Описание препарата Залтрап® (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2016 году
Дата согласования: 23.09.2016
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
23.09.2016
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| активное вещество: | |
| афлиберцепт | 25 мг |
| вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,5774 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,2188 мг; лимонной кислоты моногидрат — 0,0443 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,4088 мг; натрия хлорид — 5,84 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида — до рН 5,9–6,5; сахароза — 200 мг; полисорбат 20 — 1 мг; вода для инъекций — до 1 мл |
Описание лекарственной формы
Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Фармакодинамика
Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.
Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.
Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.
Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
Фармакокинетика
Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
У пациентов препарат Залтрап® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
Распределение. Vss свободного афлиберцепта составляет 8 л.
Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Особые группы пациентов
Дети. При в/в введении препарата Залтрап® в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).
Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и Vd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.
Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и Vd, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).
Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап® в дозе 4 мг/кг.
Показания
Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).
Противопоказания
гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап®;
тяжелые кровотечения;
артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);
тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);
офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.
С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап®, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап® на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней дозы лечения.
Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).
Клинические исследования для оценки воздействия препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.
Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности применения препарата для матери).
Способ применения и дозы
В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRI
В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.
Лечение с препаратом Залтрап® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения
Лечение препаратом Залтрап® следует прекратить в следующих случаях:
— развитие тяжелых кровотечений;
— развитие перфорации стенок ЖКТ;
— образование свища;
— развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
— развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;
— развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
— развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);
— нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;
— развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.
| Отсрочка химиотерапии Залтрап®/FOLFIRI | |
| Нейтропения или тромбоцитопения | Применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ?1,5·109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ?75·109/л |
| Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд) | Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение ГКС и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами |
| Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) | Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности |
| Отсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозы | |
| Повышение АД | Следует временно приостановить применение препарата Залтрап® до достижения контроля повышения АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля повышения АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап® до 2 мг/кг |
| Протеинурия (см. «Особые указания») | Следует приостановить применение препарата Залтрап® при протеинурии ?2 г/сут, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до <2 г/сут. При повторном развитии протеинурии ?2 г/сут следует приостановить применение препарата Залтрап® до уменьшения протеинурии <2 г/сут и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кг |
| Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап® | |
| Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20% |
| Тяжелая диарея | Следует снизить дозу иринотекана на 15–20%. Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов |
| Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис | В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15–20%. При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Может быть рассмотрен вопрос о применении Г-КСФ |
Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.
В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сoлидными опухолями получал препарат Залтрап®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап® не требуется.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Рекомендации по приготовлению растворов и их введению
Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).
Препарат Залтрап® не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.
Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом
Инфузионный раствор препарата Залтрап® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.
Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Залтрап®.
Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
Концентрат препарата Залтрап® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.
Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.
Утилизация
Флаконы препарата Залтрап® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.
Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).
Частота HP у особых групп пациентов
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Постмаркетинговое применение препарата
Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.
Взаимодействие
Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап® не проводились.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.
Передозировка
Информация о безопасности приема препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.
Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот препарата Залтрап® отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».
Особые указания
Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.
У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап®, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, применение препарата Залтрап® должно быть прекращено.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.
При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.
Рекомендуется контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще — по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап® пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап® пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.
В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.
Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.
При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.
В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций. В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.
Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 нед после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.
СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.
У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Общее состояние и сопутствующие заболевания. Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG) или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.
Препарат Залтрап® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® нельзя вводить в стекловидное тело.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию препарата Залтрап® на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на их зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им следует воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 или 3 фл. в картонной пачке. По 8 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 фл. в картонной пачке.
Производитель
Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Регистрационный номер:
ЛП 002534 — 150714
Торговое название препарата:
Залтрап .
Международное непатентованное название:
афлиберцепт.
Лекарственная форма:
концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
В 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержится:
действующее вещество: афлиберцепт — 25,00 мг;
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,5774 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,2188 мг, лимонной кислоты моногидрат — 0,0443 мг, натрия цитрата дигидрат — 1,4088 мг, натрия хлорид — 5,84 мг, 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида до рН 5,9-6,5, сахароза — 200,00 мг, полисорбат 20 — 1,00 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Описание:
прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство.
Код ATX: L01XX44.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина Gl (IgGl) человека.
Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.
Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа. гликозилирование белка добавляет 15 % к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (P1GF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы -VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. P1GF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. P1GF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и P1GF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и P1GF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.
Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) -0,5 пмоль для VEGF-A165 и 0,36 пмоль для VEGF-A121), с P1GF человека (Кд 39 пмоль для P1GF-2), с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/ FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
Фармакокинетика
Абсорбция
В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
У пациентов препарат Залтрап® вводится в дозе 4 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела один раз в две недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам равновесных концентраций, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
Распределение
Объём распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.
Метаболизм
Так как афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось.
Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация
Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.
Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счёт других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1,0 л/сутки с конечным периодом полувыведения — 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации
В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его «мишенью» (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетический профиль афлиберцепта у детей не установлен.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Половая принадлежность
Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и объеме распределения у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.
Показатель массы тела
Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и объём распределения, так у пациентов с массой тела > 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29 %.
Расовая принадлежность
Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с лёгкой (концентрация общего билирубина в крови 1,5-3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови > 3 × ВГН при любых значениях активности ACT).
Пациенты с почечной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» [AUC]) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг массы тела.
Показания к применению
Метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап .
- Тяжелые кровотечения.
- Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции.
- Хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA).
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению).
- Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®).
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолиината см. в инструкциях по их применению.
С осторожностью
- Тяжелая степень почечной недостаточности.
- Артериальная гипертензия.
- Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA).
- Пожилой возраст.
- Общее состояние > 2 баллов по оценочной шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).
Беременность и период грудного вскармливания
Беременность
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам.
Применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап , и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап® на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6-ти месяцев после последней дозы лечения.
Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).
Период грудного вскармливания
Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его эффектов на грудных детей не проводилось.
Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап (в зависимости от важности применения препарата для матери).
Способ применения и дозы
Препарат Залтрап вводится в виде 1-часовой внутривенной инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI.
Рекомендованная доза препарата Залтрап , применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг массы тела.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRI:
в первый день цикла — одновременная внутривенная инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим внутривенным (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 недели.
Лечение с препаратом Залтрап должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции резким а дозирования/отсрочке лечения
Лечение препаратом Залтрап® следует прекратить:
— при развитии тяжёлых кровотечений;
— при развитии перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
— при образовании свища;
— при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
— при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;
— при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
— при развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк, анафилаксию);
— при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;
— при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап.
| Отсрочка химиотерапии Залтрап /FOLFIRI | |
|---|---|
| Нейтропения или тромбоцитопения | Применение химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥ 75 × 109/л |
| Лёгкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд) | Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. |
| Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию) | Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности. |
| Отсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозы | |
| Повышение АД | Следует временно приостановить применение препарата Залтрап® до достижения контроля над повышением АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля над повышением АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап до 2 мг/кг массы тела. |
| Протеинурия (см. раздел «Особые указания») |
Следует приостановить применение препарата Залтрап® при протеинурии ≥ 2 г/сутки, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до При повторном развитии протеинурии ≥ 2 г/сутки следует приостановить применение препарата Залтрап до уменьшения протеинурии |
| Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап® | |
| Тяжёлый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %. |
| Тяжёлая диарея | Следует снизить дозу иринотекана на 15-20 %. Если тяжёлая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %. Если тяжёлая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов. |
| Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис | В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15-20 %. При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %. Может быть рассмотрен вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). |
Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.
Применение препарата у особых групп пациентов
Дети
Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап не требуется.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Рекомендации по приготовлению растворов и их введению
Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить внутривенно-струйно (ни быстро, ни медленно).
Препарат Залтрап не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап® следует вводить с помощью наборов для внутривенных инфузий, изготовленных из следующих материалов:
— поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);
— поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);
— полипропилен;
— полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;
— полиуретан.
Наборы для внутривенных инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом
Рекомендации по безопасному обращению с препаратом
Инфузионный раствор препарата Залтрап должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.
Приготовление раствора для инфузий
— Не используйте флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
— Следует использовать инфузионные ёмкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
— Только для внутривенного инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап .
— Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
— Концентрат препарата Залтрап необходимо развести.
Извлеките необходимое количество концентрата препарата Залтрап и разведите до требуемого объёма 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором декстрозы для инъекций.
Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап® должна находиться в диапазоне 0,6-8 мг/мл.
— С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2-8 ° С и до 8 ч при температуре 25 °С.
Утилизация
Флаконы препарата Залтрап предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.
Побочное действие
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥ 20 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥ 5 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI по сравнению с 12,1 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые послужили причиной для отказа от терапии у > 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI по сравнению с 42,6 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6 %пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, и у 1,0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление желудочно-кишечного тракта, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на > 2 % большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто: ≥ 10 %; часто: ≥ 1 % — Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей; пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции.
Часто: нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); нейтропения, (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); тромбоцитопения (всех степеней тяжести).
Часто: фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести; тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести).
Нечасто: реакции гиперчувствительности ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита (всех степеней тяжести).
Часто: дегидратация (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); снижение аппетита ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль (всех степеней тяжести).
Часто: головная боль ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести).
Часто: артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести); венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести; кровотечения ≥ 3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур.
Неизвестная частота: у пациентов, получавших препарат Залтрап , сообщалось о развитии тяжёлых внутричерепных кровоизлияний и лёгочных кровотечений/кровохарканья, в том числе, и с летальным исходом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести).
Часто: боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести).
Нечасто: одышка > 3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥ 3 степени тяжести, дисфония ≥ 3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто: диарея (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести).
Часто: абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥ 3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести); образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно- кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести).
Нечасто: образование желудочно-кишечных свищей ≥ 3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ; кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести; афтозный стоматит ≥ 3 степени тяжести; боли в прямой кишке ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести).
Часто: гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести).
Часто: протеинурия ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап /FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и нарушения вместе введения
Очень часто: астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).
Часто: астенические состояния (≥ 3 степени тяжести).
Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краёв раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести).
Часто: повышение активности ACT, АЛТ ≥ 3 степени тяжести, снижение массы тела ≥ 3 степени тяжести.
Частота HP у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой степени на момент начала применения препарата Залтрап частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением > 10 %-го превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность
Как у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Передозировка
Информация о безопасности приёма препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в 2 недели или 9 мг/кг один раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап.
В случаях передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP (см. раздел «Побочное действие»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап не проводилось.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин, и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина, и эрлотиниба.
Особые указания
Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
При первом развитии нейтропении > 3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжёлых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжёлыми кровотечениями.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.
При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.
Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые две недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарат Залтрап пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.
В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.
Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче > 1 следует провести определение количества белка в суточной моче.
При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить. В случае развития тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций. В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять глюкокортикостероиды и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, так как у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение глюкокортикостероидов.
Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.
СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Общее состояние и сопутствующие заболевания
Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥ 2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.
Препарат Залтрап ® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® нельзя вводить в стекловидное тело.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности
Не проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на их зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.
По 4 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском.
По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 8 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
3 года.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Санофи, Франция.
Производитель
Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,
Bmeningstrasse 50, 65926 Frankfurt am Main, Germany.
Претензии потребителей направлять по адресу в России:
125009, г. Москва, ул.Тверская, 22.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.
Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).
Частота HP у особых групп пациентов
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Постмаркетинговое применение препарата
Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.
Залтрап® (Zaltrap) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Залтрап®
💊 Состав препарата Залтрап®
✅ Применение препарата Залтрап®
📅 Условия хранения Залтрап®
⏳ Срок годности Залтрап®
Описание лекарственного препарата
Залтрап®
(Zaltrap)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2019 года.
Дата обновления: 2018.12.04
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
САНОФИ
Код ATX:
L01XX44
(Афлиберцепт)
Лекарственная форма
| Залтрап® |
Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 25 мг/1 мл: фл. 4 мл 1 или 3 шт., 8 мл 1 шт. рег. №: ЛП-(000091)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: ЛП-002534 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Залтрап®
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной бесцветной или светло-желтой жидкости.
Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 0.5774 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат — 0.2188 мг, лимонной кислоты моногидрат — 0.0443 мг, натрия цитрата дигидрат — 1.4088 мг, натрия хлорид — 5.84 мг, 0.1М раствор хлористоводородной кислоты или 0.1М раствор натрия гидроксида — до pH 5.9-6.5, сахароза — 200 мг, полисорбат 20 — 1 мг, вода д/и — до 1 мл.
4 мл — флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) — пачки картонные.
4 мл — флаконы бесцветного стекла (тип I) (3) — пачки картонные.
8 мл — флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека.
Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1. Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме присутствия на поверхности эндотелиальных клеток, находится еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PlGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.
Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0.5 пмоль для VEGF-A165 и 0.36 пмоль для VEGF-A121), с PlGF человека (Кд 39 пмоль для PlGF-2), с VEGF-B человека (Кд 1.92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями приводило к ингибированию роста различных типов аденокарцином.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
При ретроспективном анализе клинического исследования VELOUR, проведенном у 482 из 1226 пациентов (приблизительно 39%; 240 пациентов, получавших схему Залтрап®/FOLFIRI; 242 пациентов, получавших схему плацебо/FOLFIRI) и основанном на состоянии мутации в генах RAS, не наблюдалось доказательств гетерогенности в лечебном эффекте (анализ связи переменных).
При проведении анализа общей выживаемости (ОВ) среди пациентов с диким типом генов RAS в опухоли (95% доверительный интервал (ДИ)) отношение рисков 0.696 (0.501-0.967), медиана ОВ в группе Залтрап®/FOLFIRI составила 16 месяцев (95% ДИ: 12.7-22.8) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.7 месяцев (10.1-15.9).
При проведении анализа ОВ среди пациентов с мутацией в генах RAS в опухоли (95% ДИ) отношение рисков 0.926 (0.698-1.23), медиана ОВ в группе Зaлтрап®/FOLFIRI составила 12.6 месяцев (95% ДИ: 10.7-14.5) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.2 месяцев (9.9-13.8).
Фармакокинетика
Всасывание
В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
Залтрап® вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
Распределение
Vd свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.
Метаболизм
Т.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение
Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.
Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 — 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации
В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его «мишенью» (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
При в/в введении препарата Залтрап® в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).
Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях Vd у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.
Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его Vd, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT).
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап® в дозе 4 мг/кг массы тела.
Показания препарата
Залтрап®
- метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).
Режим дозирования
Залтрап® вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч с последующим применением химиотерапевтического режима FOLFIRI.
Рекомендованная доза препарата Залтрап® в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг массы тела.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRI
В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяют каждые 2 недели.
Лечение препаратом Залтрап® следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения
Лечение препаратом Залтрап® следует прекратить:
- при развитии тяжелых кровотечений;
- при развитии перфорации стенок ЖКТ;
- при образовании свища;
- при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
- при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;
- при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
- при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);
- при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;
- при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.
Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в соответствующих инструкциях по применению.
Применение препарата у особых групп пациентов
Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12.9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап® в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2.5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап® не требуется.
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Правила приготовления растворов и проведения инфузии
Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).
Залтрап® не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из следующих материалов:
- поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);
- поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);
- полипропилен;
- полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;
- полиуретан.
Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом
Инфузионный раствор препарата Залтрап® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.
Приготовление раствора для инфузий
- Не использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
- Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
- Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап®.
- Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
- Концентрат препарата Залтрап® необходимо развести. Следует извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап® и развести его до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап® должна находиться в диапазоне 0.6-8 мг/мл.
- С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и до 8 ч при температуре 25°С.
Утилизация
Флаконы препарата Залтрап® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.
Побочное действие
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26.8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 12.1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16.7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59.7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 42.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1.0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; поражения со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%); нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.001%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности ≥3 степени тяжести.
Со стороны обмена веществ: часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль ≥3 степени тяжести; нечасто — СОЗЛ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения ≥3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. и с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести); нечасто — одышка ≥3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥3 степени тяжести, дисфония ≥3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥3 степени тяжести.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести), диарея (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — снижение аппетита ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥3 степени тяжести, геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей ≥3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, афтозный стоматит ≥3 степени тяжести, боли в прямой кишке ≥3 степени тяжести.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥3 степени тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия ≥3 степени тяжести; нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Прочие: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3 степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT , АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ ≥3 степени тяжести, снижение массы тела ≥3 степени тяжести.
Частота HP у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением увеличения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести) на >10%.
Иммуногенность
Как у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Постмаркетинговое применение препарата
Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.
Противопоказания к применению
- тяжелые кровотечения;
- артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
- хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA);
- печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению);
- офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения);
- повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.
Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.
С осторожностью:
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- артериальная гипертензия;
- клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA);
- пожилой возраст;
- общее состояние ≥2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие афлиберцепта у животных. Т.к. ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап® может вызывать эффекты, неблагоприятные для развития беременности. Применение препарата Залтрап® при беременности противопоказано.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать зачатия во время лечения препаратом Залтрап®. Они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап® на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6 месяцев после введения последней дозы препарата.
Существует вероятность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).
Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта с грудным молоком и влияния препарата на грудных детей не проводилось.
Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт с грудным молоком у женщин. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, которые афлиберцепт может вызвать у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности применения препарата для матери).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени (отсутствие данных по применению).
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Особые указания
Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
При первом развитии нейтропении ≥3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.
У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап®, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение препарата Залтрап® необходимо прекратить.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.
При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.
Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые 2 недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап® пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап® пациентам с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA отсутствуют.
В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.
Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.
При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.
В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.
В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.
Применение афлиберцепта следует приостановить в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.
СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ. У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие серьезные сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.
Залтрап® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® нельзя вводить в стекловидное тело.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап® на способность к управлению транспортными средствами или другим потенциально опасным видам деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, следует рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.
Передозировка
Данные о безопасности приема препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP.
Лекарственное взаимодействие
Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап® не проводилось.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходны с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, это указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.
Условия хранения препарата Залтрап®
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.
Срок годности препарата Залтрап®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
САНОФИ
|
|
Представительство |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Залтрап® (100 мг/4 мл)
МНН: Афлиберцепт
Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Афлиберцепт
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020859
Информация о регистрации в РК:
07.10.2014 — 07.10.2019
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Залтрап®
Международное непатентованное наименование
Афлиберцепт
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг/4 мл и 200 мг/8 мл
Состав
4 мл концентрата (1 флакон) содержат
активное вещество — афлиберцепт 100 мг,
вспомогательные вещества: натрия фосфата моногидрат (Е 339), натрия гидрофосфата гептагидрат (Е339), кислоты лимонной моногидрат (Е 330), натрия цитрата дигидрат (Е 331), натрия хлорид гранулированный, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), кислота хлороводородная 36% (Е507), натрия гидроксид (Е524), вода для инъекций
8 мл концентрата (1 флакон) содержат
активное вещество — афлиберцепт 200 мг,
вспомогательные вещества: натрия фосфата моногидрат (Е 339), натрия гидрофосфата гептагидрат (Е339), кислоты лимонной моногидрат (Е 330), натрия цитрата дигидрат (Е 331), натрия хлорид гранулированный, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), кислота хлороводородная 36% (Е507), натрия гидроксид (Е524), вода для инъекций
Описание
Прозрачная бесцветная или бледно-желтая жидкость, свободная от механических включений.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Другие противоопухолевые препараты. Афлиберцепт
Код АТХ L01XX44
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства, описанные ниже, в значительной степени получены из фармакокинетического анализа популяции при наличии данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии.
Абсорбция
В доклинических моделях опухолей биологически активные дозы афлиберцепта находились в соответствии с теми, которые необходимы для создания циркулирующих концентраций свободного афлиберцепта, превышающего ФРЭС-связанный афлиберцепт (фактор роста эндотелия сосудов).
Циркулирующие концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта увеличиваются с дозой афлиберцепта до тех пор, пока большая часть ФРЭС не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводило к зависимым от дозы увеличениям концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта, но только небольшим дальнейшим увеличениям концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта.
