Xgeva 120 mg инструкция по применению

Эксджива — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Эксджива

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Эксджива, 120 мг, раствор для подкожного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1. Общее описание

Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, продуцируемое в клеточной линии млекопитающих (клетки яичника китайского хомяка) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

2.2. Качественный и количественный состав

Действующее вещество: деносумаб.

Каждый флакон содержит 120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора для подкожного введения. 1 мл раствора для подкожного введения содержит 70 мг деносумаба.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сорбитол (E 420), натрий (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых включений.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Эксджива показан к применению:

• для профилактики костных осложнений (КО) у взрослых пациентов с множественной миеломой и с солидными опухолями с метастазами в кости (см. раздел 5.1.);
• для лечения нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений (см. раздел 5.1.).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Введение препарата Эксджива должно осуществляться под руководством медицинского работника.

Режим дозирования

Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки (см. раздел 4.4.).

Осложнения со стороны костной ткани

Профилактика костных осложнений у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости.

Рекомендуемая доза препарата — одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Гигантоклеточная опухоль кости

Рекомендуемая доза препарата Эксджива — одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения.

В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования.

Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом Эксджива, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (рекомендации по контролю уровня кальция находятся в разделах 4.4., 4.8. и 5.2.).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучена (см. раздел 5.2.).

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эксджива у детей (возраст до 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости.

Препарат Эксджива не следует применять у детей (возраст до 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел 4.4.). Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно-резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей, при которой хирургическая резекция наиболее вероятно приведет к ухудшению тяжести течения заболевания, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов.

В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK / RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов, эти изменения были частично обратимыми после прекращения ингибирования RANKL.

Способ применения

Подкожная инъекция.

Инструкции по обращению с лекарственным препаратом перед применением см. в разделе 6.6.

4.3. Противопоказания

Гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Тяжелая нелеченая гипокальциемия (см. раздел 4.4.).

Недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства (см. раздел 4.4.).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Прием препаратов кальция и витамина D

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия (см. раздел 4.2.).

Гипокальциемия

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии препаратом Эксджива. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении препаратом Эксджива. Контроль уровня кальция необходимо проводить (i) до введения начальной дозы препарата Эксджива, (ii) в течение двух недель после введения начальной дозы, (iii) при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию (симптомы см. в разделе 4.8.). У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии препаратом Эксджива развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом) (см. раздел 4.8.), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии препаратом Эксджива.

Нарушение функции почек

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

О развитии ОНЧ часто репортировалось у пациентов, получавших препарат Эксджива (см. раздел 4.8.).

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития ОНЧ следует учитывать следующие факторы риска для пациента:

• Терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии.
• диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи.
• неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения препарата Эксджива.

План ведения пациентов с ОНЧ должен быть согласован со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения ОНЧ. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии препаратом Эксджива до тех пор, пока данное состояние не будет купировано, а факторы риска не будут сведены к минимуму.

Остеонекроз наружного слухового прохода

На фоне терапии деносумабом наблюдались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в том числе хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедренной кости

На фоне применения деносумаба сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел 4.8.). Атипичные переломы бедра — подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости — могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии препаратом Эксджива у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки соотношения «польза-риск». Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета

Клинически значимая гиперкальциемия, требующая госпитализации и осложненная острой почечной недостаточностью, была отмечена у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших препарат Эксджива, в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D (см. раздел 4.8.).

Препарат Эксджива не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета (см. раздел 4.2.). В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Прочие меры предосторожности

Пациенты, получающие препарат Эксджива, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие препарат Эксджива, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших препарат Эксджива.

Предупреждение в отношении вспомогательных веществ

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять препарат Эксджива.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть по сути не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились.

В клинических исследованиях препарат Эксджива вводили одновременно со стандартной противоопухолевой терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr)), равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Женщины с детородным потенциалом

Во время применения препарата Эксджива, а также в течение не менее 5 месяцев после прекращения лечения женщинам следует рекомендовать предупреждать беременность.

Беременность

Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность.

Не следует применять препарат Эксджива во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Любые эффекты препарата Эксджива, вероятно, будут более выраженными во II и III триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер линейно, по мере развития беременности, при этом наибольшее количество препарата проникает через плацентарный барьер в III триместре.

