Зидовудин для кошек инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Зидовудин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Зидовудин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Зидовудин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Зидовудин

3´-азидо-3´-дезокситимидин

—

ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противовирусное.

Зидовудин, ранее называвшийся азидотимидином, является аналогом пиримидинового нуклеозида, активного против ВИЧ-1.

Зидовудин представляет собой кристаллическое твердое соединение без запаха, от белого до бежевого цвета, с молекулярной массой 267,24 и растворимостью в воде, равной 20,1 мг/мл при 25°C. Молекулярная формула зидовудина — C₁₀H₁₃N₅O₄.

Механизм действия

Зидовудин является антиретровирусным ЛС. Зидовудин — синтетический аналог нуклеозида. Внутриклеточно зидовудин фосфорилируется до своего активного 5′-трифосфатного метаболита, зидовудинтрифосфата (zidovudine triphosphate — ZDV-TP). Основным механизмом действия ZDV-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) посредством обрыва цепи ДНК после включения в нее аналога нуклеотида. ZDV-TP является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α- и γ- и, как сообщается, встраивается в ДНК клеток в культуре.

Противовирусная активность

Противовирусную активность зидовудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежевыделенные лимфоциты периферической крови человека. Значения EC₅₀ (полумаксимальная эффективная концентрация) и EC₉₀ для зидовудина составляли от 0,01 до 0,49 мкМ (1 мкМ=0,27 мкг/мл) и от 0,1 до 9 мкМ соответственно. ВИЧ-1 от субъектов, ранее не получавших терапию, без аминокислотных замен, связанных с резистентностью, дал средние значения ЕС 0,011 мкМ (от 0,005 до 0,110 мкМ) по данным Virco (n=92 исходных образцов) и 0,0017 мкМ (от 0,006 до 0,0340 мкМ) по данным биотехнологической лаборатории Monogram Biosciences (n=135 исходных образцов). Значения EC₅₀ зидовудина в отношении различных подтипов ВИЧ-1 (A–G) варьировали от 0,00018 до 0,02 мкМ, а в отношении изолятов ВИЧ-2 — от 0,00049 до 0,004 мкМ. Зидовудин не проявлял антагонистического действия по отношению к тестируемым анти-ВИЧ ЛС, за исключением ставудина, антагонизм которого с зидовудином был продемонстрирован в клеточной культуре. Было обнаружено, что рибавирин ингибирует фосфорилирование зидовудина в клеточной культуре.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину были выявлены в культуре клеток, а также выделены у пациентов, принимавших зидовудин. Генотипический анализ изолятов, выявленых в клеточной культуре и выделенных у пациентов, принимавших зидовудин, показал наличие мутаций с заменами аналогами тимидина (thymidine analog mutation — ТАМ) в ОТ ВИЧ-1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y или F и K219E/R/H/ Q/N/Q), которые характеризуются устойчивостью к зидовудину. В целом более высокие уровни устойчивости были связаны с большим количеством замен. У некоторых пациентов, изначально имевших резистентный к зидовудину вирус, фенотипическая чувствительность к зидовудину восстанавливалась через 12 нед лечения ламивудином и зидовудином.

Перекрестная резистентность

Среди НИОТ наблюдается перекрестная резистентность. Замены ТАМ отбираются зидовудином и имеют перекрестную устойчивость к абакавиру, диданозину, ставудину и тенофовиру.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

После в/в введения зидовудина дозозависимая кинетика наблюдалась в диапазоне от 1 до 5 мг/кг. Средние C_max и C_min зидовудина в сыворотке крови в равновесном состоянии при дозе 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 1,1 и 0,1 мкг/мл соответственно.

У взрослых пациентов после перорального применения зидовудин быстро всасывается и быстро распределяется, при этом C_max в сыворотке крови достигается через 0,5–1,5 ч. AUC была эквивалентной при приеме зидовудина в виде таблеток или раствора для приема внутрь при сравнении с капсулами зидовудина. Фармакокинетические свойства зидовудина у взрослых субъектов натощак представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры зидовудина у взрослых пациентов

¹СО — стандартное отконение.

²Медиана (диапазон) для 50 парных образцов, взятых через 1–8 ч после последней дозы у пациентов, получающих хроническую терапию.

³Приблизительный диапазон.

Распределение

Кажущийся V_d зидовудина составляет (1,6±0,6) л/кг (таблица 1), а связывание с белками плазмы низкое (менее 38%).

