Земплар® (Zemplar)
💊 Состав препарата Земплар®
✅ Применение препарата Земплар®
Описание активных компонентов препарата
Земплар®
(Zemplar)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.05.11
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
H05BX02
(Парикальцитол)
Лекарственная форма
| Земплар® |
Капс. 2 мкг: 7, 14, 28 или 56 шт. рег. №: ЛСР-010759/09 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Земплар®
Капсулы мягкие желатиновые, овальные, светло-коричневого цвета, с напечатанными символами «ZF»; содержимое капсул — бесцветная или желтоватая жидкость без видимых частиц.
Вспомогательные вещества: этанол — 1.42 мг, бутилгидрокситолуол — 0.016 мг, триглицериды среднецепочечные — 140.56 мг, желатин — 75.34 мг, глицерол — 33.41 мг, титана диоксид — 0.636 мг, краситель железа оксид красный — 0.181 мг, краситель железа оксид желтый — 0.542 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28%)).
7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] — эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.
Фармакокинетика
После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Связывание с белками плазмы высокое — более 99%. У здоровых людей Vd в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, Vd парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.
В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
Показания активных веществ препарата
Земплар®
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: пневмония.
Аллергические реакции: редко — крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.
Противопоказания к применению
Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (клинические исследования не проводились).
Применение у пожилых пациентов
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Особые указания
С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.
При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Лекарственное взаимодействие
При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Земплар капсулы — Каталент — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛСР-010759/09
Торговое наименование препарата
Земплар®
Международное непатентованное наименование
Парикальцитол
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула препарата Земплар® содержит
Дозировка 1 мкг
Активное вещество: парикальцитол — 1 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол — 0,71мг, бутилгидрокситолуол — 0,008 мг, триглицериды среднецепочные — 70,28 мг, желатин — 52,1мг, глицерол — 23,1 мг, титана диоксид — 0,555 мг, краситель железа оксид черный — 0,042 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Дозировка 2 мкг
Активное вещество: парикальцитол — 2 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол — 1,42 мг, бутилгидрокситолуол — 0,016 мг, триглицериды среднецепочные-140,56 мг, желатин — 75,34 мг, глицерол — 33,41 мг, титана диоксид — 0,636 мг, краситель железа оксид красный — 0,181 мг, краситель железа оксид желтый — 0,542 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Описание
Овальные мягкие желатиновые капсулы.
Дозировка 1 мкг: серого цвета с напечатанными символами «ZA».
Дозировка 2 мкг: светло-коричневого цвета с напечатанными символами «ZF».
Содержимое капсул — бесцветная или желтоватая жидкость, без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Кальциево-фосфорного обмена регулятор
Код АТХ
H05BX
Фармакодинамика:
Механизм действия
Парикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций- чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.
Клиническая эффективность
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13% пациентов в группе плацебо (р <0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови достоверно снижались (р <0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа, по сравнению с пациентами в группе плацебо.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р < 0,001).
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) изучались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель, которое включало 29 детей в возрасте 5-19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов в исследовании, получавших препарат
Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были в возрасте 5-12 лет. Начальная доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю, на основании исходной концентрации иПТГ менее 500 пг/мл, или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю на основании исходной концентрации иПТГ ≥ 500 пг/мл, соответственно. Дозу препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Са х Р. 67 % пациентов, получавших препарат Земплар® в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), и 14 % пациентов в группе плацебо завершили исследование. У 60 % пациентов в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ в сравнении с 21 % пациентов в группе плацебо. 71 % пациентов в группе плацебо прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.
Фармакокинетика:
Всасывание
Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), время достижения Сmах — 3 часа, площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-∞) — 5,25 нг — час/мл (12,6 пкмоль — час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 % и 86 %, соответственно, с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала, равной 93 % и 112 % соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmах и AUCo-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, прием препарата Земплар® ожет осуществляться вне зависимости от приема пищи.
У здоровых добровольцев Сmах и AUCo-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или три раза в неделю у здоровых добровольцев равновесная концентрация парикальцитола достигалась в течение семи дней, не изменяясь в течение долгого времени. Распределение
Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (>99%). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар® в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л.
Метаболизм
Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. Парикальцитол, после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг, метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели(на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(Я)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронирования.
Выведение
Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составляет от пяти до семи часов при применении препарата Земплар® в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг.
