Зетамакс ретард инструкция по применению цена

Дата согласования: 30.03.2009

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

во флаконах пластиковых 1 саше из фольги по 2 г; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакологическое действие

Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.

В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы — Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы — Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы — Ureaplasma urealyticum. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены.

Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев C_max азитромицина в сыворотке и AUC_0–24 после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев. В скобках представлены их стандартные отклонения (СО).

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры азитромицина

^a Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях

^b n=21 для AUC_0–? и Т_1/2

^c C_max, T_max и AUC_0–24 — только в первый день

^d среднее значение (диапазон)

^e общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пак. по 1 г). Средние C_max и AUC_0–t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57 и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард C_max азитромицина достигалась в среднем на 2,5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500–600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя C_max азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC_0–4 — на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя C_max азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC_{0–72 ч} — на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.

В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом объем распределения в равновесном состоянии составляет 31,1 л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.

Таблица 2

Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых^a

^a концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг

^b забор образца через 2–4 ч после приема первой дозы

^c забор образца через 10–12 ч после приема первой дозы

^d режим дозирования — две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч

^e забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг

Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этих локализаций в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (<0,01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г снижаются в несколько фаз с T_1/2 — 59 ч. Длительный T_1/2 считают следствием большого объема распределения. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21–85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1 г азитромицина (4 капс. по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10–80 мл/мин средние C_max и AUC_0–120 были соответственно на 5,1 и 4,2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) C_max и AUC_0–120 были на 61 и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ >10 мл/мин не требуется.

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекция дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.

Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов от легкой до средней степени тяжести:

острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;

внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам;

тяжелая печеночная недостаточность.

Эффективность и безопасность применения препарата Зетамакс ретард у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью:

нарушения функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью);

терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен;

аритмии (возможно удлинение интервала QT и развитие желудочковых аритмий).

Адекватных контролируемых исследований применения препарата при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.

Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие ЛС выделяются с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.

Внутрь, натощак по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды. Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2 г.

Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь.

При приеме препарата Зетамакс ретард однократно в дозе 2 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11,6%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%), головная боль (1,3%) и рвота (1,1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Зетамакс ретард и препаратов сравнения, составляла 17,2% и 9,7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмия¹ (в т.ч. желудочковая тахикардия и гипотония); редко — удлинение интервала QT¹ и экстрасистолия по типу «пируэт»).

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия¹, рвота¹/диарея¹, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит¹, панкреатит¹, редкие случаи изменения цвета языка¹.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит¹, острая почечная недостаточность¹, кандидоз¹.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги¹, головная боль¹, сонливость¹, гиперактивность¹, нервозность¹, ажитация¹ и обмороки¹, агрессивные реакции¹ и тревога¹.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха¹ (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени¹ (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени¹ и печеночной недостаточности¹, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгия¹, отеки¹, ангионевротический отек¹, реакции фоточувствительности¹; редко — серьезные кожные реакции¹ (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия¹ (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения¹, легкая нейтропения¹.

Общие реакции: астения, парестезии¹, утомляемость¹, недомогание¹.

В клинических исследованиях препарата Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% — снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% — лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменение уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

¹ нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена

В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с препаратами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Действие азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведено в табл. 3, а других препаратов на фармакокинетику азитромицина — в табл. 4.

Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное влияние на фармакокинетику препаратов, перечисленных в табл. 3. Хотя взаимодействие препарата Зетамакс ретард с другими препаратами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при применении препарата Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы. В связи с этим коррекция доз препаратов, перечисленных в табл. 3, при их одновременном применении с препаратом Зетамакс ретард не рекомендуется.

Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение C_max и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при применении препарата Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз препарата Зетамакс ретард при его одновременном применении с препаратами, перечисленными в табл. 4, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха.

Азитромицин не оказывал влияния на изменение ПВ при однократном приеме варфарина. Тем не менее, при одновременном применении азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать ПВ. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта.