Лактация

Сведения о проникновении деносумаба в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Исследования на нокаутных мышах указывают на то, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на развитие молочных желез, что приводит к нарушению послеродовой лактации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Эксджива, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние на фертильность.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по оценке влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Эксджива одинаков для всех показаний к применению.

Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. раздел 4.8., подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива являются скелетно-мышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. разделы 4.4. и 4.8. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Табличное резюме нежелательных реакций

Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

Системно-органный класс (MedDRA)	Категория частоты встречаемости	Нежелательные реакции
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Новые первичные злокачественные опухоли1
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Реакция гиперчувствительности на введение препарата1
Редко	Анафилактическая реакция1
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Гипокальциемия1,2
Часто	Гипофосфатемия
Нечасто	Гиперкальциемия после Прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости3
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Очень часто	Диарея
Часто	Удаление зуба
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Гипергидроз
Нечасто	Лихеноидная лекарственная сыпь1
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Очень часто	Скелетно-мышечная боль1
Часто	Остеонекроз челюсти1
Нечасто	Атипичный перелом бедра1
Редко	Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом
Частота не установлена	Остеонекроз наружного слухового прохода3,4

¹См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

²См. подраздел «Другие особые популяции»

³См. раздел 4.4.

⁴Эффект данной группы препаратов

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Более высокая частота развития гипокальциемии у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО.

Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива, и 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 1,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,6 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,1 % пациентов в группе золедроновой кислоты.

В 3-х исследованиях III фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, гипокальциемия отмечалась у 9,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 5,0 % в группе золедроновой кислоты.

Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 2,5 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 1,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел 4.4.).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7 % пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.

В рамках пострегистрационного наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев наблюдалось в первые недели от начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел 4.4.). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.

Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 — 52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 — 52) составила 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 в течение второго года лечения и 4,5 в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1 — 44).

В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 12,0 месяцев; диапазон: 0,1 — 40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, неудовлетворительная гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива (медиана экспозиции: 14,9 месяцев; диапазон: 0,1 — 67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.

Скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 3,7 во второй год и 4,6 в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4 — 53).

В нерандомизированном ретроспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в Швеции, Дании и Норвегии с участием 2877 больных раком пациентов, получавших препарат Эксджива или золедроновую кислоту, 5-летняя частота развития медицински подтвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4-7,3; медиана времени последующего наблюдения: 20 месяцев [диапазон: 0,2-60]) в когорте пациентов, получавших препарат Эксджива, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8-2,3; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,1-60]) в отдельной когорте пациентов, получавших золедроновую кислоту. Пятилетняя частота развития ОНЧ у пациентов, перешедших с золедроновой кислоты на препарат Эксджива, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2-10,0; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,2-60]).

В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (препарат Эксджива не показан у данной популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 в течение второго года и 7,1 в последующие годы.

В долгосрочном открытом клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. раздел 5.1.) ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медианное количество доз: 34 дозы; диапазон: 4-116). На момент завершения исследования медиана времени участия в исследовании, включая фазу последующего наблюдения за безопасностью, составляла 60,9 месяцев (диапазон: 0-112,6). Скорректированная на пациенто-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет в целом (0,2 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 1,5 во второй год, 1,8 в третий год, 2,1 в четвертый год, 1,4 в пятый год и 2,2 в последующие годы). Медиана времени до развития ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11-96).

Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными препаратами

В пострегистрационной практике у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались случаи гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедренной кости

В программе клинических исследований при применении препарата Эксджива у пациентов нечасто сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости, и риск увеличивался при увеличении продолжительности лечения. События произошли во время лечения и в течение 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел 4.4.).

Скелетно-мышечная боль

В рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль отмечалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.

Новые первичные злокачественные опухоли

В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости новые первичные злокачественные опухоли отмечались у 54 / 3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 13,8 месяца; диапазон: 1,0-51,7) и у 33 / 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции: 12,9 месяца; диапазон: 1,0-50,8).

Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты, соответственно.

Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.

Лихеноидная лекарственная сыпь

Лихеноидная лекарственная сыпь (например, реакции, похожие на красный плоский лишай) отмечалась у пациентов в пострегистрационный период применения.

Прочие особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9 %.

Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе и получавших препарат Эксджива. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел 4.4.).

Дети

Препарат Эксджива был изучен в открытом исследовании с участием 28 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых пациентов.