Особые группы пациентов
Возраст
Пожилые
Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Дети
Фармакокинетика парикалыдитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.
Пол
Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.
Нарушение функции печени
Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек
При многократном применении препарата Земплар® один раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии, AUC была несколько ниже, чем после однократного применения препарата Земплар®.
Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3- ей стадии после применения 4 мкг препарата Земплар®, и пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии после применения 3 мкг препарата Земплар®, составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) у больных с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы, отличной от описанной в разделе «Способ применения и дозы», не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии (см. Таблицу 1). После применения 4 мкг парикальцитола (при пероральном применении в капсулах), у больных с хронической болезнью почек 3-ей стадии средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов. Средний период полувыведения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии при его применении в дозе 3 мкг (при пероральном применении в капсулах) составляет 20 часов. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения препарата Земплар®. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии.
|
Фармакокинетический параметр |
Здоровые добровольцы |
Хроническая болезнь почек 3 стадии |
Хроническая болезнь почек 4 стадии |
Хроническая болезнь почек 3 стадии |
|
|
Пациенты на гемодиализе |
Пациенты на перитонеальном диализе |
||||
|
Число субъектов в каждой группе |
25 |
15 |
14 |
14 |
8 |
|
Доза (мкг/кг) |
0,240 |
0,047 |
0,036 |
0,240 |
0,240 |
|
CL/F (л/ч) |
3,6 ± 1,0 |
1,77 ±0,50 |
1,52 ±0,36 |
1,8 ±0,8 |
1,8 ±0,8 |
|
Т,/2 (ч) |
5,9 ±2,8 |
16,80 ±2,65 |
19,70 ±7,2 |
13,9 ±5,1 |
17,7 ±9,6 |
|
С (%) |
0,06 ±0,01 |
0,06 ±0,01 |
0,07 ± 0,02 |
0,09 ± 0,04 |
0,13 ±0,08 |
* — измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.
Показания:
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-ей и 4-ой стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к парикальцитолу или любым вспомогательным веществам препарата Земплар®.
— Симптомы интоксикации витамином D.
— Гиперкальциемия.
— Совместное применение с фосфатами или производными витамина D.
— Детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились).
— Совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например, антацидами, фосфат-связывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими препаратами (например, антацидами).
С осторожностью:
Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Беременность и лактация:
Беременность
Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.
При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема препарата Земплар®, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар® для матери.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Препарат Земплар® можно принимать независимо от приема пищи.
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Препарат Земплар® рекомендуется принимать один раз в день, ежедневно или три раза в неделю. В случае применения препарата Земплар® три раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем один раз в два дня. Средние недельные дозы при применении препарата Земплар® каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата Земплар®, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.
Стартовая доза
Стартовая доза препарата Земплар® определяется на основании исходного уровня иПТГ.
|
Исходная концентрация |
Доза при ежедневном |
Доза при применении |
|
иПТГ |
применении |
3 раза в неделю* |
|
≤500 пг/мл (56 пкмоль/л) |
1 мкг |
2 мкг |
|
> 500 пг/мл (56 пкмоль/л) |
2 мкг |
4 мкг |
|
* — принимать не чаще, чем один раз в два дня. |
Доза препарата Земплар® должна быть подобрана индивидуально на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора. Ниже предлагается подход к подбору дозы.
|
Концентрация иПТГ по сравнению с исходным |
Доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы) |
Изменение дозы с интервалом 2-4 недели |
|
|
При ежедневном применении |
При применении 3 раза в неделю1 |
||
|
Тот же или увеличился |
Увеличить |
1 мкг |
2 мкг |
|
Снизился на < 30 % |
|||
|
Снизился на ≥30%, но < 60 % |
Оставить прежней |
||
|
Снизился на > 60 % |
2 Снизить |
1 мкг |
2 мкг |
|
иПТГ < 60 пг/мл (7 пкмоль/л) |
1 — принимать не чаще, чем один раз в два дня.
2 — если пациент получает препарат Земплар® в минимальной дозе ежедневно или три раза в неделю и у него требуется снижение дозы, то частота применения препарата Земплар® может быть уменьшена.