В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном применении с азитромицином не требуется.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры ЛС, применяемых одновременно с азитромицином

^a капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

^b 90% доверительный интервал не указан

^c средние концентрации рифабутина через 12 ч после приема последней дозы рифабутина составили 60 нг/мл при одновременном применении с азитромицином и 71 нг/мл при одновременном применении с плацебо

Таблица 4

Фармакокинетические параметры азитромицина при одновременном применении с другими ЛС

^a капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

^b 90% доверительный интервал не указан

^c средние концентрации азитромицина через 1 день после приема последней дозы составили 53 нг/мл при одновременном применении с рифабутином в дозе 300 мг/сут и 49 нг/мл при одновременном применении с плацебо

В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже ЛС с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном применении с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже ЛС рекомендуется тщательное наблюдение больных:

— дигоксин — повышение концентрации дигоксина;

— эрготамин и дигидроэрготамин — острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;

— циклоспорин, гексобарбитал и фенитоин (мониторинг концентраций).

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности препарата Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, препарат следует применять только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями. При выборе или модификации антибактериальной терапии следует учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности.

Перед началом лечения следует провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к препарату Зетамакс ретард. Терапия с применением препарата Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При лечении другими макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития аритмий, в частности экстрасистолии по типу «пируэт». У больных с повышенным риском удлинения реполяризации нельзя полностью исключить сходный эффект азитромицина.

В редких случаях у больных, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и редко, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, после ее прекращения у некоторых больных симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более длительном наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с последующим воздействием антигена не установлена.

При появлении любых признаков аллергической реакции больным следует немедленно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции следует назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматического лечения возможно возобновление симптомов аллергии.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи после назначения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной колита, ассоциирующегося с антибиотиками, является токсин Clostridium difficile.

Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, необходимо принять соответствующие меры. В легких случаях обычно достаточно отменить антибактериальный препарат. В среднетяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile.

Если в течение 5 мин после приема препарата у больного развивается рвота, врачу следует рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, т.к. всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5–60 мин после его приема недостаточно, поэтому врачу следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы препарата Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется.

Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Беременность и период кормления грудью
Адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.
Сведений о выведении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выводятся с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.

Способ применения и дозы

Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2,0 г. Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат следует принимать на голодный желудок (по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды).

По 2 г азитромицина в пластиковом флаконе с пластмассовой завинчивающейся пробкой, обеспечивающей защиту от вскрытия детьми, упакованном в саше из фольги. По 1 флакону в саше вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Готовую суспензию следует использовать в течение 12 часов.

Условия хранения
При температуре не выше 30° С.
Готовую суспензию хранить при комнатной температуре (15 — 30° С), не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.Условия отпуска из аптек: по рецепту

Производитель: «Пфайзер Фармасьютикалз ЭлЭлСи», Пуэрто Рико (США)
Юридический адрес: КМ 1.9 роуд 689, Вега Байя, Пуэрто Рико 00693 (США).
Адрес: Представительство «Пфайзер Интернэшнл ЭлЭлСи»:
Москва, 109147, Таганская ул. 21.

Глицерила бегенат, полоксамер 407, сахароза, магния гидроксид (Е528), натрия фосфат безводный (Е339), гидроксипропил целлюлоза (Е463), ксантановая камедь (Е415), кремния диоксид коллоидный (Е551), титана диоксид (Е171), ароматизатор вишневый (№ 11929), ароматизатор банановый (№15223).

.

Порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь: белый или почти белый неоднородный порошок со вкусом вишни и банана.

Порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь является модифицированной лекарственной формой, которая обеспечивает полный курс антибактериальной терапии при однократном приеме препарата внутрь. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что максимальная концентрация в сыворотке крови (С_тах) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в первый день после однократного приема дозы препарата азитромицина в форме порошка для приготовления местности, поэтому желательно иметь локалвнуготафорйацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к экспертам, если резистентность в данной местности выражена настолько, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере, в отношении некоторых видов инфекций вызывает сомнение.