У пациентов Залтрап® вводился в дозе 4 мг/кг внутривенно каждые две недели, в течение которых имелось превышение свободного циркулирующего афлиберцепта по сравнению с ФРЭС-связанным афлиберцептом.
При рекомендованном режиме доз 4 мг/кг каждые две недели, ко второму циклу лечения концентрации свободного афлиберцепта приближались к уровням устойчивого состояния фактически без кумуляции (отношение накопления 1,2 в стационарном состоянии по сравнению с первым применением).
Распределение
Объем распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет приблизительно 8 литров.
Биотрансформация
Исследования метаболизма с применением афлиберцепта не проводились, поскольку он является протеином. Предполагается, что афлиберцепт распадается на малые пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение
Свободный афлиберцепт в первую очередь выводится путем связывания с эндогенным ФРЭС, образуя стабильный, инертный комплекс. Как в случае с другими большими протеинами, предполагается, что как свободный, так и связанный афлиберцепт выводится медленнее путем других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах более 2 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта составлял приблизительно 1,0 л/день с конечным периодом полувыведения 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почечным путем, по этой причине предполагается, что выведение афлиберцепта почками является минимальным.
Линейность/нелинейность
По причине опосредованного органом-мишенью распределения лекарственного средства свободный афлиберцепт проявляет более быстрый (нелинейный) клиренс при дозах менее 2 мг/кг, по всей вероятности, по причине высокой аффинности связывания афлиберцепта с эндогенным ФРЭС. Линейный клиренс, наблюдаемый при диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг, по всей вероятности, обусловлен ненасыщаемыми биологическими механизмами выведения, такими как катаболизм протеина.
Другие особые популяции
Пожилые пациенты
Возраст не оказывал воздействия на фармакокинетику свободного афлиберцепта.
Раса
Анализ популяции не показал различий воздействия на пациентов, принадлежащих к различным расам.
Пол
Пол являлся наиболее значимой ковариатой для объяснения изменчивости индивидуальных значений клиренса свободного афлиберцепта и объема клиренса на 15,5% больше, а также объема распределения на 20,6% больше у мужчин, чем у женщин. Эти различия не влияют на воздействие по причине назначения доз, исходя из веса, и отсутствия модификации доз на основании пола.
Вес
Вес оказывал воздействие на клиренс свободного афлиберцепта и объем распределения, приводя к 29% увеличению воздействия афлиберцепта у пациентов с весом ≥ 100 кг.
Нарушение функции печени
Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом анализе популяции с наличием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап® с применением химиотерапии или без нее, 63 пациента с легким нарушением функции печени (общий билирубин > 1,0 x-1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) и любой уровень АСТ) и 5 пациентов с умеренным нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 x-3 x ВГН и любой уровень АСТ) получали лечение Залтрапом. У этих пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не отмечалось влияния на клиренс афлиберцепта. Не имеется данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 x ВГН и любой показатель АСТ).
Нарушение функции почек
Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции почек. Анализ фармакокинетики популяции проводился с использованием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап® с применением химиотерапии или без нее. Данная популяция включала: 549 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КЛкр) в пределах 50-80 мл/мин), 96 пациентов с умеренным нарушением функции почек (КЛкр в пределах 30-50 мл/мин), и 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КЛкр < 30 мл/мин). Данный фармакокинетический анализ популяции не выявил клинически значимых различий в клиренсе или системном воздействии (площадь под кривой) свободного афлиберцепта у пациентов с умеренным и легким нарушением функции почек при дозе Залтрапа 4 мг/кг по сравнению с исследованиями популяции в целом. Невозможно сделать вывод относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек по причине имеющихся очень ограниченных данных. У нескольких пациентов с тяжелым нарушением функции почек, воздействие препарата было схожим с тем, что наблюдалось у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка/Chinese hamster ovary (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих.
Механизм действия
Факторы роста эндотелия сосудов A и B (ФРЭС-A, ФРЭС-B) и плацентарный фактор роста (ПФР) — это члены семейства ангиогенных факторов ФРЭС, которые могут функционировать как потенциальные митогенные, хемотаксические факторы и факторы сосудистой проницаемости эндотелиальных клеток. ФРЭС-A действует посредством двух рецепторных тирозинкиназ, ФРЭС-рецептора 1 и ФРЭС-рецептора 2, имеющихся на поверхности эндотелиальных клеток. ПФР и ФРЭС-B связывают только ФРЭС-рецептор 1, который также имеется на поверхности лейкоцитов. Гиперактивация этих рецепторов за счет ФРЭС-A может привести к патологической неоваскуляризации и повышенной сосудистой проницаемости. ПФР также связывается с патологической неоваскуляризацией и рекрутингом воспалительных клеток в опухоли.
Афлиберцепт, также известный в научной литературе как ФРЭС-ловушка, представляет собой рекомбинантный белок слияния, состоящий из ФРЭС-связывающих фрагментов внеклеточных доменов человеческих ФРЭС-рецепторов 1 и 2, слитых с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 человека. Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих. Афлиберцепт является димерным гликопротеином с молекулярной массой белка 97 килодальтон (кДа) и обладает гликозилированием, образующим дополнительно 15% общей молекулярной массы, в результате которого достигается общая молекулярная масса 115 кДа.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает ФРЭС-A с большей аффинностью, чем его нативные рецепторы, а также родственные лиганды ПФР и ФРЭС-B. Действуя как ловушка для лиганда, афлиберцепт препятствует связыванию эндогенных лигандов с их родственными рецепторами, и таким образом блокирует опосредованный рецепторами сигнальный путь.
Афлиберцепт блокирует активацию ФРЭС-рецепторов и пролиферацию эндотелиальных клеток, подавляя рост новых сосудов, которые снабжают опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывает ФРЭС-A (равновесная константа диссоциации КД 0,5 пМ для ФРЭС-A165 и 0,36 пМ для ФРЭС-A121) человека, с ПФР (КД 39 пМ для ПФР-2) человека и с ФРЭС-B (КД 1,92 пМ) человека, образуя стабильный, инертный комплекс, который не обнаруживает биологической активности.
Фармакодинамические эффекты
Применение афлиберцепта у мышей, имеющих ксенотрансплантатные или аллотрансплантатные опухоли, подавляло рост различных форм рака.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность Залтрапа оценивались в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали оксалиплатин-содержащее лечение, с предшествующим применением бевацизумаба или без него. Всего 1 226 пациентов (1:1) были рандомизированы для получения либо Залтрапа (N = 612; 4 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в день 1), либо плацебо (N = 614) в комбинации с 5-фторурацилом плюс иринотекан [режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2]. Курсы лечения повторялись каждые 2 недели. Пациенты не получали лечение после прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным ожидаемым результатом эффективности являлась общая выживаемость. Распределение в группы лечения было стратифицировано по оценке общего состояния в соответствии с критериями ВООГ (0 в сравнении с 1 в сравнении с 2) и в соответствии предшествующей терапией с применением бевацизумаба (да или нет).
Демографические данные в терапевтических группах (возраст, раса, общее состояние в соответствии с критериями ВООГ и статус применения бевацизумаба) были сбалансированы. Из 1 226 пациентов, рандомизированных в исследовании, средний возраст составлял 61 год, 58,6% составляли мужчины, у 97,8% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 0 или 1, и у 2,2% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 2. Среди 1 226 рандомизированных пациентов 89,4% и 90,2% пациентов, получавших плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, соответственно, ранее получали комбинированную оксалиплатин-содержащую химиотерапию при лечении метастатических/прогрессирующих форм.
Приблизительно 10% пациентов (10,4% и 9,8% пациентов, получающих лечение плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, соответственно) ранее получали адъювантную оксалиплатин-содержащую химиотерапию и имели положительную динамику на 6 месяц или не позднее завершения адъювантной химиотерапии. Оксалиплатин-содержащие режимы лечения применялись в комбинации с бевацизумабом у 373 пациентов (30,4%).
Выполнялись анализы общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по факторам стратификации. Количественно меньший эффект лечения при применении Залтрапа в комбинации с FOLFIRI по показателю ОВ сообщался у пациентов с предшествующим применением бевацизумаба по сравнению с пациентами без предварительного воздействия бевацизумаба и отсутствии признаков неоднородности эффекта лечения (незначимый тест взаимодействия).
Также выполнялся анализ по показателям ОВ и ВБП в соответствии со статусом общего состояния по критериям ВООГ. Соотношение рисков (95% ДИ) общей выживаемости составляло 0,77 (от 0,64 до 0,93) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,87 (от 0,71 до 1,06) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1. Соотношение рисков (95% ДИ) выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,76 (от 0,63 до 0,91) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,75 (от 0,61 до 0,92) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1.
Анализы других подгрупп по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания в соответствии с возрастом (< 65; ≥ 65), полом, наличием только метастазов в печени, историей предшествующей гипертензии и числом органов вовлеченных показали эффект лечения в пользу Залтрапа в комбинации с FOLFIRI относительно плацебо в комбинации с FOLFIRI.
В анализе общей выживаемости подгруппы польза, сопоставимая с популяцией в целом, наблюдалась у пациентов в возрасте < 65 лет и в возрасте ≥ 65 лет, которые получали Залтрап® в комбинации с FOLFIRI.
Показания к применению
— в комбинации с химиотерапией с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) назначается взрослым с метастатическим колоректальным раком (МКРР) с резистентностью или признаками прогрессирования после оксалиплатин-содержащего режима химиотерапии.
Способ применения и дозы
Залтрап® следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Дозировка
Рекомендуемая доза Залтрапа, применяемого путем внутривенных инфузий в течение 1 часа, составляет 4 мг/кг массы тела с последующим применением режима лечения FOLFIRI. Рассматривается как один курс лечения.
Режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2.
Курс лечения повторяется каждые 2 недели.
В случае прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности лечение Залтрапом необходимо прекратить.