У пациентов необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора после начала применения препарата Земплар®, в период подбора дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента системы цитохрома Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора составляет более чем 55 мг2/дл2 (4,4 ммоль2/л2), то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар® или временная отмена применения препарата Земплар®. В случае временной отмены применения препарата Земплар®, возобновление его применения следует начинать с более низкой дозы, когда значения сывороточных концентраций кальция и произведения кальция и фосфора находятся в целевом диапазоне.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Препарат Земплар® рекомендуется принимать три раза в неделю, не чаще, чем один раз в два дня.
Стартовая доза
Расчет стартовой дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:
Стартовая доза {мкг)= Исходный уровень иПТГ в пг/ мл / 60
или
Стартовая доза (мкг)= .Исходный уровень иПТГ в пикомоль/ л / 7
Подбор дозы
Последующие дозы препарата Земплар® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от исходного уровня иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Подбор дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:
Титруемая доза (мкг)= Уровень иПТГ впг / мл по данным последнего измерения / 60
или
Титруемая доза (мкг) = Уровень иПТГ в пикомоль/л по данным последнего измерения / 7
Сывороточные концентрации кальция и фосфора должны тщательно контролироваться после начала лечения, в период подбора дозы и при совместном применении мощных ингибиторов Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора, то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; или пациенты могут быть переведены на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами.
Если сывороточная концентрация кальция >11,0мг/дл (2,8 ммоль2 / л2 ) или произведение кальция и фосфора > 70 мг 2 /дл 2 (5,6 ммоль2 / л2), то доза препарата Земплар должна быть снижена и должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная ранее по формуле иПТГ/60 (или иПТГ/7). Если требуется дополнительная коррекция дозы препарата Земплар®, то при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар» или временная отмена применения препарата Земплар® вплоть до нормализации вышеописанных параметров.
Когда концентрация иПТЕ приближается к целевому диапазону (150-300 пг/мл), может возникнуть необходимость в небольшой индивидуальной коррекции дозы препарата Земплар® для достижения стабильного уровня ПТГ. В случае, если контроль уровня ПТГ и концентрации кальция или фосфора проводится реже, чем один раз в неделю, то рекомендуется использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы препарата Земплар® при ее подборе.
Средняя доза препарата Земплар® при его использовании три раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составляла 11,2 мкг. В среднем доза препарата Земплар® , при его использовании в клинических исследованиях три раза в неделю, составляла 6,3 мкг. Максимальная безопасная разовая доза препарата Земплар® в клинических исследованиях составляла 32 мкг.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Земплар® (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась.
Применение у пожилых людей
Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65-75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых людей к препарату не может быть исключена.
Побочные эффекты:
Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, но < 1/100; редко ≥1/10000, но < 1/1000; очень редко < 1/10000), включая отдельные сообщения.
Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии
При применении препарата Земплар® наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2 % пациентов).
Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо- контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2 %) по сравнению с плацебо (0/111; 0 %)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12 %) по сравнению с плацебо (7/111; 6 %)).
Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6 % для группы, получавшей парикальцитол и 4 % для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.
Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях
|
Орган или система |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Гиперчувствительность. |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Нечасто |
Головокружение, дисгевзия. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного |
Часто |
Неприятные ощущения в области живота. |
|
тракта |
Нечасто |
Запор, сухость слизистой оболочки рта. |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Сыпь. |
|
кожи и подкожных тканей |
Нечасто |
Кожный зуд, крапивница. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто |
Мышечные спазмы. |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Нечасто |
Отклонение от нормы активности «печеночных» ферментов. |
Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии
При применении препарата Земплар® клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7 % для группы, получавшей парикальцитол и 7 % для группы плацебо. Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях
|
Орган или система органов |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Диарея, |
|
желудочно-кишечного |
гастроэзофагеальная |
|
|
тракта |
рефлюксная болезнь. |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головокружение. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Акне. |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Часто |
Болезненность молочных желез. |
Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально
|
Орган или система органов |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Нечасто |
Увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*. |
|
Часто |
Увеличение произведения Сах Р |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Нечасто |
Остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Нечасто |
Анемия, лейкопения, лимфаденопатия. |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Г иперкальциемия, гиперфосфатемия. |
|
Нечасто |
Гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия. |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль, дисгевзия. |
|
Нечасто |
Кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение. |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Нечасто |
Глаукома, конъюнктивит. |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
Нечасто |
Нарушения со стороны органа слуха. |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Нечасто |
Отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Нечасто |
Ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. |
|
Неизвестно |
Кровотечение из желудочно- кишечного тракта. |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Зуд. |
|
Нечасто |
Буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз. |
|
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто |
Артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Гипопаратиреоз. |
|
эндокринной системы |
Нечасто |
Г иперпаратиреоз. |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Нечасто |
Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп. |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Нечасто |
Рак молочной железы. |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Нечасто |
Повышение/снижение артериального давления. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Нечасто |
Нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды. |
|
Нарушения со стороны |
Нечасто |
Г иперчувствительность. |
|
иммунной системы |
Неизвестно |
Отек гортани, отек Квинке, крапивница. |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Нечасто |
Боль в молочных железах, эректильная дисфункция. |
|
Нарушения со стороны психики |
Нечасто |
Спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость. |
* — данные побочные реакции наблюдались у преддиализных пациентов.