Метаболизм и выведение

Зидовудин в основном выводится путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом зидовудина является ZDV-TP. AUC ZDV-TP примерно в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. Выведение зидовудина и ZDV-TP с мочой составляет 14 и 74% соответственно от дозы после перорального применения и 18 и 60% соответственно после в/в введения. Второй метаболит, 3′-амино-3′-дезокситимидин (3′-amino-3′-deoxythymidine — АМТ), был идентифицирован в плазме после однократного в/в введения зидовудина. AUC AMT составляла одну пятую от AUC зидовудина. Фармакокинетика зидовудина не зависела от дозы при приеме внутрь от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.

Влияние пищи на абсорбцию

Зидовудин можно применять независимо от приема пищи. AUC зидовудина была одинаковой при приеме однократной дозы этого ДВ одновременно с пищей.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс зидовудина при почечной недостаточности снижался, что приводило к увеличению T_1/2 зидовудина и ZDV-TP и AUC у пациентов с нарушением функции почек (n=14) после однократного перорального приема 200 мг (таблица 2). Плазменные концентрации АМТ не определялись. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с Cl креатинина ≥15 мл/мин.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры зидовудина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью¹

¹Данные представлены как среднее значение±СО.

Гемодиализ и перитонеальный диализ. Фармакокинетику и переносимость зидовудина оценивали в ходе исследования его многократных доз у пациентов, находящихся на гемодиализе (n=5) или перитонеальном диализе (n=6), получавших пероральные дозы до 200 мг 5 раз в сутки в течение 8 нед. Ежедневные дозы 500 мг или менее хорошо переносились, несмотря на значительно повышенные концентрации ZDV-TP в плазме крови. Кажущийся пероральный клиренс зидовудина составляет примерно 50% от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывали незначительное влияние на выведение зидовудина, в то время как выведение ZDV-TP усиливалось. Рекомендуется коррекция дозы для пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Данные о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетику зидовудина ограничены. Тем не менее зидовудин выводится в основном путем печеночного метаболизма, и, по-видимому, у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс зидовудина снижается, а концентрация в плазме крови увеличивается. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции печени или циррозом печени (см. «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Фармакокинетику зидовудина оценивали у детей, инфицированных ВИЧ-1 (таблица 3).

Пациенты в возрасте от 3 мес до 12 лет. В целом фармакокинетика зидовудина у детей старше 3 мес аналогична таковой у взрослых пациентов. Пропорциональное увеличение концентрации зидовудина в плазме наблюдалось после приема раствора зидовудина для перорального применения в дозе от 90 до 240 мг/м² каждые 6 ч. Биодоступность, конечный Т_1/2 и клиренс зидовудина после его приема внутрь были сопоставимы со значениями для взрослых пациентов. Как и у взрослых, основным путем выведения зидовудина у детей был его метаболизм до ZDV-TP. После в/в введения около 29% дозы зидовудина выводилось с мочой в неизмененном виде, а около 45% дозы — в виде ZDV-TP (см. «Способ применения и дозы») .

Пациенты в возрасте менее 3 мес. Фармакокинетику зидовудина оценивали у детей в возрасте от рождения до 3 мес жизни. Элиминация зидовудина определялась сразу после рождения у 8 новорожденных, подвергшихся воздействию зидовудина в период внутриутробного развития. Т_1/2 составил (13±5,8) ч. У новорожденных в возрасте до 14 дней биодоступность была выше, общий клиренс был медленнее, а Т_1/2 был больше, чем у детей старше 14 дней. Рекомендации по дозировке для новорожденных — см. «Способ применения и дозы».

Таблица 3

Фармакокинетические параметры зидовудина у детей¹

¹Данные представлены как среднее значение±стандартное отклонение, если не указано иное.

²Медиана (диапазон).

³ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.

Беременные женщины

Фармакокинетика зидовудина изучалась в ходе исследования I фазы с участием 8 женщин в последнем триместре беременности. Фармакокинетика зидовудина у беременных и небеременных взрослых пациенток была аналогична. В соответствии с пассивной передачей зидовудина через плаценту, концентрация зидовудина в неонатальной плазме при рождении была практически равна таковой в материнской плазме крови при родах.

Хотя данные ограничены, поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных не влияла на фармакокинетику зидовудина.

Гериатрические пациенты

Фармакокинетика зидовудина у лиц старше 65 лет не изучалась.