Модификация дозы
Применение Залтрапа необходимо прекратить по причине (см. «Особые указания»):
— сильного кровотечения
— гастроинтестинальной перфорации
— образования свищей
— гипертензии, которая в достаточной мере не контролируется гипотензивной терапией, появление гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии
— артериальных тромбоэмболических событий
— венозных тромбоэмболических событий 4 степени (включая эмболию легочной артерии)
— нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии (ТМА)
— тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию) (см. «Противопоказания» и «Особые указания»)
— нарушения заживления ран, требующие медицинского вмешательства
— синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) (также известный как обратимый задний лейкоэнцефалопатический синдром (ОЗЛЭС))
Необходимо временно приостановить применение Залтрапа, по крайней мере, в течение 4 недель до элективного оперативного вмешательства (см. «Особые указания»).
|
Приостановка лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI или модификация дозы |
|
|
Нейтропения или тромбоцитопения (см. «Особые указания» и «Побочные действия») |
Применение лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI необходимо приостановить до тех пор, пока количество нейтрофилов не составит > 1,5 x 109/л, или количество тромбоцитов не составит > 75 x 109/л. |
|
Фебрильная нейтропения или нейтропенический сепсис |
При последующих курсах лечения дозу иринотекана необходимо уменьшить на 15–20% |
|
В случае рецидива, при последующих курсах лечения необходимо дополнительно уменьшить дозы болюса 5-ФУ и инфузии на 20% |
|
|
В случае рецидива после уменьшения доз иринотекана и 5-ФУ, можно рассматривать уменьшение дозы Залтрапа до 2 мг/кг. |
|
|
Можно рассматривать применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). |
|
|
Реакции гиперчувствительности к Залтрапу по степени от легких до умеренных (включая покраснение кожи, сыпь, крапивницу и зуд) (см. «Особые указания») |
Пока реакция не пройдет, необходимо временно приостановить применение инфузий. При наличии клинических показаний могут быть назначены кортикостероиды и/или антигистаминные препараты. При последующих курсах лечения можно рассмотреть предварительное лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. |
|
Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию) (см. «Противопоказания» и «Особые указания») |
Необходимо прекратить лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI и применить соответствующую лекарственную терапию. |
|
Приостановка лечения Залтрапом или модификация дозы |
|
|
Гипертензия (см. «Особые указания») |
Необходимо временно приостановить применение Залтрапа до тех пор, пока не будет достигнут контроль гипертензии. При рецидиве значительной или тяжелой гипертензии, развивающейся несмотря на оптимальную терапию, применение препарата Залтрап® должно быть приостановлено до тех пор, пока не будет достигнут контроль гипертензии, и при последующих курсах лечения доза должна быть уменьшена до 2 мг/кг. |
|
Протеинурия (см. «Особые указания») |
Необходимо приостановить применение Залтрапа, если протеинурия составляет > 2 грамм в течение 24 часов, и возобновить, когда протеинурия составит < 2 грамм в течение 24 часов. В случае рецидива лечение должно быть приостановлено до тех пор, пока уровень не составит < 2 грамм в течение 24 часов, и затем уменьшить дозы до 2 мг/кг. |
|
Модификация дозы FOLFIRI при лечении в комбинации с Залтрапом |
|
|
Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
Необходимо уменьшить дозу болюса 5-ФУ и дозу инфузии на 20%. |
|
Тяжелая диарея |
Необходимо уменьшить дозу иринотекана на 15–20%. Если тяжелая диарея рецидивирует при последующем курсе лечения, необходимо уменьшить дозу болюса 5-ФУ и дозу инфузии на 20%. Если при уменьшении доз обоих препаратов тяжелая диарея продолжается, необходимо прекратить лечение FOLFIRI. Если необходимо, можно применить лечение противодиарейными препаратами и провести регидратацию. |
Для получения информации по токсичности, связанной с иринотеканом, 5-ФУ или фолиновой кислотой, смотрите имеющуюся соответствующую краткую характеристику лекарственного средства.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
В базовом исследовании метастатического колоректального рака (МКРР) 28,2% пациентов были в возрасте ≥ 65 лет и < 75 лет, и 5,4% пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. У пожилых пациентов не требовалось коррекции доз Залтрапа.
Нарушение функции печени
Формальных исследований с применением Залтрапа с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось (см. «Фармакокинетика»). Клинические данные дают возможность предположить, что у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени изменять дозу афлиберцепта не требуется. Не имеется данных относительно применения афлиберцепта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Формальных исследований с применением Залтрапа с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось (см. «Фармакокинетика»). Клинические данные дают возможность предположить, что у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени изменять начальную дозу афлиберцепта не требуется. Имеются ограниченные данные относительно применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, поэтому, лечение таких пациентов необходимо проводить с осторожностью.
Педиатрическая популяция
Не имеется соответствующего опыта использования Залтрапа по показаниям метастатического колоректального рака в педиатрической популяции.
Способ введения
Залтрап® предназначен для применения только в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. По причине гиперосмоляльности (1 000 мОсмоль/кг) концентрата Залтрап® неразбавленный концентрат Залтрап® не вводится в виде внутривенного струйного введения или болюса. Залтрап® не применяется в виде интравитреальной инъекции (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).
Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузии предназначен только для однократного использования (однократная доза).
Разбавленные растворы Залтрапа следует вводить посредством наборов для инфузий с полиэфирсульфоновым фильтром 0,2 микрона.
Инфузионные наборы следует изготавливать из следующих материалов:
— поливинилхлорид (ПВХ), содержащий бис(2-этилгексил)фталат (диэтилгексилфтолат ДЭГФ)
— ПВХ без ДЭГФ, содержащий триоктилтримеллитат (TOTM)
— полипропилен
— полиэтилен в оболочке из ПВХ
— полиуретан
Не используются фильтры, изготовленные из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
Совместимость
При отсутствии исследований совместимости лекарственное средство не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами или растворителями, за исключением тех, которые перечислены в «Меры предосторожности».
Меры предосторожности, предпринимаемые перед применением лекарственного средства и обращением с ним
Залтрап® представляет собой стерильный и апирогенный концентрат без консервантов, в связи с чем раствор для инфузий должен готовиться специалистом в области здравоохранения с использованием безопасных процедур обращения и методов асептики.
При обращении с Залтрапом следует проявлять осторожность, в том числе при работе с герметичными изделиями, при применении индивидуальных средств защиты (например, перчаток) и во время процедур подготовки.
Приготовление раствора для инфузий
— Перед использованием осмотреть флакон с Залтрапом. Концентрат для приготовления раствора должен быть прозрачным и не должен содержать твердых частиц.
— Исходя из требуемой для пациента дозы, набрать из флакона необходимый объем концентрата Залтрап®. Для приготовления раствора для инфузии может понадобиться больше одного флакона.
— Развести раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или 5% раствором глюкозы для инфузий до объема, необходимого для введения. Концентрация готового раствора Залтрап® для внутривенной инфузии должна оставаться в пределах 0,6 мг/мл до 8 мг/мл афлиберцепта.
— Применяются инфузионные мешки из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или инфузионные мешки из полиолефина.
— Перед применением разбавленный раствор необходимо осмотреть на предмет твердых частиц и изменения цвета. Если наблюдается какое-либо изменение цвета или при наличии твердых частиц, восстановленный раствор необходимо вылить.
— Флакон с Залтрапом предназначен для одноразового использования. После первоначального прокола флакона не вводить в него иглу повторно. Любой неиспользованный концентрат необходимо вылить.
Утилизация
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Побочные действия
Краткая характеристика профиля безопасности
В исследовании III фазы безопасность Залтрапа в комбинации с FOLFIRI оценивалась у 1 216 пациентов, ранее получавших лечение по причине метастатического колоректального рака, из них 611 пациентов получали лечение Залтрапом 4 мг/кг каждые две недели (один курс лечения), и 605 пациентов получали плацебо в комбинации с FOLFIRI.
Пациенты получали в среднем 9 курсов лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (все степени, частота возникновения ≥ 20%), сообщаемыми, по крайней мере, на 2% чаще в режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI, являлись (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ), стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипертензия, потеря веса, снижение аппетита, носовое кровотечение, абдоминальная боль, дисфония, повышенный показатель креатинина сыворотки крови и головная боль (см. Таблицу 1).
Наиболее распространенными реакциями 3–4 степени (частота возникновения ≥ 5%), сообщаемыми, по крайней мере, на 2% чаще в режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI являлись (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, гипертензия, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения (см. Таблицу 1).
Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к полному прекращению лечения у ≥ 1% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, являлись нарушения со стороны сосудов (3,8%), включая гипертензию (2,3%), инфекции (3,4%), астению/утомляемость (1,6%; 2,1%), диарею (2,3%), обезвоживание (1%), стоматит (1,1%), нейтропению (1,1%), протеинурию (1,5%) и эмболию легочной артерии (1,1%).