Побочные реакции приведены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов, частота которых неизвестна.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения произведения кальция и фосфора (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.
Передозировка:
Передозировка препарата Земплар® ожет вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата Земплар® может привести к сходным нарушениям.
Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар® требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.
Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:
Ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту.
Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.
Взаимодействие:
Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола (в лекарственной форме — капсулы) изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUCo-∞ при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в два раза. Средний период полувыведения парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17,0 часов по сравнению с 9,8 часов, при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или внутривенного введения парикальцитола максимальная AUQinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в два раза. Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.
Не следует назначать препараты, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са х Р.
Высокие дозы калыдийсодержащих препаратов или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.
Не следует назначать магнийсодержащие препараты (например, антациды) одновременно с препаратами витамина D, вследствие риска развития гипермагниемии.
Препараты, содержащие алюминий (например антациды, препараты, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с препаратами витамина D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.
Препараты, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы).
Особые указания:
Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы препарата Земплар® .
Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.
В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено.
Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.
Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.
Препарат Земплар® капсулы в качестве вспомогательного вещества содержит этанол (менее 100 мг на одну капсулу (дозировки 1 мкг, 2 мкг и 4 мкг). Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей.
Лабораторные исследования
При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточная или плазменная концентрация иПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения препаратом Земплар® или после изменения дозы препарата Земплар®, затем каждый месяц в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца.
У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецептора витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и, следовательно, уменьшить расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)) без изменения истинной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Земплар® у детей не изучалась.
Применение у пожилых людей
Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар» воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 1 мкг, 2 мкг.
Упаковка:
7 капсул или 14 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ/полимерной пленки и алюминиевой фольги; 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, 2725 Scherer Drive, St. Petersburg, FL 33716, USA, США
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Общество с ограниченной ответственностью «ЭббВи»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Земплар®
(Zemplar)
0.002 ‰
Выбор описания
| Лек. форма | Дозировка |
|---|---|
|
капсулы |
1 мкг 2 мкг |
|
раствор для внутривенного введения |
5 мкг/мл |
раствор для внутривенного введения
Описание препарата Земплар® (раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл) отсутствует в БД РЛС®
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Показания по МКБ-10
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Заказ в аптеках
Выбор региона:
| Название препарата | Цена за упак., руб. | Аптеки |
|---|---|---|
|
Земплар®, раствор для внутривенного введения, |
||
|
3641.00 |
|
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Отзывы
или
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.
действующее вещество: парикальцитол;
1 мл раствора содержит 5 мкг парикальцитола;
вспомогательные вещества: этанол, пропиленгликоль, вода для инъекций.
Другие антипаратиреоидные средства. Код АТС Н05В Х02.
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности у больных, нуждающихся в гемодиализе.
• Гипервитаминоз D.
• Гиперкальциемия.
• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
Земплар в форме раствора для инъекций, как правило, вводят через катетер для гемодиализа. Если у пациента отсутствует гемодиализный катетер, препарат необходимо вводить внутривенно инъекционно медленно, на протяжении не менее 30 с, чтобы свести к минимуму боль при введении.
Взрослые
Начальная доза
Подбор начальной дозы парикальцитола. Максимальная безопасная доза, которая вводилась в клинических исследованиях, составляла 40 мкг.
Подбор начальной дозы, учитывая исходный уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ).
У пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) для измерения уровня биологически активного ПТГ используют метод измерения ПТГ второго поколения (интактный ПТГ (иПТГ)). Начальную дозу рассчитывают по нижеприведённой формуле и вводят внутривенно болюсно не чаще чем через день в любое время в течение диализа:
Начальная доза (мкг) = исходный уровень иПТГ (пг/мл) /80.