Пациенты мужского и женского пола

Фармакокинетическое исследование с участием здоровых мужчин (n=12) и женщин (n=12) не выявило половых различий в AUC зидовудина при однократном приеме зидовудина в виде таблеток в дозе 300 мг.

Зидовудин, НИОТ, показан в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции ВИЧ-1.

Зидовудин показан для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду (см. «Способ применения и дозы») на приведенных ниже этапах.

1. Дородовая терапия ВИЧ-1-инфицированных матерей.

2. Интранатальная терапия ВИЧ-1-инфицированных матерей.

3. Послеродовая терапия новорожденного, подвергшегося воздействию ВИЧ-1.

Перед началом приема зидовудина беременными женщинами (для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду) следует учитывать следующие факторы:

— в большинстве случаев зидовудин для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными ЛС;

— профилактика передачи ВИЧ-1 у женщин, принимавших зидовудин в течение длительного периода до беременности, не оценивалась;

— поскольку плод наиболее восприимчив к потенциальному тератогенному действию ЛС в течение первых 10 нед беременности, а риски терапии зидовудином в этот период полностью неизвестны, женщины в первом триместре беременности, которым не требуется немедленное начало антиретровирусной терапии, могут рассмотреть возможность отсрочки применения зидовудина; данное показание основано на использовании этого ДВ после 14 нед беременности.

Беременность

Реестр беременных

В США существует Реестр антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry — APR), в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в т.ч. зидовудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать своих пациенток в APR.

Обзор рисков

Доступные данные из APR не показывают различий в количестве случаев развития врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой развития врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов Атланты (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program — MACDP) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает данные о женщинах и младенцах ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15 до 20%. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Сообщалось о гиперлактатемии, которая может быть связана с митохондриальной дисфункцией, у детей раннего возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Эти события были преходящими и бессимптомными в большинстве случаев. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).

В исследовании репродукции у животных пероральное введение зидовудина самкам крыс до спаривания и на протяжении всей беременности приводило к эмбриотоксичности в дозах, которые вызывали системное воздействие (AUC) примерно в 33 раза выше, чем воздействие в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась после перорального введения зидовудина беременным крысам во время органогенеза в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Пероральное введение зидовудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриотоксичности в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 108 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась при дозах, вызывающих системное воздействие (AUC) примерно в 23 раза выше, чем воздействие при рекомендуемой клинической дозе (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).

Результаты

Результаты, полученные при проведении исследований применения зидовудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 13000 случаев применения зидовудина во время беременности, закончившейся живорождением (в т.ч. более 4000 случаев применения в первом триместре), не было никакой разницы между количеством случаев врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP. Распространенность врожденных дефектов у живорожденных составила 3,2% (95% ДИ: от 2,7 до 3,8%) после применения зидовудинсодержащих схем в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,2%) после второго/третьего триместра применения зидовудинсодержащих схем.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Лечение зидовудином во время беременности снизило уровень передачи ВИЧ-1 от матери к плоду с 24,9% для детей, матери которых получали плацебо, до 7,8% для детей, матери которых принимали зидовудин. Различий в нежелательных явлениях, связанных с беременностью, между группами лечения не было. Из 363 обследованных новорожденных врожденные аномалии встречались с одинаковой частотой у новорожденных, матери которых применяли зидовудин или плацебо. Наблюдаемые аномалии включали проблемы в эмбриогенезе (до 14 нед беременности) или были обнаружены на УЗИ до или сразу после начала приема исследуемого ЛС.

Было показано, что зидовудин проникает через плаценту, и концентрации в неонатальной плазме крови при рождении были практически равны таковым в материнской плазме крови при родах (см. «Фармакология»). Имеются сообщения о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которое может быть связано с митохондриальной дисфункцией, у новорожденных и младенцев, подвергавшихся внутриутробному или перинатальному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестна.