В рамках пострегистрационного наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел 4.4.).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация:

109012, Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7-495-698-45-38, +7-499-578-02-30

Факс: +7-495-698-15-73

Электронная почта:info@roszdravnadzor.gov.ru

roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан:

010000, г. Нур-Султан, ул. А. Иманова, 13

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7 (7172) 78-99-11

4.9. Передозировка

В период проведения клинических исследований случаев передозировки зарегистрировано не было. В клинических исследованиях препарат Эксджива вводился в дозах до 180 мг один раз в 4 недели и в дозе 120 мг один раз в неделю в течение 3 недель.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения заболеваний костей; средства, влияющие на структуру и минерализацию костей; другие средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ: M05BX04

Механизм действия

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях II фазы у пациентов c распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата Эксджива каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr), сывороточного 1С-телопептида (Стх)), при этом медианное снижение концентраций uNTx/Cr, с составляющее примерно 80 %, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80 % и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом Эксджива (120 мг каждые 4 недели).

Иммуногенность

В клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующими злокачественными новобразованиями или гигантоклеточной опухолью кости не выявлено образование нейтрализующих антител к деносумабу. Менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не нейтрализующие антитела без признаков изменения фармакокинетики, токсического профиля или клинического ответа.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставить заключительные результаты исследований препарата Эксджива во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте до 12 лет, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости (информацию о применении у детей см. в разделе 4.2.).

В исследовании 6 препарат Эксджива изучался в подгруппе с участием 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с нерезектабельной формой заболевания был рецидив (N = 14) во время первоначального лечения. Тринадцать из 14 пациентов с условно-резектабельной формой заболевания, у которых запланированное хирургическое вмешательство ассоциировалось с ухудшением тяжести течения заболевания, не подверглись хирургическому вмешательству к 6 месяцу.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

После подкожного введения биодоступность составляла 62 %.

Биотрансформация

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот.

Элиминация

У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6-м и 12-м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9 %. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон: 14 — 55 дней).

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых изменений в системной экспозиции деносумаба в стабильном состоянии, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследования проводились с участием пациентов негроидной расы, латиноамериканцев, азиатов и европеоидов), полом, типами солидных опухолей или у пациентов с множественной миеломой. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов с разной массой тела.

Линейность (нелинейность)

При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Почечная недостаточность

В исследованиях деносумаба (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, таким образом, коррекция режима дозирования при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся через печеночные метаболические пути. Не ожидается, что фармакокинетика деносумаба зависит от печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

В целом, никаких различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста не было выявлено. Контролируемые клинические исследования препарата Эксджива с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости показали сходную эффективность и безопасность у пациентов пожилого и молодого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети

У подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (ГКОК), которые получали 120 мг раз в 4 недели с нагрузочной дозой в дни 8 и 15, фармакокинетика деносумаба была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов с ГКОК.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Кислота уксусная ледяная*

Натрия гидроксид (для коррекции pH)*

Сорбитол (E420)

Полисорбат 20

Вода для инъекций

* Ацетатный буфер образуется в результате смешивания уксусной кислоты ледяной и натрия гидроксида

6.2. Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

После изъятия из холодильника препарат Эксджива может храниться при комнатной температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке не более 30 дней.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 1,7 мл препарата во флакон объемом 3 мл из стекла гидролитического класса I с 13 мм ламинированной фторполимером эластомерной пробкой и алюминиевым колпачком с отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 или 4 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором.

Или по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную.

На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки — контроль первого вскрытия, имеющую продольную цветную полосу.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

Перед введением препарата Эксджива необходимо оценить внешний вид раствора. Раствор может содержать следовые количества полупрозрачных или белых белковых частиц. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.

Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дать раствору достичь комнатной температуры перед инъекцией (до 25 °C) и вводить препарат медленно. Необходимо ввести все содержимое флакона.

Препарат рекомендуется вводить иглой 27-ого калибра.

Пробку флакона не следует прокалывать повторно.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленным национальным законодательством требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Нидерланды

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061

4817 ZK Бреда

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Амджен»

123112, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7-ой этаж

Тел.: +7 (495) 745 04 78

Факс.: +7 (499) 995 19 65

Республика Казахстан

ТОО «Фирма Евросервис-Ист»

Фактический адрес: Алматинская область, Талгарский район, с. Бесагаш, ПК «Луч Востока»

Тел./факс: +7 (727) 389 95 45

Эл. почта: safety@euroservice-east.kz

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕГИСТРАЦИЯ)

Дата первой регистрации:

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Эксджива доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» eec.eaeunion.org

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия.