Азитромицин демонстрирует перекрестную резистентность с грамположительными штаммами, резистентными к эритромицину. Как обсуждалось ранее, некоторые изменения рибосом детерминируют развитие перекрестной резистентности к другим классам антибактериальных средств, чьи участки связывания рибосом перекрывают таковые у макролидов: линкозамиды (включая клиндамицин) и стрептограмины В (к которым относится, например, квинупристин из комбинации квинупристин/далфопристин). Снижение со временем чувствительности к макролидам было отмечено в частности у Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, а также наблюдалась у Streptococcus viridans и Streptococcus agalactiae.

Обычно чувствительные к азитромицину микроорганизмы:

Аэробные и факультативные грамположительные бактерии (штаммы, чувствительные к эритромицину): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, другие Р-гемолитические стрептококки (группы С, F, G) и стрептококки группы viridans. Штаммы резистентные к макролидам относительно часто встречаются среди аэробных и факультативных грамположительных бактерий и в частности среди метициллин-резистентных

S. aureus (MRSA) и пенициллин-резистентных S. pneumoniae (PRSP).

Аэробные и факультативные грамотрицательные бактерии: Bordetella pertusis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. и большинство Enterobacteriaceae обладают внутренней резистентностью к азитромицину, несмотря на то, что азитромицин используется для лечения инфекция, вызываемых Salmonella enterica.

Анаэробные бактерии: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. и Prevotella bivia

Другие виды бактерий: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum и Ureaplasma urealyticum.

Условно-патогенные патогенные микроорганизмы, ассоциированные и ВИЧ-инфекцией: MAC* и эукариотические микроорганизмы Pneumocystis jirovecii и Toxoplasma gondii. суспензии с замедленным высвобождением по сравнению с приемом традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.

Абсорбция:

Рецептура порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь составлена таким образом, чтобы обеспечить медленное высвобождение азитромицина в тонком кишечнике.

Относительная биодоступность порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь составляет 83% биодоступности препарата упакованного в саше. С_тах достигается приблизительно на 2,5 часа позже.

Влияние одновременного приема пищи:

При приеме 2 г азитромицина, порошка для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь, у здоровых лиц после употребления пищи с высоким содержанием жира C_max и системное воздействие повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи С_тах повышалась на 119%, а системное воздействие оставалось без изменений.

Результаты клинических испытаний свидетельствуют о том, что порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь лучше переносится, при применении натощак.

Распределение:

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2,0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в тканях, при этом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 31Д л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Антибактериальная активность азитромицина зависит от pH и уменьшается при его снижении. Следовательно, высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью.

Метаболизм:

Большая часть системно распределяемого азитромицина экскретируется в неизмененном виде с желчью. Исследования in vivo и in vitro для оценки метаболизма азитромицина не проводились.

Элиминация:

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь в дозе 2,0 г снижаются в несколько фаз с конечным периодом полувыведения 59 часов. Увеличенный конечный период полувыведения, вероятно, обусловлен большим кажущимся объемом распределения.

Азитромицин выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов   

Лица пожилого возраста

Установлено, что после 5-дневного курса применения препарата у добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC было несколько выше, чем в группе добровольцев молодого возраста (< 40 лет), однако эти данные не были клинически значимыми и поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Дети

При однократном применении 60 мг/кг азитромицина у детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет отмечали высокую вариабельность показателей у каждого пациента. Тем не менее, показатели фармакокинетики (С_тах и AUC) в целом в группе пациентов были сопоставимы или выше, чем у взрослых при применении 2 г препарата Зетамакс.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика азитромицина у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 10 — 80 мл/мин) не изменялась после однократного приема азитромицина с немедленным высвобождением препарата в дозе 1 г. Статистически значимые различия по AUCo-ш (8,8 мг х час/мл по сравнению с 11,7 мг х час/мл), Сщах (1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл) и CLr (2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг) наблюдались в группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А) и умеренной (класс В) степени не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У данных пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса.

Порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь показан для лечения инфекций легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при следующих заболеваниях:

— острый бактериальный синусит у взрослых, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.