Список нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей, сообщаемые у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с пациентами, получающими плацебо в комбинации с FOLFIRI, перечислены в Таблице 1 в соответствии с классом системы органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности и категориями частоты возникновения. Нежелательные реакции в Таблице 1 определяются либо как нежелательная клиническая реакция, либо как отклонение от нормы лабораторных показателей, возникающие с частотой на ≥ 2% больше (все степени) в терапевтической группе с применением афлиберцепта, по сравнению с терапевтической группой плацебо в исследованиях МКРР, включая и те реакции, которые не соответствуют этому пределу, но были сопоставимы с классом лекарственных средств, блокирующих ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, и наблюдались в любом исследовании с применением афлиберцепта. Степень выраженности нежелательных реакций распределяется в соответствии с Оценочной шкалой общих критериев токсичности Национального института исследования рака, версия 3.0 (степень ≥ 3 = G ≥ 3). Частота возникновения базируется на всех степенях и определяется как возникающая: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000); очень редко <1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Нежелательные реакции, сообщаемые у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI в исследовании МКРР
Таблица №1
|
Класс системы органов |
Нежелательная реакция |
|
|
Категория частоты возникновения |
Все степени |
Степень ≥ 3 |
|
Инфекционные и паразитные заболевания |
||
|
Очень часто |
Инфекция (1) |
Инфекция (1) |
|
Часто |
Нейтропеническая инфекция/сепсис (1) Инфекция мочевыводящих путей Назофарингит |
Нейтропеническая инфекция/сепсис (1) |
|
Нечасто |
Инфекция мочевыводящих путей |
|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
||
|
Очень часто |
Лейкопения (2) Нейтропения (1), (2) Тромбоцитопения (2) |
Лейкопения (2) Нейтропения (2) |
|
Часто |
Фебрильная нейтропения |
Фебрильная нейтропения Тромбоцитопения (2) |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
||
|
Часто |
Гиперчувствительность (1) |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
||
|
Очень часто |
Снижение аппетита Потеря веса |
|
|
Часто |
Обезвоживание (1) |
Обезвоживание (1) Снижение аппетита Потеря веса |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
||
|
Очень часто |
Головная боль |
|
|
Часто |
Головная боль |
|
|
Нечасто |
СОЗЭ (1), (4) |
СОЗЭ (1), (4) |
|
Нарушения со стороны сосудов |
||
|
Очень часто |
Гипертензия (1) Кровотечение (1) |
Гипертензия |
|
Часто |
Артериальная тромбоэмболия (1) Венозная тромбоэмболия (1) |
Артериальная тромбоэмболия (1) Венозная тромбоэмболия (1) Кровотечение (1) |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||
|
Очень часто |
Диспноэ Носовое кровотечение Дисфония |
|
|
Часто |
Орофарингеальная боль Ринорея |
|
|
Нечасто |
Диспноэ Носовое кровотечение Дисфония Орофарингеальная боль |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
||
|
Очень часто |
Диарея (1) Стоматит Абдоминальная боль Боль в верхней части живота |
Диарея (1) Стоматит |
|
Часто |
Ректальное кровотечение Свищ (1) Афтозный стоматит Геморрой Прокталгия Зубная боль |
Абдоминальная боль Боль в верхней части живота |
|
Нечасто |
Гастроинтестинальная перфорация (1) |
Гастроинтестинальная перфорация (1) Ректальное кровотечение Свищ (1) Афтозный стоматит Прокталгия |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
||
|
Очень часто |
Повышенный уровень АСТ (2) Повышенный уровень АЛТ (2) |
|
|
Часто |
Повышенный уровень АСТ (2) Повышенный уровень АЛТ (2) |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
||
|
Очень часто |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
|
|
Часто |
Гиперпигментация кожи |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
|
Нечасто |
Нарушения заживления ран (1) |
Нарушения заживления ран (1) |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
||
|
Очень часто |
Протеинурия (1), (3) Увеличение креатинина сыворотки крови |
|
|
Часто |
Протеинурия (1), (3) |
|
|
Нечасто |
Нефротический синдром (1) Тромботическая микроангиопатия (1) |
Нефротический синдром (1) Тромботическая микроангиопатия (1) |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
||
|
Очень часто |
Астенические состояния |
Астенические состояния |
|
Примечание: Нежелательные реакции указаны с использованием Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности версии MEDDRA13.1 и распределяются по степеням в соответствии с Оценочной шкалой общих критериев токсичности Национального института исследования рака, версия 3.0. (1) Смотрите «Описание отдельных нежелательных реакций» в этом разделе (2) На основании лабораторных показателей (проценты приведены по пациентам, участвовавшим в лабораторных исследованиях) (3) Сбор клинических и лабораторных данных (4) Не сообщается в исследовании МКРР; тем не менее, СОЗЭ сообщался у пациентов из других исследований, получающих лечение афлиберцептом в монотерапии и в комбинации с видами химиотерапии отличными от FOLFIRI. |
В базовом исследовании МКРР анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышенный показатель щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия возникали у ≥ 20% пациентов. Они были сопоставимы между группами. Различие между группами при режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI не превышало частоты возникновения ≥ 2%.
Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечение
У пациентов, получающих Залтрап®, имеется повышенный риск кровотечения, включая тяжелые, а иногда и фатальные геморрагические явления. В базовом исследовании пациентов с МКРР эпизоды кровотечения/кровоизлияния (все степени) сообщались у 37,8% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 19,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее часто сообщаемым явлением кровотечения было незначительное (степень 1–2) носовое кровотечение, возникающее у 27,7% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Кровотечения 3–4 степени, включая гастроинтестинальное кровотечение, гематурию и послеоперационное кровотечение сообщались у 2,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В других исследованиях у пациентов, получающих Залтрап®, возникали тяжелое внутричерепное кровоизлияние и легочное кровотечение/кровохарканье, включая летальные исходы (см. «Особые указания»).
Гастроинтестинальная перфорация
У пациентов, получающих Залтрап®, сообщалось о гастроинтестинальной перфорации, включающей фатальную гастроинтестинальную перфорацию. В базовом исследовании пациентов с МКРР о гастроинтестинальной перфорации (все степени) сообщалось у 3 из 611 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у всех 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 2 пациентов (0,3%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения гастроинтестинальной перфорации (все степени) составляла 0,8% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,3% у пациентов, получающих плацебо. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у 0,8% пациентов, получающих Залтрап®, и у 0,2% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).
Образование свищей
У пациентов, получающих Залтрап®, образовывались свищи, в том числе гастроинтестинальные и отличные от них. В базовом исследовании пациентов с МКРР свищи (анальный, кишечно-мочепузырный, кишечно-кожный, толстокишечно-влагалищный, свищи отделов кишечника) сообщались у 9 из 611 пациентов (1,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Гастроинтестинальный свищ 3 степени образовался у 2 пациентов, получающих Залтрап® (0,3%), и у 1 пациента, получающего плацебо (0,2%). Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения свища (все степени) составляла 1,1% у пациентов, получающих Залтрап® , и 0,2% у пациентов, получающих плацебо. Свищи 3–4 степени возникали у 0,2% пациентов, получающих Залтрап®, и у 0,1% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).
Гипертензия
В базовом исследовании пациентов с МКРР о гипертензии (все степени) сообщалось у 41,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 10,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Повышенный риск гипертензии 3–4 степени (включая гипертензию и один случай гипертонической болезни) наблюдался у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 3 степени (требующая коррекции имеющейся гипотензивной терапии или лечения с применением больше чем одного лекарственного средства) сообщалась у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI, и у 19,1% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) сообщалась у 1 пациента (0,2%), получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.
Среди пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, у которых развивается гипертензия 3–4 степени, у 54% гипертензия возникала в течение первых двух курсов лечения (см. «Особые указания»).
Тромботические и эмболические события
Артериальные тромбоэмболические события (АТС)
В базовом исследовании пациентов с МКРР об АТС (включая транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную эмболию и ишемический колит) сообщалось у 2,6% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. События 3–4 степени возникли у 11 пациентов (1,8%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения АТС (все степени) составляла 2,3% у пациентов, получающих Залтрап®, и у 1,7% пациентов, получающих плацебо. АТС 3–4 степени возникали у 1,7% пациентов, получающих Залтрап®, и у 1,0% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).
Венозные тромбоэмболические события
Венозные тромбоэмболические события (ВТС) включают тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии. В базовом исследовании пациентов с МКРР ВТС всех степеней возникали у 9,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 7,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. ВТС 3–4 степени возникали у 7,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 6,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Эмболия легочной артерии возникла у 4,6% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) у пациентов, получающих Залтрап®, и у пациентов, получающих плацебо, частота возникновения ВТС (все степени) составляла 7,1%.
Протеинурия
В базовом исследовании пациентов с МКРР протеинурия (исходя из клинических и лабораторных данных) сообщалась у 62,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 40,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Протеинурия 3–4 степени возникала у 7,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нефротический синдром возник у 2 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с отсутствием такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. У одного пациента с проявлениями протеинурии и гипертензии, получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботическая микроангиопатия (ТМА). В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нефротического синдрома составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,1% у пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).
Нейтропения и нейтропенические осложнения
В базовом исследовании пациентов с МКРР нейтропения (все степени) сообщалась у 67,8% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 56,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нейтропения 3–4 степени наблюдалась у 36,7% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 29,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее частым нейтропеническим осложнением 3–4 степени у 4,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, было возникновение фебрильной нейтропении, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нейтропенические инфекции/сепсис 3–4 степени возникали у 1,5% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).
Инфекции
Инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонию, инфекцию в месте установки катетера и зубную инфекцию, возникали с большей частотой у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (46,2%, все степени; 12,3%, 3–4 степени), чем у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (32,7%, все степени; 6,9%, 3–4 степени).
Диарея и обезвоживание
В базовом исследовании пациентов с МКРР диарея (все степени) наблюдалась у 69,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 56,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание (все степени) наблюдалось у 9,0% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Диарея 3–4 степени сообщалась у 19,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 7,8% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание 3–4 степени сообщалось у 4,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).
Реакции гиперчувствительности
В базовом исследовании пациентов с МКРР тяжелые реакции гиперчувствительности сообщались у 0,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 0,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).
Нарушения заживления ран
Лечение Залтрапом связано с возможным нарушением заживления ран (расхождение раны, несостоятельность анастомоза). В базовом исследовании пациентов с МКРР о нарушении заживления ран сообщалось у 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 5 пациентов (0,8%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. О нарушении заживления ран 3 степени сообщалось у 2 пациентов (0,3%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и об отсутствии такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нарушения заживления ран (все степени) составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,4% у пациентов, получающих плацебо.
Нарушение заживления ран 3–4 степени возникало у 0,2% пациентов, получающих Залтрап®, и отсутствовало у пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
О СОЗЭ не сообщалось в базовом исследовании III фазы с участием пациентов с МКРР. В других исследованиях о СОЗЭ сообщалось у пациентов, получающих Залтрап® в монотерапии (0,5%) и в комбинации с другими видами химиотерапии (см. «Особые указания»).
