Закофальк инструкция по применению отзывы больных

Среди функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние годы наибольший интерес исследователей вызывает синдром раздраженного кишечника (СРК). Распространенность СРК в различных географических регионах значительно варьирует от 10% до 25%, составляя в среднем около 11% [1].

Пациенты с СРК составляют значимую долю на приеме у врача общей практики и гастроэнтеролога (от 30% до 50%) [1]. В основном обращаются к врачам тяжелые и средней степени тяжести пациенты с СРК, которые проходят многочисленные обследования для исключения органической патологии, характеризуются отчетливым снижением качества жизни и психоэмоциональными расстройствами.

Согласно критериям Римского консенсуса ΙΙΙ пересмотра (2006 г.) синдром раздраженного кишечника определялся как функциональное кишечное расстройство, при котором дискомфорт или боль в животе уменьшаются после дефекации, связаны с изменением частоты и консистенции стула, возникают не менее 3 дней в месяц на протяжении 3 месяцев при общей продолжительности жалоб не менее 6 месяцев [2].

На Американской гастроэнтерологической неделе, проходившей в Сан-Диего с 22 по 24 мая 2016 г., были озвучены новые критерии функциональных нарушений (Римские критерии ІV) [3, 4]. Из диагностических критериев СРК удалено такое понятие, как «дискомфорт». В новых критериях фраза «улучшение после дефекации» изменена на «абдоминальная боль, связанная с дефекацией». Кроме того, в определении СРК изменена частота абдоминальной боли — для постановки диагноза СРК пациент должен испытывать абдоминальную боль по меньшей мере 1 день в неделю в течение 3 последних месяцев [3, 4].

Истинная природа СРК остается до конца неясной. Целый ряд факторов самостоятельно или в сочетании друг с другом приводят к развитию СРК. Наибольшее число исследователей сходятся во мнении о важной роли психоэмоционального стресса в развитии СРК. В Римских критериях ІV предложен новый термин «нарушения цереброинтестинального взаимодействия» [3, 4].

В патогенезе СРК одним из ключевых звеньев является формирование висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ). В развитии ВГЧ и восприятии боли участвуют многочисленные молекулярные медиаторы и рецепторы [5]. Недавно были описаны новые рецепторы, участвующие в формировании реакций ВГЧ — N-метил-D-аспартат-рецепторы (NMDA) в головном мозге, спинном мозге и энтеральной нервной системе. Показано значительное усиление активности NMDA слизистых оболочек кишечника у пациентов с СРК по сравнению с контролем, а также статистически значимая корреляция с выраженностью абдоминальной боли [6].

Результаты последних экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о роли слабовыраженного воспаления в патогенезе СРК.

Показано снижение плотности и активности энтероэндокринных клеток, выделяющих различные сигнальные вещества, такие как серотонин, мелатонин, а также цитокины, что может приводить к нарушению моторики кишечника и формированию повышенной висцеральной чувствительности [7].

Кроме того, у пациентов с СРК отмечается сдвиг в сторону повышения продукции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкинов — ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β и снижение уровня противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 в системном кровотоке [8].

В последнее время авторы придают значение окислительному стрессу в развитии СРК. При СРК показано снижение концентрации ферментов-антиоксидантов, в том числе ферментов системы глутатиона, и, напротив, повышение показателей перекисного окисления липидов [9].

Микробиоценоз кишечника играет важную роль в развитии СРК. Показана взаимосвязь микрофлоры, иммунной системы и ноцицептивной системы кишечника [10]. В связи с нарушением процессов кишечной ферментации дисбиоз кишечника рассматривается как потенциальный этиологический механизм при СРК [11].

Медикаментозная терапия СРК складывается из назначения препаратов, применяемых для купирования: болевого абдоминального синдрома, метеоризма, cиндрома диареи и запора, и назначается с учетом преобладания тех или иных синдромов. Патогенетически оправданным, необходимым условием купирования боли является назначение спазмолитических лекарственных средств [12]. В то же время удовлетворенность пациентов с СРК лечением недостаточна.

В последние годы появились принципиально новые группы лекарственных средств, активно воздействующие на ключевые звенья патогенеза СРК. В частности, экспериментально и клинически был показан эффект масляной кислоты.