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии деносумабом. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении деносумабом. Контроль содержания кальция необходимо проводить до введения начальной дозы деносумаба, в течение 2 недель после введения начальной дозы, при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии деносумабом развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии деносумабом.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска для пациента: терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии; диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение; сопутствующая терапия, в т.ч. кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения деносумаба.

Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в т.ч. хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедра – подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости – могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонового насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D.

Деносумаб не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета. В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших деносумаб.

Инструкция по медицинскому
применению Эксджива

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО
ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

ИКСГЕВА®

МНН: Денозумаб

Производитель: Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Denosumab

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019749

Информация о регистрации в РК:
01.03.2018 — 01.03.2023

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
117 374.4 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

ИКСГЕВА®

Международное непатентованное название

Денозумаб

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения, 70 мг/мл

Состав

1 флакон содержит

активное вещество — денозумаб 120 мг,

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбитол (Е420), вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полу-прозрачного до белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб.

Код АТХ M05BX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При подкожном введении денозумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозо-зависимой в широком диапазоне доз и дозо-зависимым увеличением экспозиции.

Всасывание

После подкожного введения денозумаба его биодоступность составляет

62 %. При подкожном введении денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели наблюдается увеличение его концентрации в 2.8 раз в сыворотке крови, которая становится на плато к шестому месяцу приема денозумаба. Средняя концентрация денозумаба в сыворотке 20.5 мкг/мл (± 13.5) достигается к 6 месяцу приема препарата.

При подкожном введении денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели с введением дополнительной дозы 120 мг на 8 и 15 день первого месяца лечения, средние концентрации денозумаба на 8, 15 и 30 дни от начала лечения составляли 19 (± 24.1), 31.6 (± 27.3) и 36.6 (± 20.6) мкг/мл, соответственно.

После отмены препарата его концентрация в сыворотке крови снижается с периодом полураспада 28 дней (диапазон 14 — 55 дней).

Распределение

Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба за всё время приема многократных доз препарата.

Метаболизм

Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выделение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение денозумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от типа солидной опухоли.

Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства, однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

По данным фармакокинетического анализа возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба в популяции пациентов от 18 до 87 лет. Исследования пациентов с прогрессирующей малигнизацией с вовлечением костной ткани показали сходный профиль эффективности и безопасности у пациентов старше 65 лет и более молодых пациентов.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась за исключением подростков с сформировавшимся скелетом в возрасте 12-17 лет и с массой тела ≥45 кг с целью лечения гигантоклеточной опухоли костей.

Расовая принадлежность

Фармакокинетика денозумаба не зависит от расовой принадлежности.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику денозумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования и мониторинг пациентов, получающих денозумаб, при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику денозумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не выводятся посредством печеночного метаболизма, таким образом, печеночная патология не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.

Фармакодинамика

Механизм действия

ИКСГЕВА® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κB (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κB (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. RANKL представляет собой трансмембранный (растворимый) протеин, который необходим для формирования, функционирования и жизнедеятельности остеокластов, являющихся единственными клетками, вызывающими резорбцию костной ткани. Увеличение активности остеокластов, вызванной RANKL, является ключевым медиатором разрушения костной ткани при метастатической болезни и множественной миеломе. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате ИКСГЕВА® уменьшает костную резорбцию и разрушение костной ткани, вызванную онкологическими поражениями.

Гигантоклеточная опухоль костей характеризуется наличием стромальных клеток, выделяющих RANKL и остеокласт-подобные гигантские клетки, также выделяющие RANKL. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей денозумаб связывается с RANKL, значительно снижая либо устраняя остеокласт-подобные гигантские клетки. Следовательно, снижается остеолизис и происходит замещение пролиферативной стромы опухоли на непролиферативную, дифференцированную, плотнотканную новую костную ткань.

Фармакодинамические эффекты

Назначение препарата ИКСГЕВА® пациентам с прогрессирующей малигнизацией костной ткани в дозе 120 мг каждые 4 недели или каждые 12 недель приводит к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 80 % в течение первой недели после приема препарата вне зависимости от наличия предшествующей терапии бифосфонатами и исходного уровня концентрации СТХ. Уменьшение концентрации СТХ остается стабильным в 3-месячном интервале между дозированием.