Результаты, полученные в исследованиях у животных. Применение зидовудина у беременных крыс (50, 150 или 450 мг/кг в день, начиная с 26-го дня до спаривания и до 21-го дня после рождения) показало увеличение резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC), примерно в 33 раза превышающую экспозицию при рекомендуемой суточной дозе для человека (300 мг два раза в день). Однако в исследовании при пероральном применении зидовудина при развитии эмбриона/плода у крыс (при дозах 125, 250 или 500 мг/кг в день с 6-го по 15-й дни беременности) не наблюдалось резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз более высокую, чем при рекомендуемой суточной дозе для человека. При пероральном применении зидовудина исследование эмбрионально-плодового развития у кроликов (при дозе 75, 150 или 500 мг/кг в сутки на 6–18 день беременности) показало усиление резорбции плода при дозе 500 мг/кг в сутки, что приводило к системной экспозиции (AUC), примерно в 108 раз более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека; однако не было отмечено резорбции плода при дозах до 150 мг/кг в сутки, что соответствует системной экспозиции (AUC), примерно в 23 раза более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека. Эти пероральные исследования развития эмбриона и плода у крыс и кроликов не выявили признаков пороков развития плода при применении зидовудина. В другом исследовании токсичности беременные крысы (при дозе 3000 мг/кг в день с 6 по 15 день беременности) показали выраженную материнскую токсичность и повышенную частоту пороков развития плода при экспозиции, превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека более чем в 300 раз на основе AUC. Однако при дозах до 600 мг/кг/сут признаков пороков развития плода не наблюдалось.

Кормление грудью

Обзор рисков

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить своих детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Зидовудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии зидовудина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии этого ДВ на выработку молока. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных младенцев) и побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери советуют не кормить грудью, если она принимает зидовудин.

Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:

— гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию (см. «Меры предосторожности»);

— симптоматическая миопатия (см. «Меры предосторожности»);

— лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

— печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые пациенты

Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.

В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.

Таблица 6

Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019)

¹Не является статистически значимо отличным от плацебо.

В дополнение к побочным реакциям, перечисленным в таблице 6, побочные реакции, наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001 и NUCB3002), включали спазмы в животе, боль в животе, артралгию, озноб, диспепсию, утомляемость, бессонницу, скелетно-мышечную боль, миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.

Таблица 7

Частота отдельных (степени 3–4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019)

Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2–4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.

Педиатрические пациенты

Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.

Исследование ACTG 300

Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования, возникающие у педиатрических пациентов с частотой, превышающей или равной 5%, во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов, ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.

Таблица 8

Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300

Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.

Таблица 9

Частота отдельных (степени 3–4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300

В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м² каждые 6 ч, сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того, побочными реакциями, о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях, были застойная сердечная недостаточность, снижение рефлексов, аномалии ЭКГ, отеки, гематурия, дилатация левого желудочка, нервозность/раздражительность и потеря веса.

Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток, инфицированных ВИЧ-1, и их новорожденных, проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду, раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным, начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).

Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.

Данные постмаркетинговых исследований

Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Со стороны организма в целом: боль в спине, боль в груди, гриппоподобный синдром, генерализованная боль, перераспределение/накопление жира в организме, реакции сенсибилизации, включая анафилаксию и ангионевротический отек, васкулит (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ССС: кардиомиопатия, синкопе.

Со стороны органа зрения: макулярный отек, амблиопия.

Со стороны ЖКТ: запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.

Со стороны системы крови: апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения с гипоплазией костного мозга, чистая эритроцитарная аплазия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности КФК, повышение активности ЛДГ, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, лактат-ацидоз, панкреатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.

Со стороны ЦНС: тревожность, спутанность сознания, депрессия, головокружение, светобоязнь, мания, парестезии, судороги, сонливость, головокружение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны респираторной системы: одышка, ринит, синусит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: изменения пигментации кожи и ногтей, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, потливость, крапивница.

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.

Антиретровирусные ЛС

Ставудин

Следует избегать одновременного применения зидовудина и ставудина, поскольку in vitro было выявлено антагонистическое взаимодействие.

Аналоги нуклеозидов, влияющие на репликацию ДНК

Некоторые аналоги нуклеозидов, влияющие на репликацию ДНК, такие как рибавирин, противодействуют противовирусной активности зидовудина против ВИЧ-1 in vitro; следует избегать одновременного применения таких ЛС.

Доксорубицин

Следует избегать одновременного применения зидовудина с доксорубицином, поскольку антагонистическое взаимодействие было продемонстрировано in vitro.

Гематотоксичные, цитотоксические и подавляющие костномозговое кроветворение ЛС

Одновременное применение ганцикловира, альфа-интерферона, рибавирина и других ЛС, подавляющих костномозговое кроветворение, или цитотоксических ЛС может повышать гематологическую токсичность зидовудина.

Исследования взаимодействия с зидовудином

Таблица 10

Влияние одновременно принимаемых ЛС на AUC зидовудина

↑ — увеличение; ↓ — снижение; ↔ — без существенных изменений.

¹Расчетный диапазон различия в процентах.