В настоящее время применение масляной кислоты в качестве лекарственного средства для снижения висцеральной чувствительности запатентовано в Евросоюзе. В России зарегистрирован препарат Закофальк, содержащий 250 мг бутирата с таргетной доставкой в толстую кишку путем использования специальной технологии замедленного высвобождения (мультиматриксная основа), а также 250 мг инулина — водорастворимого пищевого волокна, подвергающегося бактериальному гидролизу толстокишечной микрофлорой с высвобождением дополнительного количества бутирата [13].

Масляная кислота в норме образуется в толстой кишке в результате расщепления нормальной микрофлорой кишки неперевариваемых углеводов, поступающих вместе с пищей. Основная функция масляной кислоты — снабжение энергией клеток слизистой оболочки толстой кишки и поддержание их в здоровом функциональном состоянии. Масляная, уксусная и пропионовая кислоты составляют приблизительно 83% от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в толстой кишке [14]. Концентрация этих кислот в просвете кишечника колеблется от 60 ммоль/кг до 150 ммоль/кг [15]. Предпочтительным источником бутирата является хорошо сбалансированная диета, богатая пробиотиками, пребиотиками и клетчаткой. В производстве бутирата участвуют следующие виды бактерий: Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multiacida, Roseburia intestinalis, и Faecalibacterium prausnitzii, а также непатогенные виды клостридий [16].

Нами проведено проспективное интервенционное исследование с целью оценки клинической эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии различных вариантов СРК.

Задачами исследования были оценка эффективности препарата Закофальк по влиянию на основные синдромы (болевой, синдром диареи/запора, синдром метеоризма), а также переносимости и безопасности препарата.

Материалы и методы исследования

Проспективное интервенционное исследование проведено в двух медицинских центрах г. Иркутска: поликлиническое отделение Клиник ГБОУ ВПО Иркутский Государственный медицинский университет Минздрава России и ООО Медицинский центр «Виктория». В исследование было включено 63 амбулаторных пациента с СРК.

Диагноз СРК ставили согласно Римским критериям ІІІ (2006 г.) при исключении органической патологии органов желудочно-кишечного тракта. Кроме того, критериями исключения являлись тяжелая соматическая патология (сердечно-сосудистая патология, дыхательная недостаточность и др.); онкологическая патология любой локализации.

Все пациенты с СРК были разделены на две основные группы в зависимости от проводимой терапии: 1-я группа — 31 пациент с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии в комбинации с приемом препарата Закофальк и 2-я группа — 32 пациента с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии (рис. 1). Стандартная терапия включала: при CРК с преобладанием запора — миотропные спазмолитики в терапевтических дозах, препарат Мукофальк 2–6 пакетиков в сутки (в зависимости от тяжести запора); при CРК с преобладанием диареи — миотропные спазмолитики и лоперамид в терапевтических дозах. По данным Кохрановсого обзора наиболее эффективными спазмолитическими препаратами для купирования боли являются пинаверия бромид и тримебутин [17].

Из спазмолитических препаратов пациенты получали пинаверия бромид 200 мг в сутки или тримебутин 600 мг в сутки. Пациенты с СРК в первой группе в дополнение к стандартной терапии получали препарат Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки. Длительность курса терапии составила 1 месяц. Больные дважды посещали врача — до начала лечения и после его окончания. До начала лечения и в конце лечения оценивали выраженность клинических проявлений (выраженность болевого синдрома в брюшной полости и метеоризма оценивали по шкале ВАШ, консистенцию стула по Бристольской шкале кала). Статистическую обработку проводили, используя программу Statistica 8 for Windows. Достоверность различий определяли по критерию Манна–Уитни. Качественные показатели сравнивались с помощью критерия χ².

Результаты исследования

Из исследования выбыли 3 пациента: 2 из 1-й группы (прекратили прием препаратов) и 1 пациент из 2-й (не явился на второй визит). Таким образом, оценка эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии проведена у 29 пациентов с СРК 1-й группы (из них у 14 диагностирован вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) в сравнительном аспекте с 31 пациентом 2-й группы на фоне стандартной терапии (из них у 16 — вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) (рис. 1).