Дополнительные нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей, сообщаемые с разницей ≥ 5% (все степени) у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI
Следующие нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей сообщались с разницей ≥ 5% (все степени) у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения (78,3% в сравнении с 72,4% все степени; 15,6% в сравнении с 12,2% 3–4 степени), повышение уровня АСТ (57,5% в сравнении с 50,2% все степени; 3,1% в сравнении с 1,7% 3–4 степени), стоматит (50,1% в сравнении с 32,9% все степени; 12,8% в сравнении с 4,6% 3–4 степени), утомляемость (47,8% в сравнении с 39,0% все степени; 12,6% в сравнении с 7,8% 3–4 степени), тромбоцитопения (47,4% в сравнении с 33,8% все степени; 3,3% в сравнении с 1,7% 3–4 степени), повышение уровня АЛТ (47,3%, в сравнении с 37,1% все степени; 2,7% в сравнении с 2,2% 3–4 степени), снижение аппетита (31,9% в сравнении с 23,8% все степени; 3,4% в сравнении с 1,8% 3–4 степени), потеря веса (31,9% в сравнении с 14,4% все степени; 2,6% в сравнении с 0,8% 3–4 степени), дисфония (25,4% в сравнении с 3,3% все степени; 0,5% в сравнении с 0 3–4 степени), головная боль (22,3% в сравнении с 8,8% все степени; 1,6% в сравнении с 0,3% 3–4 степени), астения (18,3% в сравнении 13,2% все степени; 5,1% в сравнении с 3,0% 3–4 степени), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (11,0% в сравнении с 4,3% все степени; 2,8% в сравнении с 0,5% 3–4 степени) и гиперпигментация кожи (8,2% в сравнении с 2,8% все степени; 0 в сравнении с 0 3–4 степени).
Противопоказания
— гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ
— офтальмологическое/интравитреальное применение из-за гиперосмотических свойств Залтрапа (см. «Особые указания»)
— относительно противопоказаний, связанных с компонентами FOLFIRI (иринотекан, 5-ФУ и фолиновая кислота), смотрите текущую соответствующую инструкцию лекарственного средства
Лекарственные взаимодействия
Фармакокинетический анализ популяции и межисследовательские сравнения не выявили какого-либо фармакокинетического взаимодействия между афлиберцептом и режимом FOLFIRI.
Особые указания
Кровотечение
Повышенный риск кровотечения, включая тяжелые, а иногда и летальные геморрагические события, о которых сообщалось у пациентов, получающих афлиберцепт (см. «Побочные действия»).
Необходимо осуществлять мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов гастроинтестинального кровотечения и других тяжелых кровотечений.
Афлиберцепт не следует применять у пациентов с тяжелым кровотечением (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, сообщалось о тромбоцитопении.
Контроль общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов рекомендуется на исходном уровне, перед началом каждого курса лечения афлиберцептом, и по клиническим показаниям. Следует задержать лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI до тех пор, пока количество тромбоцитов не составит > 75 х 109/л (см. «Способ применения и дозы»).
Гастроинтестинальная перфорация
У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о явлениях гастроинтестинальной перфорации, включающих летальную гастроинтестинальную перфорацию (см. «Побочные действия»).
Следует осуществлять мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов гастроинтестинальной перфорации. У пациентов, страдающих от гастроинтестинальной перфорации, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).
Образование свищей
У пациентов, получающих афлиберцепт, образовывались свищи, в том числе гастроинтестинальные и отличные от них (см. «Побочные действия»).
У пациентов, у которых образовался свищ, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).
Гипертензия
Повышенный риск гипертензии 3–4 степени (включая гипертензию и один случай гипертонической болезни) наблюдался у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).
До начала применения афлиберцепта предшествующая гипертензия должна соответствующим образом контролироваться. Если невозможно контролировать гипертензию должным образом, лечение афлиберцептом не должно инициироваться. Рекомендуется контролировать артериальное давление каждые две недели, включая периоды до каждого применения лекарственного средства или по клиническим показаниям во время лечения с применением афлиберцепта. В случае гипертензии при лечении афлиберцептом следует проводить мониторинг артериального давления, применяя соответствующую гипотензивную терапию, и артериальное давление должно контролироваться регулярно. В случае рецидива значительной с медицинской точки зрения или тяжелой гипертензии, развивающейся, несмотря на оптимальную терапию, лечение афлиберцептом следует приостановить до достижения контроля гипертензии и при последующих циклах лечения доза афлиберцепта должна быть уменьшена до 2 мг/кг. Если невозможно контролировать гипертензию должным образом с применением соответствующей гипотензивной терапии, при возникновении гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии, необходимо полностью прекратить применение афлиберцепта (см. «Способ применения и дозы»).
Гипертензия может обострить основное сердечно-сосудистое заболевание. Необходимо проявлять осторожность при лечении Залтрапом пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность. Запрещается лечить Залтрапом пациентов с хронической сердечной недостаточностью III или IV функционального класса в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
Тромботические и эмболические события
Артериальные тромбоэмболические события (АТС)
АТС (включая транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную эмболию и ишемический колит) наблюдались у пациентов, получающих лечение с применением афлиберцепта (см. «Побочные действия»).
У пациентов, которые испытывают АТС, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).
Венозные тромбоэмболические события (ВТС)
ВТС, включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и эмболию легочной артерии (в редких случаях фатальную), сообщались у пациентов, получающих лечение с применением афлиберцепта (см. «Побочные действия»).
У пациентов с угрожающими жизни (4 степень) тромбоэмболическими событиями (включая эмболию легочной артерии) необходимо прекратить применение Залтрапа (см. «Способ применения и дозы»). По клиническим показаниям у пациентов с ТГВ 3 степени необходимо проводить лечение с применением антикоагулянтов, при этом лечение афлиберцептом должно продолжаться. В случае рецидива, несмотря на соответствующую антикоагуляцию, лечение афлиберцептом необходимо прекратить. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов с тромбоэмболическими событиями 3 степени или ниже.
Протеинурия
У пациентов, получающих лечение афлиберцептом, наблюдались тяжелая протеинурия, нефротический синдром и тромботическая микроангиопатия (ТМА) (см. «Побочные действия»).
Перед каждым применением афлиберцепта необходимо осуществлять контроль протеинурии с помощью анализа мочи с использованием тест-полосок и/или соотношения белок/креатинин на предмет течения или ухудшения протеинурии. У пациентов с результатом тест-полосок для контроля протеинурии ≥ 2+ или соотношением белок/креатинин > 1 должен выполняться анализ суточной (24-часовой) мочи.
Применение афлиберцепта необходимо приостановить, если протеинурия составляет ≥ 2 грамм/24 часа, и возобновить, если протеинурия составит < 2 грамм/24 часа. В случае рецидива применение должно быть приостановлено до момента получения показателя < 2 грамм/24 часа, а доза снижена до 2 мг/кг. У пациентов, у которых развивается нефротический синдром или ТМА, лечение афлиберцептом необходимо прекратить (см. «Способ применения и дозы»).
Нейтропения и нейтропенические осложнения
Большее число возникновения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция) наблюдалось у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).
Контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитов рекомендуется на исходном уровне и перед началом каждого курса лечения афлиберцептом. Применение лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI необходимо приостановить до тех пор, пока количество нейтрофилов не составит > 1,5 x 109/л (см. «Способ применения и дозы»). При первом появлении нейтропении степени ≥ 3 у пациентов, у которых может иметься повышенный риск нейтропенических осложнений, можно рассматривать терапевтическое применение Г-КСФ и вторичную профилактику.
Диарея и обезвоживание
Большая частота возникновения тяжелой диареи наблюдалось у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).
В случае необходимости производится модификация дозы режима FOLFIRI (см. «Способ применения и дозы»), применение противодиарейных лекарственных средств и проведение регидратации.
Реакции гиперчувствительности
В базовом исследовании с участием пациентов с МКРР у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности (см. «Побочные действия»).
В случае тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию) необходимо прекратить применение афлиберцепта и принять соответствующие терапевтические меры (см. «Способ применения и дозы»).
В случае реакции гиперчувствительности к Залтрапу (от слабой до умеренной, включая покраснение кожи, сыпь, крапивницу и зуд) необходимо временно приостановить применение афлиберцепта, пока реакция не пройдет.
При наличии клинических показаний можно инициировать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.
При последующих курсах лечения можно рассмотреть предварительное лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо проявлять осторожность при повторном лечении пациентов с имевшимися ранее реакциями гиперчувствительности, поскольку, несмотря на профилактику, включающую кортикостероиды, у некоторых пациентов наблюдались рецидивирующие реакции гиперчувствительности.
Нарушения заживления ран
У животных моделей афлиберцепт замедлял заживление ран.
Необходимо приостановить применение афлиберцепта, по крайней мере, за 4 недели до элективного оперативного вмешательства.
Рекомендуется не инициировать применение афлиберцепта, по крайней мере, в течение 4 недель после обширного хирургического вмешательства и до тех пор, пока послеоперационная рана полностью не заживет. При малых хирургических вмешательствах, таких как установка порт-системы центрального венозного доступа, биопсия и удаление зуба, можно инициировать/возобновить применение афлиберцепта, как только операционная рана полностью заживет. У пациентов с нарушением заживления ран, требующим медицинское вмешательство, следует прекратить применение афлиберцепта (см. «Способ применения и дозы»).
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
СОЗЭ может представлять собой измененное психическое состояние, эпилептические припадки, тошноту, рвоту, головную боль или зрительное нарушение. Диагноз СОЗЭ подтверждается с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Следует прекратить применение афлиберцепта у пациентов, у которых развивается СОЗЭ (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции почек
Имеются очень ограниченные данные, представленные в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции, получающих лечение афлиберцептом.
Коррекция дозы афлиберцепта не требуется (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
Общее состояние и сопутствующие заболевания
Пациенты с общим состоянием по шкале оценки Восточной объединенной онкологической группы (ВООГ) ≥ 2 или имеющие значимые сопутствующие заболевания могут подвергаться большему риску в отношении несущественных клинических результатов, необходимо проводить тщательный мониторинг таких пациентов на случай преждевременного клинического ухудшения.
Интравитреальное применение, не указанное в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства
Залтрап® является гиперосмотическим раствором, не предназначенным для взаимодействия с внутриглазной средой. Залтрап® не должен применяться в виде интравитреальной инъекции (см. «Противопоказания»).
Педиатрическая популяция
Безопасность у детей не установлена.
