Парк, Килраддери, Ко. Уиклоу
или
ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия
150030, г. Ярославль, ул. Технопарковая, д. 9
Ссылки
Адрес аптеки или её название
Другие продукты
Заполните форму «Сообщить о проблеме», чтобы мы связались с вами в самое ближайшее время и помогли!»