После проведенного лечения в обеих группах пациентов с СРК с диареей отмечено уменьшение болевого синдрома, урежение стула, уменьшение метеоризма и чувства неполного опорожнения. В 1-й группе болевой синдром был полностью купирован у 12 пациентов (80%), в то время как во второй группе полное исчезновение болевого синдрома отметили 6 пациентов (40%) (p < 0,05), что свидетельствует об эффективности комбинации спазмолитиков и препарата Закофальк в купировании болевого синдрома у пациентов с СРК с преобладанием диареи, p < 0,05 (рис. 2).

В результате лечения у пациентов с СРК, вариант с преобладанием запоров, как в 1-й, так и во 2-й группах отмечено уменьшение интенсивности болевого синдрома, нормализация консистенции и частоты стула. В 1-й группе болевой синдром был полностью купирован у 12 пациентов (86%), во 2-й лишь 5 пациентов (31%) отметили отсутствие абдоминальных болей после проведенного лечения, p < 0,05 (рис. 3).

У 2 пациентов в 1-й группе болевой синдром в животе сохранялся, но был слабой степени интенсивности и возникал 1 раз в 5–6 дней.

После проведенного лечения в 1-й группе с преобладанием диареи у всех пациентов частота стула нормализовалась: стул был в среднем 1 раз в сутки (у 10 пациентов 1 раз в сутки, у 5 — 2 раза), причем преобладал 3–4 тип стула по Бристольской шкале кала; во 2-й же группе пациенты отмечали частоту стула 3 раза (у 12 пациентов стул был 3 раза в сутки, у 3 — 4 раза) (p < 0,05), сохранялся 5-й тип по шкале.

У большинства пациентов с СРК с запором в обеих группах частота стула нормализовалась (в то время как различия не были статистически достоверны, p > 0,05), стул после проведенного лечения соответствовал 3–4 типу по Бристольской шкале кала.

На первом приеме вздутие живота отмечено у 10 пациентов (67%) с СРК 1-й группы с преобладанием диареи, из них после лечения метеоризм прошел у 8 (80%). Во 2-й группе симптом вздутия живота отмечали 9 (60%) пациентов с СРК с преобладанием диареи, из них метеоризм купирован у 7 (78%), что статистически незначимо.

После лечения вздутие живота прошло у пациентов с СРК с запором: в 1-й группе — у 8 из 14 пациентов (57%), во 2-й группе — у 8 из 16 (50%) (p > 0,05). В обеих группах у пациентов с СРК с запором чувство неполного опорожнения прошло после лечения: в 1-й группе — у 11 пациентов (79%), во 2-й группе — у 12 (75%) (p > 0,05).

Побочных действий препарата Закофальк не было отмечено ни у одного пациента.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что препарат Закофальк является эффективным препаратом в комплексной терапии пациентов с СРК: эффективно купирует болевой синдром при различных вариантах СРК; при СРК с диареей нормализует стул (уменьшает частоту и нормализует консистенцию); побочные действия при применении препарата Закофальк отсутствовали.

Обсуждение результатов исследования

Эффективное купирование абдоминального болевого синдрома при применении в комплексной терапии препарата Закофальк у пациентов с СРК, очевидно, связано со снижением ВГЧ под влиянием масляной кислоты и ее противовоспалительными свойствами. Основными механизмами снижения ВГЧ на фоне терапии масляной кислотой являются увеличение высвобождения 5-гидрокситриптамина, инактивация масляной кислотой активности TRPV1-рецепторов в слизистой оболочке толстой кишки, а также ингибирование гистондезацетилазы (НDaС) [17–19].

Исследование S. A. Vanhouten и соавт. с участием здоровых добровольцев продемонстрировало дозозависимый эффект влияния бутирата на ВГЧ [20].

Снижение ВГЧ непосредственно связано с противовоспалительными свойствами бутирата. Так, было показано, что масляная кислота оказывает прямое противовоспалительное действие как in vitro, так и in vivo, местно ингибируя медиаторы воспаления в эпителии кишечника. Была зарегистрирована способность бутирата уменьшать концентрацию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α, а также оксида азота, интерферона-гамма, ИЛ-2, ИЛ-12, в то же время повышается активность противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [21, 22].

В ряде исследований продемонстрировано антиоксидантное свойство масляной кислоты. Было показано, что локальное введение масляной кислоты в физиологических концентрациях здоровым добровольцам увеличивает уровень ключевого фермента, подавляющего оксидативный стресс, — восстановленного глутатиона [23].