Назначение препарата ИКСГЕВА® пациентам с целью лечения гигантоклеточной опухоли костей в дозе 120 мг каждые 4 недели с дополнительной дозой 120 мг на 8 и 15 день, к 9 неделе приводит к среднему уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани (1С-телопептида (СТХ) и N-телопептид/креатинина) приблизительно на 80 %, маркеры ремоделирования кости снижались на постоянной основе со средней медианой 79 — 83 % для показателя СТХ и 56 — 77 % — для N-телопептид/креатинина.

Иммуногенность

Менее чем у 1 % пациентов, принимавших ИКСГЕВА® в течение 3 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro; нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Показания к применению

— профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, облучение костей, компрессия спинного мозга, хирургическое вмешательство на костях), у взрослых пациентов с метастазами солидных опухолей в костную ткань, кроме пациентов с множественной миеломой.

— лечение гигантоклеточной опухоли костей у взрослых и подростков со сформировавшимся скелетом при отсутствии возможности резекции или в случае, где резекция может привести к ухудшению тяжести заболевания

Способ применения и дозы

Препарат используется только для подкожного введения.

Метастазы солидных опухолей в костную ткань

Рекомендуемая доза препарата ИКСГЕВА® – одна подкожная инъекция

120 мг каждые 4 недели в область бедра, плеча или живота.

В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция (как минимум 500 мг) и витамин D3 (400 МЕ) для лечения или предотвращения развития гипокальциемии при отсутствии симптомов гиперкальциемии. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Гигантоклеточная опухоль костей

Рекомендуемая доза препарата ИКСГЕВА® – одна инъекция 120 мг каждые 4 недели с дополнительным введением 120 мг препарата на 8 и 15 день первого месяца терапии. Препарат вводится в виде подкожной инъекции в область бедра, плеча или живота.

В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D3 для лечения или предотвращения развития гипокальциемии (при отсутствии симптомов гиперкальциемии). Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Применение у отдельных групп пациентов

Дети

Препарат ИКСГЕВА® не рекомендован к применению в педиатрии (детям и подросткам до 18 лет) для профилактики симптомов, связанных с патологией костной ткани с метастазами солидных опухолей в костную ткань, так как эффективность и безопасность данного препарата при данной патологии не изучались в этой возрастной группе.

Препарат ИКСГЕВА® может применяться у подростков (в возрасте от 13 до 18 лет, с весом тела не менее 45 кг) со сформировавшимся скелетом (например, наличие замыкания зоны роста эпифиза плечевой кости) только для лечения гигантоклеточной опухоли костей. Лечение препаратом ИКСГЕВА® может подавлять зоны роста у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов. В доклинических исследованиях ингибирование RANKL (точка приложения препарата ИКСГЕВА®) комплексом остеопротегерина с Fc в дозе ≤ 10мг/кг ассоциировалось с подавлением роста костей и прорезывания зубов. У незрелых приматов, получивших денозумаб в дозе, превышающей дозу человека (120 мг каждые 4 недели) в 5 и 25 раз (10 мг/кг и 50 мг/кг), отмечались изменения в зонах роста, которые согласуются с фармакологической активностью денозумаба. Также в доклинических исследованиях при внутриутробном получении денозумаба, выявлены пороки развития костей, снижение гематопоэза, аномальное положение зубов, недостаток развития новорожденных и отсутствие подмышечных, нижнечелюстных, паховых и мезентеральных лимфатических узлов. Некоторые изменения в костях восстановились после рождения из-за отмены препарата ИКСГЕВА®, однако, в течение последующих 6 месяцев оставалось отсутствие подмышечных и паховых лимфатических узлов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной подгруппе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной подгруппе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), или находящихся на диализе, существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D3.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения –

см. рекомендации по введению препарата, приведенные в данной инструкции.

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. ИКСГЕВА® — прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать следы частиц от полупрозрачного до белого цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении, изменении цвета или наличии посторонних включений.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией, не вынимая препарат из упаковки, что занимает от 15 до 30 минут. Не нагревайте препарат любыми иными способами.

Не встряхивать.

Наберите в шприц все содержимое флакона.