Титрование дозы
В настоящее время допустимые уровни ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не должны превышать верхний предел нормы (ВПН) у пациентов без уремии больше чем в 1,5-3 раза (150-300 пг/мл для иПТГ). Для достижения необходимых физиологических уровней необходимо тщательное наблюдение за уровнем ПТГ и индивидуальное титрование (подбор) дозы.
Во время периода титрования дозы необходимо чаще контролировать уровень кальция (с коррекцией при гипоальбуминемии) и фосфора в плазме крови. При повышении скорректированного уровня кальция, стойком повышении концентрации фосфора или стойком повышении произведения скорректированного Са х Р больше чем 5,2 ммоль2/л2 (65 мг2/дл2) необходимо корригировать дозу препарата или сделать перерыв в лечении до нормализации этих показателей. Для определения повышенного уровня кальция и фосфора следует использовать принятые в стране рекомендации. Потом терапию парикальцитолом необходимо возобновить в меньшей дозе. Если пациент получает препарат на основе кальция, связывающий фосфаты, целесообразно снизить его дозу, временно отменить или заменить на препарат, не содержащий кальция. При уменьшении уровней ПТГ в ответ на терапию может понадобиться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, постепенное повышение дозы препарата должно быть индивидуальным.
Если удовлетворительная реакция не наблюдается, доза Земплара может быть увеличена на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня иПТГ <150 пг/мл в течение любого периода дозу препарата необходимо снизить.
Рекомендованная схема титрования дозы (коррекция дозы с интервалом 2-4 недели)
| Уровень иПТГ |
Доза парикальцитола |
| Без изменений или увеличивается | увеличить на 2-4 мкг |
| Снизился на < 30 % | увеличить на 2-4 мкг |
| Снизился на > 30 %, но < 60 % | не изменять дозу |
| Снизился на > 60 % | снизить на 2-4 мкг |
| <150 пг/мл | снизить на 2-4 мкг |
| В 1,5-3 раза выше ВПН (150-300 пг/мл) | не изменять дозу |
Препараты для парентерального применения проверяются визуально на предмет наличия частиц и изменения цвета перед введением.
Неиспользованные остатки раствора следует уничтожить.
Пациенты пожилого возраста
В плацебо-контролированном исследовании III фазы из 40 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые получали парикальцитол, 10 пациентов было в возрасте 65 лет или старше. В отмеченном исследовании не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.
Печёночная недостаточность.
Концентрация несвязанного парикальцитола у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью не отличается от концентрации у здоровых людей и корректировка дозы не является необходимым для этой группы пациентов. Не изучалось применение препарата пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.
Примерно 600 пациентов получали Земплар в клинических исследованиях 2-4 фазы. Наиболее частая побочная реакция, ассоциируемая с Земпларом, – гиперкальциемия – 4.7 % пациентов. Развитие гиперкальциемии зависит от степени чрезмерной супрессии ПТГ и может быть минимизировано за счёт тщательного титрования дозы.
Побочные реакции, которые, связаны с парикальцитолом, отображены в таблице согласно классификации по системам органов (MEDDRA System Organ Class) и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена по доступным данным).