В эксперименте на животных был уточнен механизм антиоксидантного действия масляной кислоты: снижение активности миелопероксидазы, восстановление концентрации антиоксиданта глутатиона в колоноцитах и усиление активности глутатион-S-трансферазы [24].

Снижая ВГЧ, бутират уменьшает внутрикишечное давление. Он улучшает перистальтику кишечника и усиливает сократимость циркулярного мышечного слоя [25].

Масляная кислота непосредственно влияет на желудочно-кишечную микрофлору. Присутствие бутират-синтезирующих видов бактерий в кишечнике подавляет рост кишечной палочки, Campylobacter spp., Salmonella spp. и Shigella spp. [26]. Бутират является мощным индуктором человеческого кателицидина LL-37, одного из антимикробных белков, которые являются частью защиты хозяина [27].

Продемонстрированную эффективность применения препарата Закофальк при СРК с диареей можно объяснить антисекреторным действием масляной кислоты [14].

Применение препаратов масляной кислоты является обоснованным еще в связи с тем, что у пациентов с СРК, как показано в недавно проведенных исследованиях, относительное содержание бутират-продуцирующих бактерий значительно ниже по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, в частности, у пациентов с СРК с преобладанием диареи и СРК со смешанным вариантом, не получавших какого-либо лечения [28].

Описаны также другие многочисленные механизмы, обусловливающие как противовоспалительный эффект действия масляной кислоты, регенераторный (трофический) эффект на пролиферацию клеток кишечника, так и влияющие на ВГЧ, иммунную систему, усиливающие апоптоз [14, 24, 25, 29, 30].

Заключение

Таким образом, препарат Закофальк является патогенетически обоснованным средством лечения пациентов с СРК в связи с воздействием на основные патофизиологические звенья, участвующие в развитии СРК. Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения комплексного препарата масляной кислоты Закофальк у пациентов с СРК наряду со стандартной терапией для купирования болевого синдрома и нормализации стула при СРК с диареей. Продолжительность настоящего исследования относительно коротка (1 месяц), учитывая, что СРК — хроническое заболевание, в дальнейшем необходимы исследования, более продолжительные по времени, что является целью наших будущих исследований. В перспективе подтверждение эффективности и безопасности препарата Закофальк требует широкомасштабных многоцентровых исследований.

Выводы

1. Препарат Закофальк, применяемый в комбинации со стандартной терапией пациентов с СРК, эффективнее (в 3 раза) купирует болевой синдром при вариантах СРК как с преобладанием диареи, так и запоров в сравнении с только стандартной терапией.
2. При СРК с диареей препарат Закофальк, применяемый в комплексной терапии, нормализует стул (уменьшает частоту и нормализует консистенцию), по сравнению с контрольной группой пациентов, получающих стандартную терапию.
3. Препарат Закофальк хорошо переносится, побочные действия при применении препарата отсутствовали.
4. Рекомендуется включение препарата Закофальк как патогенетически обоснованного средства в комплексную схему лечения пациентов с СРК с целью купирования болевого синдрома (при всех вариантах СРК) и нормализации стула (при варианте СРК с преобладанием диареи).