— внебольничная пневмония у взрослых и детей в возрасте шести месяцев и старше, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae при возможности проведения пероральной терапии. Применение данного препарата у детей основано на экстраполяции результатов по эффективности у взрослых (см. Применение у особых категорий пациентов).

— обострении хронического бронхита у взрослых, вызванного Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.

— фарингиты/тонзиллиты у взрослых, вызванные Streptococcus pyogenes у пациентов с непереносимостью бета-лактамных антибактериальных средств.

 Гиперчувствительности

Применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным

высвобождением для приема внутрь противопоказано у пациентов с гиперчувствительностью к азитромицину, эритромицину, и любым макролидным или кетолидным антибиотикам, а также к любым вспомогательным ингредиентам, приведенным в разделе 6.1 (Список вспомогательных ингредиентов).

Холестатическая желтуха / дисфункция печени

Применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным

высвобождением для приема внутрь противопоказано пациентам с холестатической желтухой/дисфункцией печени на фоне приема азитромицина в анамнезе.

Репродуктивные исследования на животных проводились в дозах, достигающих концентраций, вызывающих умеренную материнскую токсичность. В данных исследованиях не было обнаружено никаких доказательств отрицательного воздействия азитромицина на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщинах не проводились. Так как репродуктивные исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию, вызываемую при приеме препарата у людей, в период беременности азитромицин может применяться только в случаях острой необходимости.

Были получены данные о том, что азитромицин проникает в грудное молоко, но адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований у кормящих женщин, характеризующих фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко, не проводилось.

Пациентам рекомендуется принимать порошок азитромицина для приготовления-суспензии с замедленным высвобождением для приема или через 2 часа после еды)

Рекомендуемая доза порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь у взрослых составляет 2,0 г однократно.

Дети

Детям в возрасте 6 месяцев и старше порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь следует назначать однократно в дозе 60 мг/кг массы тела. Объем суспензии рассчитывается по следующей схеме: на каждый килограмм массы тела ребенка требуется 2,2 мл суспензии. Для расчета объема суспензии массу тела ребенка в килограммах умножают на 2,2 мл. Детям с массой тела 34 кг и более рекомендуется принимать взрослую дозу препарата (2г).

Безопасность и эффективность применения данного препарата у детей младше 6 месяцев не установлена.

Если в течение 5 мин после приема препарата у пациента разовьется рвота, следует принять вторую дозу препарата или начать дополнительный прием другого антибиотика. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому в данном случае следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более чем 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь не требуется.

Применение у особых категорий пациентов

Применение у лиц пожилого возраста:

У лиц пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии по типу «torsades de pointes» по сравнению с пациентами молодого возраста 

Применение у пациентов с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 10-80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин) 

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью:

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени может использоваться доза препарата аналогичная дозе, принимаемой пациентами с нормальной функцией печени 

Инструкция по приготовлению, обращению и удалению суспензии

Во флакон наливают 60 мл воды и закрывают крышечкой. Перед употреблением хорошо взбалтывают. Не замораживают. Готовую суспензию следует использовать в течение 12 часов.

Для дозирования препарата у детей с массой тела менее 34 кг рекомендуется использовать дозатор. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Нарушения со стороны нервной системы: парестезия, головокружение, дисгевзия  

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, нарушение слуха Нарушения со стороны сердиа: сердцебиение Нарушения со стороны сосудов: приливы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ, носовое кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит, дисфагия, вздутие живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, язвенный стоматит, гиперсекреция слюны, метеоризм

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, крапивница, сыпь, дерматит, сухость кожи, гипергидроз

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеоартрит, миалгия, боль в поясничной области, боль в области шеи

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: дизурия, боль в области почки

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: метроррагия, тестикулярные нарушения

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди, отёк, отек лица, периферический отек, астения, болевые ощущения, повышение температуры, дискомфорт

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланиновой аминотрансферазы

Травмы, интоксикаиии и осложнения манипуляиий: постпроцедурные осложнения Отклонения в лабораторных анализах:

В клинических исследованиях с приемом азитромицина, порошка для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь, у пациентов с нормальными исходными показателями были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения в лабораторных анализах (вне зависимости от связи с препаратом):

-с частотой возникновения > 1%: повышение уровня базофилов, эозинофилов, моноцитов и нейтрофилов; снижение уровня бикарбонатов; аномальные лимфоциты

— с частотой возникновения < 1%: повышение уровня аланиновой аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, бикарбонатов, билирубина, мочевины, хлоридов, креатинина, глюкозы и тромбоцитов; снижение гематокрита; патологический уровень калия, натрия и лейкоцитов

В тех случаях, когда были известны результаты повторных обследований, изменения в лабораторных анализах носили обратимый характер.

Опыт применения азитромицина показывает, что нежелательные проявления, сопровождающие применение доз, превышающих рекомендуемые, схожи с таковыми, наблюдаемыми при нормальных дозах. В случае передозировки, при необходимости рекомендуется проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Антациды: В фармакокинетических исследованиях, производивших оценку одновременного применения антицидного лекарственного средства с азитромицином, никакого влияния на общую биодоступность выявлено не было, хотя максимальные концентрации в сыворотке крови снизились приблизительно на 25%. У пациентов, принимающих антацидные лекарственные средства и азитромицин, не рекомендуется одновременный этих прием препаратов. Одновременное применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь с ко-магалдроксом в дозе 20 мг однократно (алюминия гидроксид и магния гидроксид) не оказывало влияния на скорость и степень абсорбции азитромицина.

Цетиризин: У здоровых волонтеров одновременное применение азитромицина в течение 5 дней с цетиризином в дозе 20 мг не приводило к фармакокинетическому взаимодействию или значительному изменению интервала QT в равновесном состоянии.

Диданозин (Дидеоксиинозин): Одновременное применение азитромицина в дозе 1200 мг/день с диданозином в дозе 400 мг/день у шести ВИЧ-положительных пациентов не оказывало влияния на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Дигоксин: По имеющимся данным одновременный прием макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксином) приводил к повышению уровней субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном назначении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, например дигоксина, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови. Во время совместного применения препаратов и после прекращения приема азитромицина рекомендуется осуществлять клинический мониторинг и контроль уровня дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин: Однократный прием азитромицина в дозе 1000 мг и многократный прием азитромицина в дозе 1200 мг или 600 мг оказывал незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина или его глюкуронового метаболита. Однако применение азитромицина увеличивало концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в периферических мононуклеарных клетках крови. Клиническая значимость этого явления неясна, но вполне вероятно, что данный факт может иметь благоприятные последствия для пациентов.

Индинавир: Одновременное применение азитромицина в дозе 1200 мг однократно не-оказывало статистически значимого влияния на фармакокинетику индинавира при приеме в дозе 800 мг три раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон: В исследовании фармакокинетического взаимодействия на здоровых добровольцах азитромицин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам: У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг/день в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики разовой дозы 15 мг мидазолама.

Нельфинавир: Совместный прием азитромицина (1200 мг) и нельфинавира в равновесном состоянии (750 мг три раза в день) приводил к повышению концентрации азитромицина в плазме крови. Клинически значимых нежелательных проявлений выявлено не было и коррекция дозы не требуется.

Рифабутин: Одновременное применение рифабутина и азитромицина не оказывало влияния на концентрацию обоих лекарственных средств в сыворотке крови.

У пациентов, одновременно получавших азитромицин и рифабутин, наблюдалось развитие нейтропении. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинная связь с применением комбинации с азитромицином не была установлена 

Силденафил  У здоровых добровольцев-мужчин доказательств влияния азитромицина (500 мг в день в течение 3-х дней) на AUC и С_тах силденафила или его основного циркулирующего метаболита выявлено не было.

Терфенадин: Фармакокинетические исследования не выявили признаков взаимодействия азитромицина и терфенадина. Были зарегистрированы редкие случаи, в которых нельзя было полностью исключить возможность данного взаимодействия; однако конкретных доказательств того, что это взаимодействие имело место, не было.