Другие особые популяции
Пожилые пациенты
В базовом исследовании 611 пациентов с МКРР, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, 172 (28,2%) были в возрасте ≥ 65 лет и < 75 лет, а 33 (5,4%) были в возрасте ≥ 75 лет. По всей вероятности, у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) более вероятно развитие нежелательных реакций. Частота возникновения диареи, головокружения, астении, снижения веса и обезвоживания у пожилых пациентов была на ≥ 5% выше по сравнению с пациентами моложе. Мониторинг пожилых пациентов должен проводиться более тщательно для выявления развития диареи и потенциального обезвоживания (см. «Особые указания»).
Нарушение функции почек
В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени на исходном уровне (N = 352), получающих Залтрап®, нежелательные реакции были сопоставимы с реакциями пациентов, не имеющих почечной недостаточности (N = 642). Ограниченное число пациентов с умеренным/тяжелым нарушением функции почек на исходном уровне (N = 49) получало лечение Залтрапом. У данных пациентов непочечные события, в основном, были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек и пациентов, не страдающих нарушением функции почек, за исключением большей частоты > 10% возникновения явлений обезвоживания (все степени) (см. «Особые указания»).
Иммуногенность
Как и при применении всех терапевтических белков, при применении Залтрапа имеется возможность возникновения иммуногенности.
В целом во всех клинических онкологических исследованиях в анализе антител к препарату (АТП) наблюдалась схожая частота низкого титра АТП (после исходного уровня) как у пациентов, получающих плацебо, так и у пациентов, получающих Залтрап® (3,3% и 3,8%, соответственно). Ни у одного пациента не определялись высокие титры антител к афлиберцепту. У семнадцати (17) пациентов, получающих Залтрап® (1,6 %), и двух (2) пациентов, получающих плацебо (0,2%), также положительный ответ выявлен в анализе нейтрализующих антител. В базовом исследовании пациентов с МКРР положительные ответы в анализе АТП наблюдались на более высоких уровнях у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI [18/526 (3,4%)], чем при лечении Залтрапом в комбинации с FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. В базовом исследовании пациентов с МКРР положительные ответы в анализе нейтрализующих антител также были на более высоких уровнях у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI [2/526 (0,38%)], чем Залтрапом в комбинации с FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. У пациентов с положительным ответом в анализе иммуногенности не отмечалось влияния на фармакокинетический профиль афлиберцепта.
Принимая во внимание схожие результаты анализа АТП у пациентов, получающих плацебо или Залтрап®, на основании этих анализов фактическая частота возникновения иммуногенности при применении Залтрапа, по-видимому, переоценивается.
Данные иммуногенности в большой мере зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительного ответа на антитела в анализе могут влиять несколько факторов, таких как обработка образцов, выбор времени сбора образцов, сопутствующие лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к Залтрапу с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть недостоверным.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Необходимо посоветовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время применения Залтрапа и проинформировать их о потенциальном риске для плода. Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения и минимум в течение 6 месяцев после последнего применения дозы.
Беременность
Не имеется данных по применению афлиберцепта у беременных женщин. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность. Поскольку ангиогенез является критически важным для развития плода, задержка ангиогенеза после применения Залтрапа может привести к нежелательным явлениям при беременности.
Залтрап® должен применяться только, если во время беременности потенциальная польза оправдывает потенциальный риск. Если пациентка забеременеет во время применения Залтрапа, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Лактация
Исследования по оценке воздействия Залтрапа на выработку молока, его проникновение в молоко или его влияние на ребенка в грудном возрасте не проводились.
Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в человеческое молоко. Невозможно исключать риск для новорожденных/младенцев. Решение относительно того, прекращать ли лактацию или прекращать применение Залтрапа/воздержаться от лечения Залтрапом, должно приниматься с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность
На основании доклинических исследований во время лечения афлиберцептом фертильность мужчины и женщины, вероятно, подвергается риску.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Залтрап® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами. Если пациенты испытывают симптомы, которые влияют на зрение, концентрацию или их способность реагировать, следует им рекомендовать не управлять транспортным средством и механизмами (см. «Побочные действия»).
Передозировка
Не имеется информации по безопасности афлиберцепта, назначаемого в дозах, превышающих 7 мг/кг каждые 2 недели или 9 мг/кг каждые 3 недели. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции при таких дозах были схожи с теми, которые наблюдались при терапевтической дозе.
Нет специфического антидота, применяемого при передозировке Залтрапом. В случаях передозировки должны применяться соответствующие поддерживающие меры, в частности, мониторинг и лечение гипертензии и протеинурии. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача для отслеживания любых нежелательных реакций (см. «Побочные действия»).
Форма выпуска и упаковка
По 4.0 мл препарата разливают в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 5 мл, снабженные золотистым фланцевым колпачком, отрывной крышкой голубого цвета и вставляемым уплотняющим диском, Flurotec® (PTFE) с покрытием (для формы выпуска 100 мг/4.0 мл).
По 8.0 мл препарата разливают в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 10 мл, снабженные золотистым фланцевым колпачком, отрывной крышкой оранжевого цвета и вставляемым уплотняющим диском, Flurotec® (PTFE) с покрытием (для формы выпуска 200 мг/8.0 мл).
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C.
Защищать от света.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не применять по истечении срока годности.
Срок хранения
Неоткрытый флакон
3 года
После разбавления в инфузионном мешке
Химическая и физическая стабильность во время применения наблюдалась в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 8 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий должен применяться сразу же. Если лекарство не применяется сразу, ответственность за время хранения во время применения и условия до момента использования несет потребитель. Такое время обычно не может превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, кроме случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/Упаковщик
Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия
Адрес местонахождения: Bruningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Germany
Владелец регистрационного удостоверения
Санофи-авентис групп, Франция
Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан, 050016, г. Алматы, ул. Кунаева 21Б
телефон: +7 (727) 244-50-96
факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: quality.info@sanofi.com
| 474069391477976643_ru.doc | 258.5 кб |
| 782037061477977784_kz.doc | 343.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 6 100
Описание препарата
Залтрап является ингибитором ангиогенеза. Является рекомбинантным слитым белком, действующим, как взаимно растворимое чувствительное нервное окончание для связывания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) -A, VEGF-B и факторов роста 1 и 2 плаценты, что препятствует связыванию других нативных рецепторов.
Ингибирование связывания нативного рецептора может привести к уменьшению неоваскуляризации и снижению проницаемости сосудов. У животных залтрап ингибировал интенсивность появления новых кровяных капилляров за счет ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. У животных замедлял интенсивность роста ксенотрансплантированных опухолей толстой кишки. Согласно инструкции по применению залтрап медпрепарат продается в аптеках в виде концентрированного вещества для внутривенных инъекций.
Побочные действия
Залтрап имеет ряд побочных эффектов. Проявления зависят от индивидуальных особенностей организма, а также от принимаемой дозировки или сочетания с другими лекарственными средствами. Описание следующих симптомов, является причиной для срочного обращения в медицинское учреждение:
• нейтропения;
• гипертония;
• диарея;
• лейкопения;
• стоматит;
• усталость;
• тромбоэмболия;
• тромбоз;
• протеинурия;
• легочная эмболия;
• астения;
• обезвоживание;
• боль в животе;
• кровотечение;
• лаймарно-подошвенная эритродисезия;
• тромбоцитопения;
• анорексия;
• резкая потеря веса;
• повышенные печеночные ферменты при анализах;
• головная боль;
• мигрени;
• стенокардия;
• желудочно-кишечный фистул;
• энтерококковая фистула;
• вагинальный фистул;
• одышка;
• нефротический синдром;
• дисфония;
• лейкоэнцефалопатия;
• гипертонический кризис;
• эпистаксис;
• внутричерепное кровотечение с ярко выраженной симптоматикой;
• остеонекроз;
• сердечная недостаточность;
• геморрой;
• образование антител;
• гематурия;
• кровохарканье;
• ослабленное заживление ран;
• гиперпигментация кожи;
• ринорея;
• фарингит.
Залтрап следует прекратить, в качестве лекарственного средства, до последующих указаний лечащего специалиста. Побочные эффекты могут проявляться и в иных формах. Цена препарата залтрап, меняется исходя из места реализации и типа продукта. Стоимость с доставкой варьируется от 17 500 до 56 000 рублей.
Показания
Залтрап утвержден для метастатической формы колоректального рака в сочетании с химическим курсом лечения FOLFIRI в опухолях, устойчивых или прогрессирующих после применения оксалиплатин-схемы.
Противопоказания
Инструкция по применению залтрап информирует о больных, которым запрещено принимать препарат:
• аномальные возникновения кровотечений или тяжелые случаи кровоизлияния;
• повышенное кровяное давление, не контролируемое медикаментозным способом;
• тяжелые случаи нарушения функциональности сердца;
• хронические заболевания печени;
• патологические процессы в печеночной функциональности;
• не использовать для офтальмологического введения;
• период беременности;
• лактация;
• дети, не достигшие 18-ти летнего возраста;
• индивидуальная непереносимость афлиберцепта или других компонентов препарата.
В Москве Залтрап реализуется только по рецепту лечащего врача.
Дозировка
Залтрап вводится внутривенно. Администрирование дозы проводится с учетом рекомендаций специалистов, которые уже использовали препарат. Стандартно применяют до 5-фторурацила, лейковорина и ингибитора топоизомеразы для проведения FOLFIRI химиотерапии.
Визуально осмотрите парентеральные продукты на присутствие твердых элементов и обесцвечивание, перед использованием.
Разбавление и подготовка
Извлеките рассчитанную дозировку залтрапа из флакона и добавьте 0,9% натриевой соли соляной кислоты (аналог 5%-ная декстроза) до конечной концентрации 0,6-8 мг/мл. Применять поливинилхлоридные (ПВХ) инфузионные флаконы, содержащие бис (2-этилгексил) фталат (DHEP) или тару для введения полиолефинов. Не применяйте повторно емкость после первого прокола. Выбросьте неиспользованную часть во флаконе.
Противопоказание: не смешивайте и не добавляйте другие лекарственные средства в одном и том же флаконе для инфузий.