Литература

1. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin Epidemiol. 2014; 6: 71–80.
2. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377–1390.
3. Drossman D. A. The functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1262–1279.
4. Drossman D. A., Hasler W. L. Rome IV — Functional GI Disorders of Gut-Brain Interaction // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1257–1261.
5. Farzaei M. H., Bahramsoltani R., Abdollahi M., Rahimi R. The role of visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: pharmacological targets and novel treatments // Neurogastroenterol Motil. 2016; 22 (4): 558–574.
6. Qi Q., Chen F., Zhang W., Wang P. et al. Colonic N-methyl-D-aspartate receptor contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome // Gastroenterol Hepatol 2016, Aug 30. Epub 2016 Aug 30.
7. El-Salhy M., Hausken T., Gilja O. H. et al. The possible role of gastrointestinal endocrine cells in the pathophysiology of irritable bowel syndrome // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016, Dec 14: 1–10.
8. Martin-Viñas J. J., Quigley E. M. Immune response in irritable bowel syndrome: A systematic review of systemic and mucosal inflammatory mediators // Dig Dis. 2016 Sep; 17 (9): 572–581.
9. Mete R., Tulubas F., Oran M., Yilmaz A. The role of oxidants and reactive nitrogen species in irritable bowel syndrome: a potential etiological explanation // Med Sci Monit. 2013, Sep 13; 19: 762–766.
10. Raskov H., Burcharth J., Pommergaard H. C., Rosenberg J. Irritable bowel syndrome, the microbiota and the gut-brain axis // Gut Microbes. 2016; Jul 29: 1–19.
11. Ringel-Kulka T., Choi C. H., Temas D. et al. Altered colonic bacterial fermentation as a potential pathophysiological factor in irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. 2015 Sep; 110 (9): 1339–1346.
12. Ивашкин В. Т., Шелыгин Ю. А., Баранская Е. К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных синдромом раздраженного кишечника // Российский ЖГГК. 2014; 2: 92–101.
13. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Черёмушкин С. В. Эволюция представлений о синдроме разражённого кишечника. Метод. рекомендации для врачей. М., 2013, 80 с.
14. Zaleski A., Banaszkiewicz A., Walkowiak J. Butyric acid in irritable bowel syndrome // Prz Gastroenterol. 2013; 8 (6): 350–353.
15. Topping D. L., Clifton P. M. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides // Physiol Rev. 2001; 81: 31–64.
16. Hold G. L., Schwiertz A., Aminov R. I. et al. Oligonucleotide probes that detect quantitatively significant groups of butyrate-producing bacteria in human feces // Appl Environ Microbiol. 2003; 69: 4320–4324.
17. Ruepert T., Quartero А., de Wit N. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritаblе bowel syndrome // Cochrane Database Syst Rev. 2011; 8: CD 003460.
18. Kannampalli P., Shaker R., Sengupta J. N. Colonic Butyrate- algesic or analgesic? // Neurogastroenterol Motil. 2011; 23 (11): 975–979.
19. Felice C., Lewis A., Armuzzi A. et al. Review article: selective histone deacetylase isoforms as potential therapeutic targets in inflammatory bowel diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41 (1): 26–38.
20. Vanhoutvin S. A., Troost F. J., Kilkens T. O. et al. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers // Neurogastroenterol. Motil. 2009; 21 (9): 952–976.
21. Hamer Н., Jonkers D., Venema K. et al. Review article: the role of butyrate on colonic function // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 27: 104–119.
22. Säemann M. D., Böhmig G. A., Zlabinger G. J. Short-chain fatty acids: bacterial mediators of a balanced host-microbial relationship in the human gut // Wien Klin Wochenschr. 2002; 114 (8–9): 289–300.
23. Hamer H. M., Jonkers D. M., Bast A. et al. Butyrate modulates oxidative stress in the colonic mucosa of healthy humans // Clin Nutr. 2009; 28: 88–93.
24. Toden S., Bird A. R., Topping D. L. et al. Dose-dependent reduction of dietary protein-induced colonocyte DNA damage by resistant starch in rats correlates more highly with caecal butyrate than with other short chain fatty acids // Cancer Biol Ther. 2007; 6: 253–258.
25. Banasiewicz T., Kaczmarek E., Maik J. et al. Quality of life and the clinical symptoms at the patients with irritable bowel syndrome treated complementary with protected sodium butyrate // Gastroenterol Prakt. 2011; 5: 45–53.
26. Chen C. C., Walker W. A. Probiotics and prebiotics: role in clinical disease states // Adv Pediatr. 2005; 52: 77–113.
27. Van der Does A. M., Bergman P., Agerberth B. et al. Induction of the human cathelicidin LL-37 as a novel treatment against bacterial infections // Leukoc Biol. 2012 Oct; 92 (4): 735–742.
28. Pozuelo M., Panda S., Santiago A. et al. Reduction of butyrate- and methane-producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome // Sci Rep. 2015 Aug 4; 5: 12693.
29. Deiteren A., de Wit A., van der Linden L. et al. Irritable bowel syndrome and visceral hypersensitivity: risk factors and pathophysiological mechanisms // Acta Gastroenterol Belg. 2016; 79 (1): 29–38.
30. Canani R. B., Costanzo M. D., Leone L. еt al. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases // World J. Gastroenterol. 2011, 17 (12): 1519–1528.