Теофиллин: Доказательств клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицинина и теофиллина у здоровых добровольцев получено не было.

Триазолам: У 14 здоровых добровольцев, одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг в первый день и 250 мг во второй день и триазолама в дозе 0,125 мг во второй день не оказывало влияния ни на один из показателей фармакокинетики триазолама по сравнению с приемом триазолама и плацебо.

Триметоприм/Сульфаметоксазол: Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином в дозе 1200 мг на седьмой день не оказывало существенного влияния на максимальные концентрации, общее воздействие или экскрецию с мочой как триметоприма, так и сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови были аналогичны концентрациям, отмечаемым в других исследованиях.

 Гиперчувствительность

В редких случаях у пациентов, получавших эритромицин и другие макролидные антибиотики, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилактический шок (редко имелись случаи с летальным исходом), а также кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (которые в редких случаях приводили к летальному исходу). Некоторые из данных реакций на азитромицин носили рецидивирующий характер, хотя пациенты не получали азитромицин и требовали длительного периода наблюдения и лечения.

В случае развития аллергических реакций следует прекратить прием препарата и начать проведение соответствующего лечения. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергии.

Гепатотоксичность

Так как основным путем элиминации азитромицина является печень, применение азитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, должно проводиться с осторожностью.

Описаны случаи нарушения функции печени, гепатита, холестатической желтухи, некроза печени и печеночной недостаточности, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Прием азитромицина следует немедленно прекратить при появлении симптомов гепатита.

Производные алкалоидов спорыньи

У пациентов, получавших производные спорыньи, наблюдалось развитие эрготизма при одновременном применении некоторых макролидных антибиотиков. Конкретных данных, касающихся возможного взаимодействия между спорыньей и азитромицин ом, нет. Тем не менее, в связи с теоретической возможностью развития эрготизма не следует одновременно назначать производные спорыньи и азитромицин.

Как и при приеме других антибиотиков, рекомендуется наблюдение; нап предмет^развития симптомов суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микроф лоры, включая (грибки.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении практически всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о случаях диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть течения которой может варьировать от легкой диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстого кишечника, что ведет к избыточному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Гипертоксин- продуцирующие штаммы С. difficile ведут к увеличению заболеваемости и смертности, поскольку они могут быть резистентны к антибактериальной терапии и могут потребовать проведения колонэктомия. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез у пациентов, поскольку сообщалось о случаях развития CDAD через 2 месяца после приема антибактериальных средств.

Обострение симптомов или появление эпизодов миастении гравис отмечалось во время приема азитромицина.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системного воздействия азитромицина на 33%

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия

Нарушения психики: агрессивная реакция, нервозность, возбуждение и чувство тревоги

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, судороги, головная боль, гиперактивность, гипестезия, парестезии, сонливость и обморок.

Были зарегистрированы немногочисленные сообщения об искажении восприятия вкуса/запаха и /или потере.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: глухота, шум в ушах, нарушение слуха, головокружение

Нарушения со стороны сердца: были зарегистрированы случаи сердцебиения и аритмий, включая желудочковую тахикардию. Были зарегистрированы немногочисленные сообщения об удлинении интервала QT и torsades de pointes.

Нарушения со стороны сосудов: гипотензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота/диарея (редко приводившая к дегидратации), диспепсия, запор, псевдомембранозный колит, панкреатит и редкие случаи изменения цвета языка

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

были зарегистрированы случаи гепатита и холестатической желтухи, а также редкие случаи гепатонекроза и печеночной недостаточности, закончившихся летальным исходом

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические реакции, включая зуд, сыпь, фоточувствительность, отек, крапивница и аншоневротический отек. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных кожных реакций, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, усталость, дискомфорт

Порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь. По 2 г азитромицина в пластиковом флаконе (полиэтилен высокой плотности/полипропилен) с пластмассовой завинчивающейся пробкой, обеспечивающей защиту от вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 30° С.

Готовую суспензию хранить при комнатной температуре (15-30° С), не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Готовую суспензию следует использовать в течение 12 часов.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек по рецепту