К ак правильно выбрать место для инъекции?

Лучше всего делать инъекции в верхнюю

часть бедер и живота. Если инъекции Вам

делает кто-то другой, можно использовать

тыльную поверхность плеча.

Если область, куда Вы собрались делать

инъекцию, покраснела или отекла, следует

выбрать другое место инъекции.

Использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными правилами. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защите окружающей среды.

Побочные действия

Очень часто ≥ 1 из 10, часто ≥ 1 из 100 и < 1 из 10, иногда ≥ 1 из 1000 и < 1 из 100, редко ≥ 1 из 10000 и < 1 из 1,000, очень редко < 1 из 10000

Очень часто

— слабость/астения/утомляемость

— тошнота

— одышка

— диарея

— гипофосфатемия

— головная боль

— кашель

Часто

— гипокальциемия

— остеонекроз челюсти

— удаление зубов

— гипергидроз

Редко

— реакции гиперчувствительности

— инфекции кожи и ее придатков (целлюлит)

— гиперкальцемия

— атипичный перелом бедренной кости (отчет о безопасности программы клинических исследований по остеопорозу)

Постмаркетинговые данные

— реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции

— тяжелая симптоматическая гипокальциемия у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом

— костно-мышечные боли, включая тяжелые случаи

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

— выраженная гипокальциемия

— наследственная непереносимость фруктозы

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет при профилактике симптомов, связанных с патологией костной ткани с метастазами солидных опухолей в костную ткань

— детский возраст до 13 лет с открытыми эпифизарными зонами роста и с массой тела менее 45 кг при гигантоклеточной опухоли костей

Лекарственные взаимодействия

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

ИКСГЕВА® назначалась в комбинации со стандартными препаратами химиотерапии и/или гормональными препаратами, а также после приема пациентами бисфосфонатов. Данные препараты не оказывали влияния на фармакокинетику и фармакодинамику препарата ИКСГЕВА®.

Особые указания

Гипокальциемия

До начала лечения препаратом ИКСГЕВА® необходимо предварительно скорректировать гипокальциемию адекватным приемом препаратов кальция и витамина D3.

Требуется постоянный мониторинг уровня кальция на протяжении терапии ИКСГЕВА®, особенно в первые недели после начала терапии, а также, по мере необходимости, рекомендуется применение кальция, магния и витамина D3. Мониторинг уровня необходимо осуществлять чаще, если ИКСГЕВА® вводится совместно с другими препаратами, которые также могут снизить уровень кальция.

Несмотря на то, что гипокальциемия чаще наблюдается в течение первых 6 месяцев от момента начала терапии, данная побочная реакция может развиться в любое время на фоне применения препарата ИКСГЕВА®.

Повышенный риск гипокальциемии отмечается преимущественно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, пациенты с приблизительным уровнем клубочковой фильтрации 15-29 мл/мин/1.73 м2 или пациенты, находящиеся на гемодиализе). Рекомендуется мониторинг уровня кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

В результате изучения постмаркетинговых данных были выявлены случаи симптоматической гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом (несколько случаев тяжелой гипокальциемии, включая три случая с летальным исходом).

Признаки и симптомы тяжелой гипокальциемии включают нарушение сознания, судороги, припадки и удлинение интервала QT.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

У пациентов, получавших препарат ИКСГЕВА®, сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, что проявлялось в виде боли в челюсти, медленного заживления ротовой полости или челюсти после стоматологической операции; остеомиелита, остеита, эрозии кости, разрушении зуба или инфекции пародонта, зубной боли, язв или эрозии десен.

Данная патология развивается в основном у пациентов с высоким риском развития данного заболевания:

— пациенты, подвергавшиеся инвазивным стоматологическим процедурам (удаление зубов, вживление имплантатов, хирургические вмешательства),

— пациенты, несоблюдающие гигиену полости рта, при наличии стоматологических заболеваний, инфекций полости рта или использовании стоматологических медицинских изделий (устройств)

— пациенты с прогрессирующей малигнизацией

— сопутствующая химиотерапия, прием кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.

Необходимо провести обследование ротовой полости, а также выполнить соответствующие профилактические стоматологические процедуры до начала применения ИКСГЕВА®, а также периодически во время терапии препаратом ИКСГЕВА®.