| Системы органов | Побочные реакции | Частота |
| Исследования | Увеличенное время кровотечения, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения лабораторных показателей от нормы, снижения массы тела | Нечасто |
| Сердечные нарушения | Остановка сердца, трепетание передсердий,, аритмия | Нечасто |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Анемия, лейкопения, лимфаденопатия | Нечасто |
| Неврологические расстройства | Дисгевзия, головная боль | Часто |
| Кома, цереброваскулярные осложнения, транзиторная ишемическая атака, синкопе, миоклонии, головокружение, гипоэстезия, парестезия | Нечасто | |
| Инфекции и инвазии | Пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит | Нечасто |
| Со стороны органов зрения | Глаукома, конъюнктивит | Нечасто |
| Со стороны органа слуха и равновесия | Нарушение слуха | Нечасто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Отёк лёгких, астма, диспноэ, носовое кровотечение, кашель | Нечасто |
| Желудочно-кишечные расстройства | Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, запор | Часто |
| Ректальное кровотечение, колиты, понос, гастрит, диспепсия, дисфагия, боли в животе, запор, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства | Нечасто | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Буллезный дерматит, аллопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз | Нечасто |
| Зуд | Часто | |
| Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Артралгия, миалгия, тутоподвижность суставов, подёргивание мышц, боль в спине | Нечасто |
| Эндокринные нарушения | Гипопаратиреоз | Часто |
| Гиперпаратиреоз | Нечасто | |
| Нарушения метаболизма и питания | Гипокальциемия, гиперкалиемия, анорексия | Нечасто |
| Гиперкальциемия, гиперфосфатемия, | Часто | |
| Инфекции и инвазии | Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп | Нечасто |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | Рак молочной железы | Нечасто |
| Сосудистые расстройства | Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия | Нечасто |
| Общие расстройства и состояние места введения | Нарушение походки, отёк, периферические отеки, боли, боли в месте введения, гипертермия, боль в груди, астения, недомогание, слабость, жажда | Нечасто |
| Заболевания иммунной системы | Повышенная чувствительность | Нечасто |
| Отёк гортани, ангионевротический отёк, крапивница | Не известно | |
| Расстройства репродуктивной системы и молочных желёз | Эректильная дисфункция, боль в груди | Нечасто |
| Психические расстройства | Спутанное состояние, делирий, обезличивание, возбуждение, бессонница, нервозность | Нечасто |
В настоящий момент не зарегистрировано случаев острой передозировки парикальцитолом. Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию, гиперфосфатемию и чрезмерную супрессию ПТГ (см. раздел «Меры предосторожности»).
Признаки и симптомы гиперкальциемии, обусловленной интоксикацией витамином D. Ранние симптомы: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры, боли в мышцах, боли в костях, металлический привкус во рту. Поздние симптомы: анорексия, потеря веса, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, эктопическая кальцификация, гипертония, сердечные аритмии, сонливость, смерть и психоз в редких случаях.
Парикальцитол незначительно выводится при диализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прерывание лечения парикальцитолом и включает диету со сниженным содержанием кальция, отказ от добавок, содержащих кальций, мобилизацию пациента, внимание к нарушению баланса жидкости и электролитов, оценку электрокардиографических нарушений (критично для пациентов, получающих препараты наперстянки) и гемодиализ или перитонеальный диализ против бескальциевого диализата (как предупреждение). Сывороточный уровень кальция необходимо контролировать до его нормализации.
После возвращения уровня кальция в сыворотке крови к нормальным пределам можно возобновить приём парикальцитола с низкой дозы. Если сохраняется стойкое и значительное повышение уровня кальция в сыворотке крови, следует рассмотреть другие терапевтические альтернативы, которые включают фосфаты и кортикостероиды, индуцированный диурез.
Земплар, раствор для инъекций, содержит 30% пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества. Сообщалось о единичных случаях угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактат ацидоза, которые были расценены как токсический эффект, связанный с введением пропиленгликоля в высоких дозах. Хотя такие токсические эффекты и не ожидаются при введении Земплара, поскольку пропиленгликоль выводится во время диализа, следует иметь в виду риск токсического эффекта в случае передозировки.
Отсутствуют соответствующие данные о применении парикальцитола в период беременности. Поэтому Земплар не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения для женщины превышает риск для плода.
Исследования, проведённые на животных, показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск репродуктивной токсичности у людей неизвестен.
Исследования на животных свидетельствовали о том, что парикальцитол и его метаболиты выделяются в молоко матери. Но неизвестно, выделяется ли парикальцитол у грудное молоко человека. При необходимости применения Земплара, необходимо воздержатся от грудного вскармливания.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Земплар у детей не установлены. Поэтому Земплар не применяют в педиатрической практике.
Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию и требовать особого внимания. На начальном этапе терапии парикальцитолом необходимо тщательно контролировать уровень фосфора и кальция в сыворотке крови (например, два раза в неделю). После успешной коррекции дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови не реже одного раза в месяц. Также рекомендуется контролировать уровень иПТГ в сыворотке или плазме крови каждые три месяца. Если развивается клинически значимая гиперкальциемия, дозу препарата необходимо снизить или сделать перерыв в лечении. Пациенты, находящиеся на постоянном введении парикальцитола, относятся к группе риска развития гиперкальциемии, повышения уровней кальция и фосфора и развития метастатического кальциноза. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному сосудистому кальцинозу и кальцинозу мягких тканей. Клинические проявления гиперкальциемии, обусловленной интоксикацией витамином D, а также объем необходимой помощи изложены в разделе «Передозировка». При клинических проявлениях гиперкальциемии необходимо немедленно уменьшить дозу или сделать перерыв в лечении парикальцитолом, назначить диету с низким содержанием кальция, за исключением примесей, содержащих кальций. Пациенту рекомендовано вести более подвижный образ жизни. Также следует обращать внимание на нарушение водно-электролитного баланса, патологические изменения на электрокардиограмме (особенно важно для пациентов, принимающих препараты наперстянки) и проводить гемодиализ или перитонеальный диализ на диализате, который не содержит кальция. Необходимо часто контролировать уровень кальция в плазме крови, пока не будет уверенности, что эти показатели нормализовались.