---

Н. М. Козлова¹, доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Меринова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ИГМУ МЗ РФ, Иркутск

¹ Контактная информация: natkova@yandex.ru

Заказ в аптеках Москвы

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.

Отзывы

В этой статье продолжаем разговор о заболеваниях различных отделов желудочно-кишечного тракта, возникающих в ходе лечения препаратами группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВП). Лекарственные поражения тонкой и толстой кишок — тема настоящей статьи.

При длительном приеме НПВП, особенно в возрасте старше 65 лет, у 60-70 % больных развивается бессимптомное поражение слизистой оболочки тонкой кишки (энтеропатия), которое сопровождается кровопотерей и потерей белка, что в свою очередь приводит к снижению гемоглобина крови (железодефицитной анемии) и альбумина.

Хотя известно, что тонкая кишка является органом, где проходят последние этапы пищеварения и всасывание пищевых ингредиентов, но она является и областью хронической кровопотери у больных, принимающих НПВП. Потеря крови может быть от 1 до 10 мл в сутки, что нарушает обмен железа и приводит к развитию анемии. Не менее часто такие осложнения возникают при приеме малых доз аспирина, назначаемых с целью профилактики сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний.

Ранее было показано, что аспирин-индуцированные энтеропатии могут развиться при краткосрочном приема аспирина в течение 1-2 недель, в том числе и в кишечнорастворимой форме его и в виде свечей. Такие повреждения слизистой как петехии (точечные кровоизлияния), эрозии встречаются в 20-60% случаев и более серьезные – язвы до 10%.

Причины повреждения

В настоящее время предложена теория многофакторного повреждения слизистой тонкой и толстой кишки (энтероколопатии).

Первым повреждающим фактором являются сами препараты НПВП и аспирина и их метаболитов, которые могут непосредственно действовать на клетки слизистой тонкой и толстой кишок (энтероциты и колоноциты) и нарушать барьерную функцию слизистой и повышать ее проницаемость для бактерий и токсинов. Считается, что развитие анемии является маркером повышенной проницаемости слизистой и воспаления тонкой кишки у больных, длительно принимающих НПВП.

Токсины являются вторым повреждающим фактором, вызывающим местный воспалительный процесс, который усугубляется агрессивным действием желчи и ферментов, пищей и бактериями, находящимися в просвете кишечника. Местное воспаление способствует повышению кишечной проницаемости для желчных кислот и метаболитов НПВП, что повреждает клетки слизистой оболочки кишечника.

Важным фактором повреждения слизистой является изменения микробиоты (микрофлоры) кишечника. Показано, что грамм-отрицательные микроорганизмы усиливают неблагоприятное эффект НПВП на слизистую, а пробиотики (лактобациллы и бифидобактерии) защищают слизистую. Кроме того, некоторые микроорганизмы в процессе своей жизнедеятельности выделяют фермент глюкуронидазу, под воздействием которой разрушаются НПВП и их метаболиты и, всасываясь, увеличивают неблагоприятный эффект воздействия на слизистую кишечника.

Важным является тот факт, что применение антисекреторных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ИПП, Н2блокаторы гистамина), которые назначаются часто одновременно с НПВП, способствуют избыточному росту, изменению состава и качества микроорганизмов в просвете кишечника. Применение этих препаратов при поражении нижних отделов желудочно-кишечного тракта не только не предотвращают, но поддерживают неблагоприятное воздействие НПВП на слизистую кишечника.

У людей старше 65 лет поражение кишечника при приеме НПВП увеличивается в 4 раза, при приеме Н2 блокаторов гистамина – в 4 раза, ИПП – в 5 раз, избыточный рост в кишечнике грамм-отрицательной флоры увеличивает риск в 6.5 раз.

В развитии энтеропатии могут иметь значение снижение защиты слизистой тонкой кишки и прежде всего простагландинов (о которых мы подробно говорили в статье «Лекарственные поражения желудка«), а также сосудистые поражения тонкой кишки.

Клинические проявления

Длительный приём НПВП и аспирина или их сочетание может сопровождаться диареей (поносами), снижением массы тела, слабостью, недомоганием, болями в животе, снижением аппетита, связанными с нарушениями всасывания железа, низким гемоглобином и недостатком витамина В12. Но чаще случаи энтеропатий протекают бессимптомно или невыраженными клиническими проявлениями (в 60-70 % случаев).