Разбавленный раствор может храниться от 2 до 8 градусов по Цельсию (от 36 до 46 градусов по Фаренгейту) до 24 часов или при контролируемой комнатной температуре (от 20 до 25 градусов Цельсия или от 68 до 77 градусов по Фаренгейту) до 7 часов. Удалите неиспользованную часть в емкость.
Инфузия
Применение концентрированного вещества залтрап в течение 60 минут с использованием 0,2-микронного полиэфирсульфонового вида фильтра. Не используйте нейлоновые или поливинилиденфторидные (PVDF) фильтры. Не смешивайте и не комбинируйте с другими препаратами в одной и той же линии противоопухлевых средств.
Применение разрешено с использованием набора для инфузий, сделанного из одного из следующих материалов: ПВХ, содержащий DEHP, DEHP с ПВХ, триоктил-тримеллитат, полипропилен, полиэтиленовый поливинилхлорид или полиуретан. Купить залтрап можно в российских фармацевтических учреждениях. При этом необходимо иметь с собой выписанный рецепт врача.
Согласно показаниям максимальная рекомендуемая дозировка залтрап для разных групп пациентов:
Взрослые и пожилые
4 мг/кг в 2 недели.
Новорожденные, дети и подростки
Безопасное и эффективное применение не изучалось.
Передозировка
Лабораторные испытания препарата залтрап показали, что при максимальной дозировке в 7мг/кг, при одноразовом принятии в 14 дней и 9 мг/кг в 21 день, не проявляются симптомы передозировки. Общее самочувствие пациентов принимавших такую дозировку, было сходное с больными принимавшими максимально рекомендуемую дозу.
В случае передозировки обратиться в лечебное учреждение. Антидота против залтрап не существует. Лечение проводиться на основании поддерживающих терапий, с сопутствующими мониторингами сердечной недостаточности. При этом включают анализ крови на момент наличия печеночных ферментов. Лечебный курс проводить в стационарном режиме под наблюдением соответствующего специалиста.
Период полувыведения текущего aflibercept составляет примерно 6 дней (диапазон от 3 до 8 дней) после дозировки 4 мг/кг раз в 14 дней. Свободная концентрация aflibercept, проявляет линейные фармакокинетические параметры в зоне дозировки от 2 до 9 мг/кг.
Лекарственное взаимодействие
Залтрап не испытывался клиническим путем на ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами. Но, при использовании клозапина медики не выяснили, увеличивает ли одновременное использование этих препаратов, риск возникновения нейтропении. Поскольку нет медицинского обоснования для предотвращения лечебного курса с использованием клозапина у пациентов, получающих залтрап, стоит рассмотреть вопрос об увеличении контроля нейтрофилов (ANC) и обращения к узкопрофильному специалисту.
Сравнительные исследования показали, что концентрация активного вещества не снижалась и не оказывала других воздействий на уровень лекарственных препаратов в крови. Поэтому использование эрлотиниба, оксалиплатина, пеметрекседа, цисплатина, гемцитабина, фторурацила, доцетаксела, а также иринотекана, становиться возможным при одновременном приеме залтрапа. Фармакокинетика ни одного из препаратов не поддается влиянию комплексного медикаментозного курса лечения.
Беременность и лактация
Залтрап классифицируется, как категория беременности FDA C. Никакие адекватные исследования не существуют для беременных женщин. Препарат был эмбриотоксичным и тератогенным у кроликов при уровнях воздействия, которые были ниже рекомендованных уровней воздействия на человека. У кроликов дозы 3 мг/кг приводили к AUC, которая составляла 30% от воздействия человека. Увеличение доз приводило к более частым и тяжелым аномалиям плода. Побочные эффекты плода включали увеличение случаев потерь после имплантации и внешних (например, анасарка, пупочная грыжа, диафрагмальная грыжа и гастрошизис, расщелина неба, эктодактилия и атрезия), висцеральных (например, сердце, большие и артериальные сосудистые системы), скелетных (неполная оссификация, сверхштатные арки и ребра, слитие позвонков, стерни и ребра) пороков формирования плода. Используйте залтрап в период беременности, только если возможная выгода для матери оправдывает допустимую опасность для плода.
По словам изготовителя, в период кормления грудью необходимо исключить прием из-за возможных серьезных побочных эффектов у грудничков из-за активного вещества aflibercept. Неизвестно, выводится ли aflibercept в материнское молоко. Рассмотрите преимущества грудного вскармливания с риском заражения детей грудного возраста и риском необработанного или недостаточно обработанного состояния. Если грудное вскармливание младенца дает неблагоприятный эффект, связанный с употреблением в пищу матерью препарата на основе aflibercept.
При нарушениях функциональности почек
Конкретные указания или разъяснения по применению препарата при нарушениях функциональности почек отсутствуют. Никаких корректировок в лечебном курсе не проводится.
При нарушениях функции печени
Конкретные рекомендации по принятию дозировки при нарушениях функциональности печени отсутствуют. Aflibercept не изучался у больных с поражениями печенки (совместный уровень билирубина, более чем в 3 раза превышает верхний предел квоты и АСТ /АЛТ).
Применение в пожилом возрасте
Лечебный курс для пожилых людей может сопровождаться поносом, постоянными головокружениями, астенией, резкими изменениями в весе и обезвоживанием. При проведении лечения необходим постоянный контроль за пациентом, для исключения возникновения побочных реакций и своевременного лечения симптоматики.
Условия и сроки хранения
Хранение препарата залтрап производиться только в оригинальном блоке:
• отменить и выкинуть продукт, если он содержит твердые частицы или обесцвечен;
• отменить и не применять неиспользуемую часть. Не хранить для последующего использования;
• защищать от света;
• не замораживать готовый продукт.
Особые указания
При использовании zaltrap в качестве единого лечения необходимо внимательно следить за:
• стоматологической работой, хирургией, ранениями. Есть зарегистрированные случаи о компрометированном заживлении ран, получавших zaltrap. Временная приостановка терапии, рекомендуется за 1 месяц до планируемой операции. После тяжелой операции не восстанавливать лечение в течение как минимум 4 недель и до полного заживления хирургической раны. Лекарство может быть инициировано или возобновлено после полного излечения хирургической раны после незначительной операции (например, размещение штифтов в центральной венозной системе, проведение биопсии, стоматологические работы, такие как удаление зубов). Прекратить терапию, если у пациентов развивается ослабленное заживление ран;
• кровотечениями и внутричерепными кровотечениями. При стационарном лечение есть риск возникновения тяжелого кровотечения при использовании zaltrap, включая кровотечение GI, внутричерепное кровотечение и кровоизлияние в легкие с последующим кровохарканьем. Некоторые случаи были фатальными. Следует проводить тщательный контроль за пациентами при появлении признаков и симптомов кровотечения. Не использовать препарат у пациентов с тяжелым кровотечением и прекратить терапию, если у человека развивается сильное кровотечение;
• перфорацией GI. Сообщалось о перфорации GI при использовании zaltrap. Некоторые случаи были фатальными. Мониторинг пациентов с признаками и симптомами перфорации GI предусматривает прекращение терапии;
• энцефалопатией. Сообщалось об обратимом синдроме задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), также известном, как синдром задней реверсивной энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших zaltrap. Прекратить препарат у пациентов, подозреваемых в развитии RPLS. Пациенты с головной болью, летаргией, судорогами, путаницей, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями должны оцениваться для RPLS с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ). Также может присутствовать легкая и тяжелая гипертония. Симптомы обычно устраняются или улучшаются в течение нескольких дней после прекращения лечения. Однако у некоторых пациентов наблюдаются постоянные неврологические осложнения;
• повышенным кровяным давлением. Есть информация о сильной гипертензии, включая гипертонический кризис, при использовании zaltrap. Контролировать артериальное давление каждые 2 недели или чаще, если клинически не указано иного. Лечить гипертензию антигипертензивной терапией. У пациентов с рецидивирующей или тяжелой гипертензией временно удерживать терапию до тех пор, пока не нормализуется артериальное давление, а затем постоянно уменьшать дозировку препарата. Прекратить терапию у пациентов, у которых развивается гипертензивный кризис или гипертоническая энцефалопатия. Более половины случаев гипертонии 3 или 4 степени имели место в течение первых 2 циклов терапии. Использовать zaltrap с осторожностью у пациентов с ранее существовавшей гипертензией;
• протеинурией. Сообщалось о сильной протеинурии, включая нефротический синдром или тромбозную микроангиопатию (ТМА) с использованием препарата. Контролировать белок мочи анализом щупа мочи и соотношением креатинина белка в моче (UPCR). Получить 24-часовой сбор мочи для UPCR выше 1 или щуп для определения мочи 2+ или выше для белка. Для протеинурии в 2 грамма/24 часа временно удерживать терапию до тех пор, пока протеинурия не станет менее 2 г/24 часа. Если протеинурия рецидивирует, держать терапию до тех пор, пока протеинурия не станет меньше 2 г/24 часа, а затем навсегда уменьшите дозу zaltrap. Прекратите терапию у пациентов, у которых развивается нефротический синдром или ТМА;
• инфекциями, нейтропенией. Клинические наблюдения сообщают о нейтропенных осложнениях, включая фебрильную нейтропению и нейтропеническую инфекцию/сепсис при использовании zaltrap. Необходимо контролировать полный анализ крови с дифференциалом в начале и перед каждым циклом терапии. Провести терапию FOLFIRI до тех пор, пока количество нейтрофилов больше или равно 1,5X109/L;
• гериатрическим фактором (пациенты пожилого возраста). Более высокая частота токсичности (более 5%), включает диарею, головокружение, астению, потерю веса и обезвоживание с помощью терапии зив-афлиберцептом плюс 5-фторурацила, лейковорина и иринотекана (FOLFIRI) у гериатрических пациентов (более = 65 лет возраста) с метастатическим колоректальным раком по сравнению с более молодыми пациентами в рандомизированном исследовании. Хотя в пожилых пациентах не требуется корректировка дозы, в этой группе рекомендуется тщательный мониторинг диареи и обезвоживания.
Цены на Залтрап в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 6 100 руб.