Фосфаты или препараты, содержащие витамин D, не принимают одновременно с парикальцитолом.
Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При снижении уровня ПТГ ниже нормы может развиться адинамичная болезнь костей.
Земплар, раствор для инъекций, содержит 20 % (об.) спирта. С осторожностью применять у пациентов страдающих алкоголизмом и эпилепсией. Учитывая отсутствие опыта применения у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью ( степень В и С по шкале Child-Paug), необходимо с осторожность назначать парикальцитол данной категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста
В плацебо-контролированном исследовании III фазы из 40 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые получали парикальцитол, 10 пациентов было в возрасте 65 лет или старше. В отмеченном исследовании не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.
Лабораторные исследования
Необходимо чаще проводить лабораторные исследования на протяжении периода корректирования дозы и перед установлением дозы. После установления дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови, по меньшей мере 1 раз в месяц. Уровень ПТГ в плазме или сыворотке крови рекомендовано контролировать 1 раз в 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Влияние Земплара на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не изучалась.
Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, так как после введения парикальцитола возможно появление головокружения.
Согласно данным исследований in vitro парикальцитол не ингибирует выделение препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A (исследование проводилось при концентрациях парикальцитола до 50 нМ (21 нг/мл), что приблизительно в 20 раз выше, чем наивысшая протестированная доза), и не повышает выделения препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A (при концентрациях парикальцитола до 50 нМ наблюдалось повышение индукции меньше чем в 2 раза, тогда как положительным считается повышение индукции в 6-19 раз).
Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. Также см. раздел «Меры предосторожности».
Одновременно с парикальцитолом не следует принимать препараты фосфора или медикаменты, которые содержат витамин D, поскольку существует повышенный риск развития гиперкальциеми и произведения Са х Р.
Одновременный приём препаратов, содержащие кальций в высоких дозах, или тиазидных диуретиков с парикальцитолом может повышать риск развития кальциноза.
Не следует принимать препараты, содержащие магний (например антацидиы), одновременно с препаратами витамина D из-за риска развития гипермагнезиемии.
Одновременно препаратами, содержащими витамин D, не следует постоянно принимать препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты которые связывают фосфор) из-за риска повышения уровня алюминия в крови и возможность токсического влияния алюминия на кости.
Дигиталисная токсичность усиливается гиперкальциемией независимо от ее происхождения, потому необходимо с осторожностью назначать одновременно с парикальцитолом.
Взаимодействие парикальцитола в форме раствора для инъекций с другими лекарственными средствами специально не исследовалось.
Кетоконазол, как известно, является неспецифическим ингибитором некоторых ферментов цитохрома Р450. Данные, полученные in vivo и in vitro позволяют предположить, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. см. раздел «Меры предосторожности». Результаты исследования у здоровых добровольцев показали, что в условиях приема кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 5 дней AUC0-∞ парикальцитола, принимаемого в форме капсул увеличивалась примерно в два раза, а средний период полувыведения парикальцитола в присутствии кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при монотерапии.
Фармакодинамика
Механизм действия
Парикальцитол – это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола) с изменениями в боковой цепи (D2) и кольце А (19-nor). В отличие от кальцитриола, парикальцитол является селективным активатором рецепторов витамина D (ВДР).
Парикальцитол селективно активирует ВДР в паращитовидных железах, не увеличивая число ВДР в кишечнике, и менее активен в стимуляции костной резорбции.
Парикальцитол также активирует кальций-чувствительные рецепторы (СаЧР) в паращитовидных железах.
Как следствие, парикальцитол снижает уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) путём ингибирования пролиферации паращитовидной железы и уменьшения синтеза и секреции ПТГ, с минимальным воздействием на уровни кальция и фосфора, а также может напрямую воздействовать на костную ткань для поддержания её объёма и улучшения минерализации.