Несколько слов о причинах развитии дефицита железа при НПВП-энтеропатиях. Известно, что часто при назначении НПВП как защита слизистой назначаются антисекреторные препараты (чаще ингибиторы протонной помпы — ИПП), которые снижают кислотность желудочного сока и тем самым затрудняют переход 3-валентного железа, содержащегося в пище в 2-валентное, которое во много раз быстрее всасывается в тонкой кишке. Возникает недостаток всасывания железа в кишечнике при его дефиците. У пациентов с энтеропатиями снижается аппетит вследствие активного воспаления в слизистой тонкой кишки или нарушений в желудке и как результат уменьшение приема пищи.

Диагностика НПВП и аспирин-индуцированной энтеропатии

Общий алгоритм

1. Анамнез пациента – прием НПВП или аспирина более 2 недель.
2. Исключение лечения антибиотиками.
3. Клинические проявления.
4. Результаты лабораторно-инструментального обследования:

• анализ крови клинический (на выявление железа — и В12-дефицитной анемии) — гемоглобин, эритроциты, железо, ферритин, В12, гомоцистеин),
• белки и белковые фракции (альбумин!),
• анализ кала на скрытую кровь,
• кальпротектин в кале, повышение которого может быть выявлено уже через 7 суток после приема НПВП и аспирина,
• водородный тест с глюкозой для исключения синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке,
• микробиологический анализ кала.

1. Рентгеноскопия желудочно-кишечного тракта – продвижение (пассаж) бария по тонкой кишке.
2. Видеокапсульная эндоскопия (выявление петехий, эрозий, язв, источника кровотечения, спаек) в кишечном тракте.

Проведение обычных гастродуоденоскопии и колоноскопии выявляет источник кровотечения около 5% случаев.

Видеокапсульная эндоскопия

Это обследование имеет большую информативность, оно сделало максимально доступной диагностику повреждений кишечного тракта. Видеокапсульная эндоскопия позволила уточнить частоту лекарственного поражения кишечного тракта.

Согласно современным данным при лечении НПВП и аспирином наблюдаются повреждения кишечного тракта в виде изъязвлений у 30-40% случаев, кровотечения и анемия – у 1/3 больных и воспалительные повреждения слизистой оболочки кишки более чем у 2/3 пациентов. У пациентов, принимавших НПВП на протяжении 3 месяцев, повреждение слизистой оболочки кишечника наблюдается более чем в 50% случаев (по данным капсульной эндоскопии).

На сегодняшний день число кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта за последнее десятилетие уменьшилось в два раза, но количество кишечных кровотечений возросло в два раза. До 40% кровотечений в желудочно-кишечном тракте приходится на кишечник, к которым приводят даже короткие курсы приема НПВП и малые дозы аспирина. При сочетании приема НПВП и ацетилсалициловой кислоты (аспирина) чаще возникают кишечные кровотечения, чем желудочные.

Профилактика и лечение НПВП/аспирин – энтероколопатий

В настоящее время обсуждаются различные подходы к профилактике НПВП поражений слизистой кишечника. Испытываются препараты различных групп:

• антибактериальные средства (Метринидазол, Трихопол, Рифаксимин), которые уменьшают количество грамм-отрицательных бактерий в кишечнике,
• 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазина, салафалька),
• противовирусные препараты (алиспоривир),
• блокаторы бактериальной глюкуронидазы,
• пробиотики и др.

Исследования продолжаются.

Ребамипид (Ребагит)

Одним из немногих препаратов, доказавших свою клиническую эффективность в предупреждении НПВП поражения как верхних отделов желудочно-кишечного тракта, так и нижних отделов, является Ребамипид (Ребагит) – индуктор синтеза эндогенных простагландинов, стимулятор функции защиты слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Свойства Ребагита

Клинические и собственные результаты использования этого препарата позволяют еще раз обратить внимание на положительные свойства его для предупреждения и лечения НПВП/аспирин индуцированных поражений слизистой кишечника (энтеро- и колопатий):

• повышает синтез простагландинов в слизистой желудочно-кишечного тракта, что сопровождается повышением синтеза защитной слизи и бикарбонатов, стимуляцией кровообращения,
• под воздействием его увеличивается число грамм-положительных лактобацилл и уменьшается количество грамм-отрицательных бактероидов и клостридий в кишечнике,
• уменьшается выраженность воспаления в поврежденной слизистой оболочке ЖКТ, восстанавливает поврежденную слизистую кишечника (цитопротективный эффект).