Фенитоин

Сообщалось, что концентрации фенитоина в плазме крови были низкими у некоторых пациентов, принимавших зидовудин, в то время как в одном случае был зарегистрирован высокий уровень фенитоина. Однако в исследовании фармакокинетического взаимодействия, в котором 12 ВИЧ-1-положительных добровольцев получали однократно 300 мг фенитоина отдельно и при равновесной концентрации зидовудина в плазме крови (одновременный прием добровольцами зидовудина в дозе по 200 мг каждые 4 ч), не наблюдалось изменений в фармакокинетике фенитоина. Хотя это исследование и не было разработано специально для оптимальной оценки влияния фенитоина на кинетику зидовудина, при приеме фенитоина наблюдалось 30% снижение клиренса зидовудина при его одновременном пероральном применении.

Рибавирин

Данные исследований in vitro показывают, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако при применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) не наблюдалось фармакокинетическое (например концентрация в плазме крови или внутриклеточная концентрация трифосфорилированного активного метаболита) или фармакодинамическое (например потеря подавления вирусов ВИЧ-1/вирус гепатита С (ВИЧ-1/ВГС) взаимодействие, или зидовудин (n=6) вводили совместно в рамках схемы приема нескольких ЛС пациентам с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: сообщалось об острой передозировке зидовудина (до 50 г) у детей и взрослых. Никаких специфических симптомов или признаков после острой передозировки зидовудином выявлено не было, кроме тех, которые перечислены как побочные действия, такие как утомляемость, головная боль, рвота и редкие сообщения о гематологических нарушениях.

Лечение: пациенты выздоравливали без необратимых последствий. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, в то время как выведение его основного метаболита, 3′-азидо-3′-дезокси-5′-O-α-D-глюкопирануронилтимидина усиливают. В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию.

Внутрь.

Зидовудин применяется:

— в виде капсул для приема внутрь, содержащих по 100 мг этого ДВ;

— в виде сиропа (декстроза) для приема внутрь, содержащего по 10 мг этого ДВ в 1 мл;

— в виде раствора (вода для инъекций) для в/в вливания, содержащего по 10 мг этого ДВ в 1 мл.

Взрослые — лечение ВИЧ-1-инфекции

Пероральное дозирование

Рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 300 мг два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными ЛС.

В/в дозирование

Рекомендуемая в/в доза составляет 1 мг/кг с постоянной скоростью введения в течение 1 ч каждые 4 ч. Пациентам следует вводить зидовудин в виде инъекций только до тех пор, пока не будет назначена пероральная терапия.

Педиатрические пациенты (в возрасте от 4 нед до 18 лет)

Медицинские работники должны уделять особое внимание точному расчету дозы зидовудина и инструкциям по дозированию, чтобы свести к минимуму риск ошибок дозирования этого ДВ.

Врачи должны рассчитать соответствующую дозу зидовудина для каждого ребенка на основе массы тела (кг) и не должны превышать рекомендуемую дозу для взрослых.

Перед назначением зидовудина в виде капсул детям следует оценить способность ребенка глотать капсулы. Если ребенок не может проглотить капсулу, следует назначить сироп зидовудина для приема внутрь.

Рекомендуемая пероральная доза зидовудина для детей в возрасте от 4 нед до 18 лет и с массой тела не менее 4 кг представлена в таблице 4. Сироп зидовудина для приема внутрь следует применять для обеспечения точной дозировки, когда применение этого ДВ в виде капсул невозможно.

Таблица 4

Рекомендуемая доза зидовудина для перорального применения у детей

В качестве альтернативы дозировка зидовудина может основываться на площади поверхности тела (ППТ) для каждого ребенка. Рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 480 мг/м² в день в несколько приемов (240 мг/м² два раза в день или 160 мг/м² три раза в день). В некоторых случаях доза, рассчитанная в мг на кг, не будет такой же, как доза, рассчитанная по ППТ.

Профилактика передачи ВИЧ-1 от матери к плоду

Ниже — рекомендуемый режим дозирования для беременных женщин (срок беременности более 14 нед) и новорожденных.

Дозирование для матерей

По 100 мг зидовудина перорально 5 раз в день до начала родов. Во время родов и сразу после родов зидовудин следует вводить в/в в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей непрерывной в/в инфузией в дозе 1 мг/кг в час до пережатия пуповины.