Путём коррекции уровня ПТГ, нормализации кальциево-фосфорного обмена, парикальцитол способствует профилактике и лечению расстройств костного метаболизма, связанных с хроническим заболеванием почек.
Детская популяция
Эффективность и безопасность Земплара в педиатрической популяции оценивалась в 12-недельном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 29 детей в возрасте от 5 лет до 19 лет с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе.
Шесть самых младших пациентов, которые получали в исследовании лечение препаратом Земплар, были в возрасте от 5 до 12 лет.
Начальная доза Земплара была 0,04мкг/кг 3 раза в неделю при исходном иПТГ менее 500 пг/мл или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю при исходном уровне иПТГ более или равным 500 пг/мл соответственно.
Доза Земплара была скорректирована с шагом 0,04 мкг/кг исходя из уровня сывороточного иПТГ и соотношения Са х Р. Исследование завершили 67 % пациентов, в группе Землара и 14 % пациентов в группе плацебо.
У 60% пациентов в группе Земплара было зафиксировано 2 последовательных снижения уровня иПТГ на 30%, по сравнению с исходным, в сравнении с 21% в группе плацебо. 71% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за чрезмерного повышения в уровнях иПТГ. Гиперкальциемия не наблюдалась ни в одной из групп. Отсутствуют данные по пациентам в возрасте до 5 лет.
Фармакокинетика
Распределение
Фармакокинетика парикальцитола изучалась у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХГТН) на гемодиализе. Парикальцитол вводился в виде болюсной внутривенной инъекции.
В течение двух часов после введения дозы от 0,04 до 0,24 мкг/кг, концентрация парикальцитола быстро уменьшалась; затем концентрация парикальцитола снижалась логарифмически линейно со средним периодом полувыведения около 15 часов. При многократном введении не наблюдалось накопления парикальцитола.
Связывание белков плазмы in vitro было экстенсивным (> 99,9%) и не насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/ мл.
Метаболизм
Несколько неизвестных метаболитов были обнаружены в моче и кале, без определения парикальцитола в моче. Эти метаболиты не были охарактеризованы и не были идентифицированы. Вместе эти метаболиты составляли 51% радиоактивности в моче и 59% фекальной радиоактивности.
| Фармакокинетическая характеристика парикальцитола у пациентов с ХПН (в дозе 0,24 мкг/кг) | ||
| Параметр |
Номер |
Значение (среднее ± стандартное отклонение) |
| Сmax (после 5 мин от болюсного введения) | 6 | 1850±664 (пг/мл) |
| AUC0-∞ | 5 | 27382 ±8230 (пг*ч/мл) |
| CL | 5 | 0.72 ±0.24 (л/ч) |
| Vss | 5 | 6 ±2 (л) |
Выведение
Исследование было проведено у здоровых субъектов путём введения внутривенно однократной болюсной дозы 0,16 мкг/кг 3Н-парикальцитола (n=4), при этом радиоактивность плазмы связывалась с исходной субстанцией. Парикальцитол, главным образом, выводился путём гепатобилиарной экскреции, т.к. 74% радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях и только 16% в моче.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст.
Во время исследований не было обнаружено каких-либо фармакокинетических отличий у взрослых пациентов различного возраста, пола и расы.
Печёночная недостаточность
Несвязанные концентрации парикальцитола были аналогичными у больных с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью, а также у здоровых добровольцев. Нет необходимости в корректировке дозы у данной популяции пациентов. Отсутствует опыт применения парикальцитола у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.
Прозрачный бесцветный раствор без признаков помутнения и свободный от видимых частиц.
Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения. Неиспользованный остаток препарата во флаконе следует утилизировать.
По 5 флаконов, содержащих 1 мл раствора, в картонном или пластиковом вкладыше, с инструкцией по медицинскому применению, упакованных в картонную коробку.
По рецепту.
Производитель
Выпуск серии:
Эббви С.р.л., С.Р. 148 Понтина КМ 52, СНС-Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа),
04011 Априлиа (ЛТ), Италия
AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina KM 52, SNC-Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia), 04011 Aprilia (LT), Italy.
Владелец регистрационного удостоверения
Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцарская Конфедерация
Нейхофштрассе 23, 6341 Баар, Швейцария
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH (Switzerland)
Neuhofstrasse 23 CH-6341 Baar, Switzerland.