С помощью капсульной видеоэндоскопии доказана способность в 4 раза уменьшить риск развития повреждений слизистой тонкой кишки у добровольцев, принимающих Диклофенак (Вольтарен) + ИПП.

Исследования подтвердили способность препарата предупреждать повреждения кишечника при проведении монотерапии НПВП, при частом использовании в клинической практике НПВП+ ИПП, НПВП/аспирин+ИПП.

Результаты исследований по данным капсульной эндоскопии показали, что препарат достоверно способствует заживлению повреждений при НПВП-индуцированной энтеропатии, профилактизирует появление новых повреждений, улучшает обменные (метаболические) процессы в слизистой оболочке кишечника, повышая уровень белка.

Результаты исследований

Интересны исследования, проведенные зарубежными учеными в последние годы. Не была доказана способность ИПП (в частности, лансопразола) профилактизировать НПВП-индуцированные поражения кишечника.

В 2013 году было установлено, что омепразол (ИПП) не оказывает протективного действия на слизистую оболочку тонкой кишки при приеме НПВП.

Обнадеживающие результаты были получены при изучении эффективности Ребамипида, который показал заживляющий и защищающий эффект при аспирин-индуцированных поражениях слизистой кишечника. Результаты исследования показали негативное воздействие аспирина 100 мг в сутки у всех исследуемых больных. Достоверно меньшее количество петехий (кровоизлияний) и эрозий было отмечено в группах больных, принимающих Ребамипид – 15,5 в сравнении без него – 48,4%. Т.е. достоверно доказано, что препарат обладает профилактическим и лечебным действием аспирин-индуцированных поражений кишечника.

Еще одно исследование: изучалось профилактическое действие Ребамипида при одновременном назначении его с НПВП. Группа А – Диклофенак 75мг/сутки +Омепразол 20 мг+ плацебо (пустышка), Группа Б – Диклофенак 75 мг/сутки+ омепразол 20мг + Ребамипид 100 мгХ3 раза/сутки. Курс 14 дней. Оценка повреждений слизистой кишечника проводилась капсульной эндоскопией до и после 2-х недель приема лекарств. Результаты исследования показали, что в группе с пустышкой среднее количество повреждений на одного человека составило 25, а в группе принимающих Ребамипид – 8,9, т.е. добавление к лечению Ребамипида способствовало трехкратному снижению количества повреждений слизистой оболочки кишечника.

Закофальк

В последнее время представляет интерес комбинированный пребиотик Закофальк, в состав которого входит инулин и масляная кислота. Инулин содержится в клубнях и корнях артишока, одуванчика, топинамбура, злаковых, фруктах, цикории и др., действие его — стимуляция нормальной собственной флоры человек, улучшение всасывания кальция и магния в тонкой кишке, участие в липидном и углеводном обмене.

Масляная кислота – основной продукт бактериального обмена и важнейший энергетический источник для клеток толстой кишки (колоноцитов), регулятор моторной функции кишечника, снижающий воспаление, улучшающий защитный барьер и уменьшающий проницаемость слизистой оболочки толстой кишки. Причем основными продуцентами масляной кислоты являются не бифидобактерии и лактобациллы, а другие группы бактерий, например, эубактерии, фузобактерии, непатогенные клостридии и др.

Закофальк, принимаемый перед едой 3-4 раза в день, обеспечивает постепенное высвобождение компонентов на протяжении всей кишки в течение 24 часов. Курс лечения 30 дней.

Лекарственные поражения тонкой и толстой кишок. Заключение

Любые НПВП и низкие дозы аспирина у большинства больных вызывают повреждения слизистой оболочки кишечника.

Назначения антисекреторных препаратов (ИПП, Н2блокаторов гистамина) в клинической практике не только не защищают, но и усиливают повреждение кишечника, в отличие от верхних отделов ЖКТ.

Единственным доступным препаратом, способным не только предупреждать, но и лечить НПВП-энтероколопатии и НПВП-гастропатии, является Ребамипид.

О фитотерапии лекарственного поражения желудочно-кишечного тракта см. в разделе фитотерапия.