Дозирование для новорожденных

Следует вводить дозу для новорожденных перорально в течение 12 ч после рождения и продолжать в течение 6 нед. Новорожденным, которые не могут получить пероральную дозу, можно вводить зидовудин в/в. См. таблицу 5 о рекомендациях по дозированию зидовудина.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы зидовудина для новорожденных

Используйте пипетку соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл, чтобы обеспечить точную дозировку раствора для перорального применения у новорожденных.

Пациенты с тяжелой анемией и/или нейтропенией

Выраженная анемия (концентрация в крови Hb менее 7,5 г/дл или ее снижение более чем на 25% от исходного уровня) и/или выраженная нейтропения (количество гранулоцитов менее 750 клеток/мм³ или снижение их числа более чем на 50% от исходного уровня) может потребовать прекращения применения ЛС до тех пор, пока не появятся явные признаки восстановления костного мозга (см. «Меры предосторожности»). У пациентов, которых развилась выраженная анемия, отмена применения зидовудина необязательно устраняет необходимость в переливании крови. Если восстановление костного мозга происходит после прекращения применения ЛС, возобновление его применения может быть целесообразным с использованием дополнительных мер, таких как применение эпоэтина альфа в рекомендуемых дозах, в зависимости от гематологических показателей, таких как уровень эритропоэтина в сыворотке, и переносимости пациентом.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, или с Cl креатинина по Кокрофту-Голту менее 15 мл/мин, рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6–8 ч. В/в режим дозирования, эквивалентный пероральному введению 100 мг каждые 6–8 ч, составляет примерно 1 мг/кг каждые 6–8 ч (см. «Фармакология», Особые группы пациентов).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции или циррозом печени. Рекомендуется частый мониторинг гематологической токсичности (см. «Фармакология», Особые группы пациентов) .

Гематологическая токсичность/супрессия костного мозга (подавление костномозгового кровообращения)

Зидовудин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, о чем свидетельствует число гранулоцитов в крови менее 1000 клеток/мм³ или Hb менее 9,5 г/дл. Гематологическая токсичность, по-видимому, связана с резервом костного мозга до лечения, а также с дозой и продолжительностью терапии. У пациентов с прогрессирующим симптоматическим заболеванием ВИЧ-1 анемия и нейтропения были наиболее значительными наблюдаемыми нежелательными явлениями. У пациентов с гематологической токсичностью снижение уровня Hb может произойти уже через 2–4 нед, а нейтропения обычно возникает через 6–8 нед. Имеются сообщения о панцитопении, связанной с применением зидовудина, которая в большинстве случаев была обратимой после отмены этого ДВ. Однако во многих случаях во время лечения зидовудином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС возникала значительная анемия, требующая коррекции дозы, отмены зидовуина и/или переливания крови.

Настоятельно рекомендуется проводить часто анализ крови для выявления тяжелой анемии или нейтропении у пациентов с плохим резервом костного мозга, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-1, получающих лечение зидовудином. Для ВИЧ-инфицированных лиц и пациентов с бессимптомным или ранним заболеванием ВИЧ-1 рекомендуются периодически исследовать кровь. Если развивается анемия или нейтропения, может потребоваться прерывание терапии зидовудином (см. «Способ применения и дозы»).

Миопатия

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, сходными с таковыми при ВИЧ-1, связаны с длительным применением зидовудина.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, включая зидовудин, сообщалось о лактат-ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом. Большинство этих случаев наблюдались у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов. Лечение зидовудином следует приостановить у любого пациента при наличии клинических и/или лабораторных показателей, свидетельствующих о лактат-ацидозе и/или выраженной гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз.

Применение зидовудина в схемах терапии на основе интерферона и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС

Исследования in vitro показали, что рибавирин может уменьшать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как зидовудин. Хотя признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/ВГС) не наблюдалось при одновременном применении рибавирина с зидовудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Фармакология»), сообщалось об обострении анемии вследствие добавления к терапии рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в установленной комбинированной терапии ВИЧ-1/ВГС, особенно у пациентов с анемией, вызванной в анамнезе зидовудином.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС, получавших комбинированную антиретровирусную терапию для лечения ВИЧ-1 и интерферон льфа с рибавирином или без него, наблюдались случаи декомпенсации функции печени (некоторые со смертельным исходом). Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином или без него и зидовудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет связанных с лечением токсических эффектов, особенно печеночной декомпенсации, нейтропении и анемии.

Прекращение применения зидовудина следует рассматривать как целесообразное с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмена интерферона альфа, рибавирина или того и другого также следует рассмотреть, если наблюдается усиления клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, по шкале Чайлд-Пью выше 6 баллов). См. полную информацию о назначении интерферона и рибавирина.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая зидовудин. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом иммунной системы может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Сообщалось также, что аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают на фоне восстановления иммунитета; однако время до начала заболевания более вариабельно и болезнь может развиться через много месяцев после начала лечения.

Липоатрофия

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Эта потеря жира, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах, может быть лишь частично обратимой, и улучшение состояния пациента может занять от нескольких месяцев до нескольких лет после перехода на режим лечения, не содержащий зидовудин. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие признаков липоатрофии во время терапии зидовудином и другими ЛС, содержащими зидовудин, и, если возможно, терапию следует перевести на альтернативный режим при подозрении на липоатрофию.

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии

Зидовудин изучали у детей, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте не менее 6 нед, у которых были симптомы, связанные с ВИЧ-1, или отсутствовали симптомы, сопровождающиеся аномальными лабораторными показателями, указывающими на значительную иммуносупрессию, связанную с ВИЧ-1. Зидовудин также изучался у новорожденных, подвергшихся перинатальному воздействию ВИЧ-1 (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»).

Применение в гериатрии

Клинические исследования зидовудина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от таковых у более молодых субъектов. Другие сообщения о клинических исследованиях не выявили различий в реакции между пожилыми и более молодыми пациентами. В общем, выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию.

Почечная недостаточность

Зидовудин и его глюкуронидный метаболит (образующийся в печени) выводятся из организма преимущественно почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Зидовудин в основном элиминирует путем метаболизма в печени, а концентрации зидовудина, по-видимому, повышаются у пациентов с нарушением функции печени, что может увеличить риск развития гематологической токсичности. Рекомендуется частый мониторинг состояния пациента для выявления развития гематологической токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции печени или циррозом печени (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит зидовудина 100 мг или 250 мг

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, содержащие порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А F01.

Фармакологические.

Зидовудин — противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Селективно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиноснои ДНК. Имеет структурное сходство с тимидина-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т 4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекции.

Способность зидовудина ингибировать обратной транскриптазы ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразы человека.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для подавления ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте, биодоступность составляет 60-70%. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг / кг каждые 4:00 составляет 1,9 мкг / л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови — 0,5-1,5 часа. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет примерно 24% концентрации в плазме крови. Проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38% препарата. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой основной метаболит — 5-глюкуронилазидотимидин, выводится почками и не проявляет противовирусную активность. Выводится зидовудин почками в неизмененном виде — 30%, в виде глюкуронидов — 50-80%.

Период полувыведения зидовудина из сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек — примерно 1:00; при нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) — 1,4-2,9 часа. В возрасте от двух недель до 13 лет период полувыведения составляет примерно 1-1,8 часа, в возрасте до 14 лет — примерно 3:00, у новорожденных (матери которых получали препарат) — примерно 13 часов.

Зидовудин не кумулирует. У больных циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой при почечной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

В случае ВИЧ-положительной реакции у беременных (более 14 недель беременности) и для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от беременной к плоду и первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Гиперчувствительность к зидовудина или другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (менее 0,75 x 10 9 /л) или аномально низкий уровень гемоглобина (менее 7,5 г / дл или 4,65 ммоль / л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, нуждается в дополнительном, отличного от фототерапии лечение, или с повышением более чем в 5 раз от нормы уровня трансаминаз.

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через печеночные, могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквон нет. Однако, согласно фармакокинетических данных, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовидину к его глюкуронидного метаболита (AUC зидовидину увеличивается на 33% и пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19%). При дозировке 500 или 600 мг / сут в течение 3 недель лечения атоваквон острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii , в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквон следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому стоит соблюдать двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламивудин: умеренное увеличение С max (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получавших зидовудин, хотя у одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении этих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин: обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченными данными, пробенецид увеличивает период полувыведения и площадь под кривой «концентрация / время» для зидовудина уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рифампицин: по ограниченными данными, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия: другие активные вещества, среди которых — ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в сочетании с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, Бисептол, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина . Когда совместное применение этих медицинских препаратов необходимо, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости — снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Больных необходимо предупредить об одновременном самостоятельного применения препарата с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудину с зидовудином.

Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но иногда встречается раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопения ( что является вторичной по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг / сут) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется анализ крови делать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3-х месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (когда резерв костного мозга еще удовлетворительное) гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г / дл (4,65 ммоль / л) до 9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 · 10 9 / л до 1 0 x 10 9 / л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга другой способ ускорить выздоровление — короткая (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительного анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза / лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, ко-инфицированы гепатитом С, получающих альфа-интерфероном и рибаверином. Пациентам, имеющим повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели преходящий характер. Часто сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Есть неврологические нарушения преходящими, или они являются постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в утробе, требует клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов — полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение / накопление жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разное .

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-инфекции, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут иметь синергетический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий в настоящее время не известны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в клинике.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльд-Пью) подобен таковому у здоровых добровольцев, так корректировать дозу зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда- Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкое разнообразие экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающих комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже имеющимися заболеваниями печени дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют медицинского наблюдения. В случае появления признаков осложнения болезней печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактерий или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia . Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельным, они могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко-инфицированы вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

фертильность

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченными данными о применении зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно лишь тогда, когда потенциальная польза для женщины будет выше, чем возможный риск для плода.

Имеются сообщения о умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых повлияли ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также единичные сообщения о задержке развития, нападения и другие неврологические заболевания. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов не установлен. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и последующее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку (23% в плацебо-группе по сравнению с 8% в группе, лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-м и 34-й неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин по достижении возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным таиландскому исследования CDC, применение только перорально зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку с 19% в плацебо-группе до 9% в группе, получавшей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Данных о отдаленное влияние зидовудина на плод и младенца нет. Учитывая данные исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которым применяют зидовудин неизвестна. Однако беременные, решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

кормление грудью

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ. После приема однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация в грудном молоке и сыворотке крови была примерно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, принимающих зидовудин, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Согласно данным фармакологии активного вещества не вытекает возможность любого вредного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Но, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности такой деятельности.

Терапию зидовудином должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лечение взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг рекомендованной суточной дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами является 500-600 мг в 2 приема.

С целью обеспечения приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целиком, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержание добавить к небольшому количеству жидкости или пищи, которые необходимо предпринять сразу после открытия капсулы.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг : рекомендованная доза зидовудина есть 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг : рекомендованная доза зидовудина 100 мг утром и 200 мг вечером.

Дети с массой тела от 8 до 14 кг : рекомендованная доза зидовудина 100 мг 2 раза в сутки.

Детям, масса тела которых составляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять зидовудин в форме раствора орального.

Предупреждение трансмиссии вируса от матери к ребенку

Рекомендуемая доза для беременных (беременность более 14 недель) — 500 мг / сут перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводить в дозе 2 мг / кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг / кг / ч до момента пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначать в дозе 2 мг / кг массы тела внутрь каждые 6:00, начиная с первых 12:00 после рождения и до достижения возраста 6 недель (например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначить 0,6 мл раствора орального каждые 6:00). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначать зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг / кг массы тела в течение 30 минут каждые 6:00.

Во время запланированного кесарева сечения инфузию следует начать с 4:00 до операции. При ложных родах инфузию зидовудина следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл / мин) соответствующей дозой будет 300-400 мг / сут. Дальнейшая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинического ответа на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ существенно не влияют на вывод зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованная доза 100 мг каждые 6 или 8:00.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается кумуляции зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в

плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между приемами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7,5 г / дл (4,65 ммоль / л) до 9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 · 10 9 / л до 1,0 · 10 9 / л, может потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных в возрасте от 65 лет не изучалась, поэтому официальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, так как с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Схему дозирования препарата у детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме указанных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. По сообщению о приеме пациентом неизвестного количества зидовудина, уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Характер побочных эффектов у детей и взрослых подобный.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутанность сознания, кома, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднение глотания.

Со стороны пищеварительной системы: гипербилирубинемия, транзиторное увеличение активности ферментов печени, гепатит, желтуха, нарушение функции печени, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение / кумуляции жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квинке фотосенсибилизация, алопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализованная боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии от матери к ребенку

В ходе плацебо-контролируемого исследования зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, лечившихся зидовудином, был несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобные в плацебо-группе и группе, лечилась зидовудином. Данных о отдаленное влияние препарата на плод и младенца нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летального, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках ( «горб бизона» ).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг — по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг — по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные упаковки в пачке.

ЗАО «Фармацевтическая фирма« Дарница»

Купить Зидовудин р-р — Озон в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.