В связи с вышеперечисленным, пациенты должны по возможности избегать инвазивного стоматологического вмешательства в период терапии препаратом ИКСГЕВА®, обеспечивать надлежащую гигиену полости рта и находиться под наблюдением стоматолога в случае возможного развития остеонекроза. В случае подозрения или развития остеонекроза челюсти, пациент должен немедленно обратиться к врачу для получения адекватной стоматологической помощи или хирургического вмешательства. У таких пациентов любые вмешательства по поводу остеонекроза челюсти могут привести к ухудшению состояния, таким образом, необходимо произвести тщательную оценку пользы и риска перед назначением препарата ИКСГЕВА® у пациентов с наличием существенных факторов риска.

Атипичные переломы бедренной кости

У пациентов, принимающих препарат ИКСГЕВА®, наблюдались атипичные переломы бедренной кости. Атипичные переломы в подвертельных или диафизальных участках бедренной кости имели место при незначительных травмах, либо при отсутствии таковых, а также могли носить двусторонний характер. Для данных переломов характерно наличие специфических рентгенографических признаков. Атипичные переломы бедра также были отмечены у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями (недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при использовании определенных фармацевтических препаратов (бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонового насоса). Развитие данной патологии также возможно при отсутствии сопутствующей антирезорбтивной терапии. При лечении препаратом ИКСГЕВА® необходимо рекомендовать пациентам отмечать и сообщать о новых или необычных болях в области бедра или паховой области. Пациенты с подобными симптомами должны проверяться на наличие неполного бедренного перелома; другая (противоположная) бедренная кость также должна подвергаться осмотру.

Гиперкальцемия после прекращения применения у пациентов с растущим скелетом

Сообщалось о развитии клинически значимой гиперкальцемии в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом ИКСГЕВА® у пациентов с растущим скелетом на момент начала лечения.

Требуется мониторинг симптомов гиперкальцемии и соответствующая коррекционная терапия.

Сорбитол

Препарат содержит 78 мг сорбитола, поэтому не должен применяться у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Фертильность

Степень присутствия денозумаба в семенной жидкости неизвестна. Влияние денозумаба на плод является вероятным при незащищенном половом контакте мужчин, принимающих препарат ИКСГЕВА®, и беременных женщин.

Беременность

На основании данных, полученных на животных, денозумаб может нанести вред плоду при его использовании во время беременности.

Данных по применению препарата во время беременности у людей нет. ИКСГЕВА® не рекомендуется для применения у беременных женщин. Рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции на протяжении всего лечения препаратом ИКСГЕВА®, а также в течение 5 месяцев после введения последней дозы.

Пациентам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом ИКСГЕВА® или в течение 5 месяцев после получения последней дозы препарата, необходимо проинформировать лечащего врача о факте наступления беременности, после чего лечащий врач должен обратиться в Представительство компании ГлаксоСмитКляйн для регистрации случая беременности.

Также женщина должна принять во внимание потенциальное неблагоприятное влияние препарата на плод.

Лактация

Неизвестно, проникает ли денозумаб в грудное молоко. Учитывая тот факт, что многие препараты проникают в грудное молоко, а также потенциальный риск воздействия денозумаба на младенца, необходимо прекратить грудное вскармливание на период лечения или же прекратить терапию на период кормления. При принятии решения необходимо учитывать, насколько важна терапия препаратом ИКСГЕВА® для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводилось.

Передозировка

В клинических исследованиях вводили дозы денозумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев) — не отмечено случаев передозировки препарата.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения, 70 мг/мл.

По 120 мг (1.7 мл) препарата помещают во флакон из стекла типа I, укупоренный колпачком из резины бутиловой и обжатый колпачком алюминиевым с защелкивающейся пластиковой крышкой. Маркированный флакон помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

В случае извлечения из холодильника, препарат может храниться при температуре не выше 25 °C в течение 30 дней в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед,

Стэйт Роуд 31, Километр 24.6, Янкос 00777- 4060, Пуэрто-Рико

Упаковщик

Амджен Европа Б.В.,

Минервум 7061, Бреда, 4817 ZK, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, Бреда, 4817 ZK, Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара), и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство компании ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане

050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Адрес электронной почты: kaz.med@gsk.com

Утвержденную инструкцию по медицинскому применению также смотрите на сайте www.dari.kz

458126241477976923_ru.doc	159 кб
779392271477978096_kz.doc	161 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники